癌癥的靶向基因——病毒治療研究進(jìn)展

癌癥的靶向基因——病毒治療研究進(jìn)展

惡性腫瘤嚴(yán)重危害人類的生命健康，當(dāng)傳統(tǒng)的治療方法如手術(shù)、化療、放療等，對(duì)很多中晚期腫瘤患者束手無(wú)策時(shí)，生物治療就成為必需的手段?；蛑委熂雌渲兄?，它是將基因通過(guò)載體轉(zhuǎn)入患者體內(nèi)，從而達(dá)到治療和預(yù)防疾病的目的。

雖然腫瘤的基因治療在整個(gè)基因治療的臨床方案中占63％以上，但迄今為止在臨床上仍無(wú)重大突破。這是由于基因治療缺乏靶向性，基因的轉(zhuǎn)染率和表達(dá)量都很低。同樣用病毒治療惡性腫瘤也成為研究的熱點(diǎn)，如腺病毒ONYX-015、CV706，雖然也取得了某些進(jìn)展，也沒(méi)有重大突破，其原因是病毒治療雖有靶向性，轉(zhuǎn)染率也不低，但殺傷率較小。為此，我們提出癌癥的靶向基因－病毒治療策略，即以溶瘤病毒作為基因的表達(dá)載體（所謂溶瘤病毒即病毒只特異性地在腫瘤中復(fù)制而在正常細(xì)胞中不復(fù)制），將溶瘤病毒治療與基因治療各自的優(yōu)勢(shì)相結(jié)合。其療效既比單用基因治療好，也比單用病毒治療好，是今后基因治療與病毒治療的新趨勢(shì)。目前，圍繞此策略開(kāi)展的一系列研究工作，正在不斷深入之中。

癌癥的靶向基因－病毒治療

這一策略的基本方法是：將腫瘤特異性增殖病毒（溶瘤病毒）作為載體，在其中插入抗癌基因。我們使用的是經(jīng)過(guò)改造的腺病毒載體，它可特異性地導(dǎo)向腫瘤，本身就有一點(diǎn)治療作用，而且可特異性地在腫瘤中復(fù)制數(shù)百至數(shù)千倍，使所攜帶的基因也能特異性地在腫瘤中增殖數(shù)百至數(shù)千倍。

腫瘤的靶向基因―病毒治療，要求病毒載體本身能特異地在腫瘤細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，從而靶向地殺死腫瘤細(xì)胞。我們的ZD55（將腺病毒E1B區(qū)刪除55Kda基因而成）及Ad.TERT（用人的端粒酶的逆轉(zhuǎn)錄酶hTERT啟動(dòng)子取代腺病毒E1A基因自身的啟動(dòng)子構(gòu)建而成）系統(tǒng)即如此，如在其中再加入各種抗癌基因，就構(gòu)建成ZD55-基因及Ad.TERT-基因。ZD55-基因及Ad.TERT-基因在正常細(xì)胞中比在腫瘤細(xì)胞中的復(fù)制能力顯著升高，而在正常細(xì)胞，如MRC5、WI-38t等，則復(fù)制能力下降很多。腫瘤的基因―病毒治療另一優(yōu)點(diǎn)是其所攜帶的外源基因的表達(dá)量能隨病毒的復(fù)制和增殖而大大提高。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，我們構(gòu)建的ZD55-IL-24抗癌能力比美國(guó)已進(jìn)入臨床Ⅱ期的基因治療產(chǎn)品Ad-IL-24要高100多倍。

在ZD55及Ad.TERT系統(tǒng)中可加入很多抗癌基因。腫瘤抑制基因有p53、Rb、HCCS1(肝癌)、LFIRE(肝癌)、PinX1(肝癌)、LKB1(肺癌)、TSCL1(肺癌)、Cyld、PTEN(多種癌癥)、RASSFIA(肺癌、肝癌)、MnSOD等；細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)基因有IL-24、TRAIL、Smac、Caspase3等；免疫調(diào)節(jié)因子有GM-CSF、IL-2、IL-12、CD40L、MIP-3a、IP-10、IL-24等；血管生成抑制因子有K5、PEDF、SFLK1、sFlt-1、VEGI、endostatin、Angeostatin、IL-24等；自殺基因有tk、cd等；抗過(guò)氧自由基離子的基因有MnSOD；針對(duì)不同凋亡抑制蛋白(IAP)的有X-IAP、C-IAP1、CIAP2、Survivin and Bruce等不同的RNAi。

癌癥的靶向雙基因-病毒治療

采用上述靶向基因―病毒治療策略，雖然在個(gè)別情況下也能觀察到移植腫瘤被全部消滅的情況，但還不能將所有治療小鼠的移植腫瘤全部消滅。為此，我們又提出雙基因―病毒治療策略，即在靶向載體ZD55或Ad.TERT上分別插入兩個(gè)基因后，兩個(gè)基因可能具有協(xié)同效應(yīng)或互補(bǔ)作用，這樣可加強(qiáng)其抗癌功能。過(guò)去也有人用雙基因進(jìn)行癌癥治療，但未能全部消除實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的腫瘤，這是因?yàn)檫^(guò)去未用癌癥靶向載體之故，也未選擇好兩個(gè)有協(xié)同效應(yīng)或互補(bǔ)作用的適當(dāng)基因。

我們使用了ZD55-Trail與Ad-K5相結(jié)合，把SW620誘導(dǎo)的nude鼠移植腸癌全部消滅。這是因?yàn)門rail能誘導(dǎo)SW620的凋亡，而K5能抑制腫瘤新生血管的生成，兩個(gè)基因從兩個(gè)不同方面互補(bǔ)攻擊腫瘤，故能把所有小鼠長(zhǎng)到了100立方毫米的移植腫瘤全部消滅。我們也選用了ZD55-Trail與ZD55-Smac相結(jié)合，結(jié)果治療組中所有小鼠皮下由Bel7404誘導(dǎo)的移植肝癌全部被殺滅。肝癌（HCC）對(duì)Trail不敏感，因?yàn)楦伟┲泻休^高抑制凋亡的蛋白質(zhì)（IAP），故Trail較難啟動(dòng)肝癌細(xì)胞的凋亡。而Smac能消除IAP的作用，故Smac能使Trail對(duì)肝癌產(chǎn)生較好的凋亡作用；而Trail作用后又能誘導(dǎo)Smac的產(chǎn)生，故兩者有協(xié)同效應(yīng)，共同殺傷腫瘤，甚至把腫瘤全部消滅。

我們現(xiàn)在已將ZD55-IL-24及ZD55-Trail進(jìn)行生產(chǎn)性開(kāi)發(fā)，兩者聯(lián)合應(yīng)用可消滅nude鼠身上的很多移植性腫瘤。我們還可能要開(kāi)發(fā)ZD55-MnSOD或ZD55-K5。

癌癥的個(gè)性化治療

癌癥個(gè)性化治療的基礎(chǔ)是癌癥的雙特異性靶向調(diào)控病毒－雙基因治療。一個(gè)好的腫瘤靶向載體系統(tǒng)，應(yīng)具有靶向遍布患者全身腫瘤細(xì)胞的能力，同時(shí)對(duì)正常細(xì)胞又沒(méi)有毒性。細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，ZD55及Ad.TERT載體有很好的腫瘤靶向性，對(duì)正常細(xì)胞及實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的毒性很小，但腫瘤特異性雙靶向調(diào)控病毒載體還要更好一些，更安全有效。

在此思路的基礎(chǔ)上，最后我們完成了癌癥的個(gè)性化治療策略，即不同的癌癥采用不同癌癥的雙特異性靶向調(diào)控病毒―雙基因治療策略。它有三個(gè)特點(diǎn)：一是構(gòu)建雙特異性靶向調(diào)控的病毒載體，如用hTERT控制腺病毒的E1A，用AFP控制腺病毒的E1B，則構(gòu)成Ad-hTERT-E1A-AFP-E1B，簡(jiǎn)稱Ad-hTERT-AFP載體；二是利用特異性啟動(dòng)子，啟動(dòng)特異性抑癌基因的表達(dá)，如肝癌，我們用AFP（肝癌特異啟動(dòng)子）啟動(dòng)肝癌特異性抑制基因HCCS1（或LFIRE）的表達(dá)，如在Ad-hTERT-AFP載體上，加入肝癌特異性抑癌基因HCCS1（或LFIRE），則構(gòu)成Ad-hTERT-AFP-HCCS1（或LFIRE），它只在nudemice中將移植性肝癌基本上全部消滅，而不會(huì)或很少進(jìn)入或傷害正常肝細(xì)胞及肝硬化細(xì)胞；三是利用我們上述雙基因有互補(bǔ)性或協(xié)同效應(yīng)的概念，即在上述Ad-hTERT-AFP-HCCS1（或LFIRE）還不能殺滅全部肝癌瘤塊時(shí)，另用抗癌能力很強(qiáng)的基因IL-24或Trail，構(gòu)建成Ad-hTERT-AFP-IL-24（Trail），后者與Ad-hTERT-AFP-HCCS1（或LFIRE）聯(lián)合使用，就能完全消滅肝癌腫塊。同樣原理，將腸癌特異性抑制基因ST13與CEA啟動(dòng)子相結(jié)合，再聯(lián)合IL-24或Trail，也可將移植性腸癌全部消滅。由此推斷，利用此策略可消滅移植性前列腺癌、肺癌……有可能消滅大部分移植性癌癥，將來(lái)可能設(shè)計(jì)出針對(duì)很多人的癌癥個(gè)性化治療產(chǎn)品。目前，我們正在申請(qǐng)專利，并將加快進(jìn)行研究。

劉新垣院士簡(jiǎn)介

劉新垣，男，分子生物學(xué)家。1927年11月生于湖南省衡東縣，1952年南開(kāi)大學(xué)化學(xué)系畢業(yè)后，分配在河北醫(yī)學(xué)院工作，1957年至2000年在中科院上海生化所，2000年至今工作于合并的中科院生化與細(xì)胞所，2004年擔(dān)任浙江理工大學(xué)生科院新元醫(yī)學(xué)與生物技術(shù)研究所所長(zhǎng)以及浙江省基因治療研究中心主任。共發(fā)表論文340多篇，編有《劉新垣論文集》10冊(cè)。共獲各種獎(jiǎng)勵(lì)40多項(xiàng)，除1991年獲國(guó)家突出貢獻(xiàn)獎(jiǎng)、2000年獲香港何梁何利獎(jiǎng)以外，其他大多數(shù)為科技成就獎(jiǎng)。1991年當(dāng)選中國(guó)科學(xué)院院士，1992年當(dāng)選烏克蘭科學(xué)院外籍院士，2001年當(dāng)選第三世界科學(xué)院院士。

癌癥的靶向基因-病毒治療研究是他目前的主要工作，也是他提出的癌癥治療新策略。

Hepatology：發(fā)現(xiàn)治療兒童肝癌的潛在基因靶點(diǎn)

Annals of Oncology：ADT可保護(hù)男性免受新冠病毒感染美國(guó)科學(xué)家有望開(kāi)發(fā)出治療癌癥的新型靶向性療法Cancer Res：科學(xué)家鑒別出潛在的新型抗癌靶點(diǎn)日本腦炎流行季　醫(yī)吁：加強(qiáng)防蚊、攜帶幼兒接種疫苗 近日，來(lái)自美國(guó)馬薩諸塞大學(xué)醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家們辨識(shí)出了肝母細(xì)胞癌(hepatoblastoma, HB)的潛在新型治療性靶點(diǎn)－YAP1，該研究已于日前刊登于國(guó)際期刊《Hepatology》上。肝母細(xì)胞癌是一種罕見(jiàn)的兒童肝癌，目前并沒(méi)有有效的治療方法。該研究分析了YAP1在腫瘤生存過(guò)程中扮演的關(guān)鍵角色。

兒童患者接受化療，副作用嚴(yán)重

研究員Jordan Smith表示，在此研究中，研究人員首次闡明了靶向YAP1的療法在治療兒童肝母細(xì)胞癌中的潛在效力，同時(shí)也指出，癌細(xì)胞的命運(yùn)有機(jī)會(huì)被逆轉(zhuǎn)，或許這樣可以開(kāi)啟一扇新型的治療之門。每年在美國(guó)大約有100名兒童確診為肝母細(xì)胞癌，對(duì)于患有惡性疾病的兒童而言，其生存率較低，僅有27%。對(duì)于這些兒童患者，研究人員束手無(wú)策，在60-80%的患者中，直到腫瘤發(fā)展到無(wú)法用手術(shù)切除之前，肝癌幾乎是沒(méi)有任何癥狀的。

兒童肝臟惡性腫瘤約占臺(tái)灣兒童的2-3%，其中肝母細(xì)胞癌約占了五分之四。盡管外科手術(shù)和化學(xué)療法取得了進(jìn)展，但主要的小兒肝腫瘤IV期肝母細(xì)胞瘤(HB)的五年生存率仍為27％，80％的兒童肝母細(xì)胞癌中發(fā)生YAP1和β-Catenin共激活。

對(duì)抗癌癥通常會(huì)采用化療的手段，但化療容易讓兒童患者產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用，像是聽(tīng)力喪失或?qū)W習(xí)障礙等，且兒童患者后期或許還需進(jìn)行心臟或腎臟移植。在此研究中，研究咱元尋找了一種新方法來(lái)靶向作用關(guān)鍵基因，該基因能控制肝母細(xì)胞癌中腫瘤的生存和生長(zhǎng)，且此方式在成人癌癥治療中有顯著效果。若其能在兒童體內(nèi)也能有效發(fā)揮作用，或許就能讓兒童患者免于接受化學(xué)治療的需求。

關(guān)閉YAP1基因能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，甚至挽救肝臟損傷

研究人員透過(guò)肝母細(xì)胞癌小鼠模型實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，關(guān)閉YAP1基因能讓90%以上的腫瘤萎縮，并能使小鼠的生存時(shí)間延長(zhǎng)至230多天。研究發(fā)現(xiàn)關(guān)閉YAP1的表達(dá)不僅促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡，還能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞亞群的分化，甚至能夠挽救小鼠的肝臟損傷。

關(guān)閉YAP1基因的表達(dá)且不使致癌的β-Catenin沉默，能讓肝母細(xì)胞瘤明顯消退。研究結(jié)果提供了首個(gè)體內(nèi)數(shù)據(jù)來(lái)支持YAP1作為HB的治療標(biāo)靶。單獨(dú)關(guān)閉YAP1基因足以促進(jìn)肝母細(xì)胞瘤的長(zhǎng)期消退、部分腫瘤細(xì)胞的凋亡并調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子的作用，進(jìn)而逆轉(zhuǎn)殘余腫瘤細(xì)胞的命運(yùn)去模仿功能性的肝細(xì)胞。

下一步研究人員將會(huì)開(kāi)發(fā)一種針對(duì)肝臟的靶向作用的治療方法，并隨時(shí)追蹤肝母細(xì)胞瘤。研究作者之一Smith表示：「未來(lái)我們會(huì)繼續(xù)深入研究，來(lái)開(kāi)發(fā)更多諸如肝母細(xì)胞瘤等兒童癌癥的新療法！」

基因工程靶向細(xì)胞療法的應(yīng)用現(xiàn)狀

基因工程靶向細(xì)胞療法是生物治療中的重要組成部分，是主要的免疫學(xué)治療方法。運(yùn)用靶向細(xì)胞治療尖銳濕疣、生殖器皰疹，能有效的清除尖銳濕疣在皮膚黏膜組織中的HPV病毒和生殖器皰疹在血液和細(xì)胞中得HSV病毒。這種治療方法具有高度的特異性，即針對(duì)患者自身所感染病毒的類型及個(gè)體HPV、HSV基因分析，實(shí)現(xiàn)了個(gè)體化治療、靶向清除而不損傷正常細(xì)胞。

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