肺癌依托藥物基因組學(xué)的個(gè)體化治療

肺癌依托藥物基因組學(xué)的個(gè)體化治療

9月14日～18日，第七屆亞洲臨床腫瘤學(xué)大會(huì)暨第九屆全國(guó)臨床腫瘤學(xué)大會(huì)在北京隆重召開(kāi)，3000多名國(guó)內(nèi)外臨床腫瘤學(xué)專家、學(xué)者參加了此次大會(huì)。

本次大會(huì)由亞洲臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ACOS）、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)臨床腫瘤學(xué)協(xié)作專業(yè)委員會(huì)（CSCO）、衛(wèi)生部全國(guó)腫瘤防治研究辦公室和中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院聯(lián)合主辦，大會(huì)的主題是“讓個(gè)體化靶向治療更好地服務(wù)于亞洲患者”。與會(huì)者就癌癥防治的趨勢(shì)、從基礎(chǔ)到臨床的轉(zhuǎn)換性研究、個(gè)體化靶向治療、多學(xué)科綜合治療和亞洲國(guó)家臨床腫瘤學(xué)進(jìn)展等專題，進(jìn)行了學(xué)術(shù)交流。

在臨床上，即使同為非小細(xì)胞肺癌，甚至是同一種細(xì)胞類型的肺癌，采用同樣的治療方案卻會(huì)產(chǎn)生截然不同的治療結(jié)果和毒副反應(yīng)。這是什么原因呢？上海市胸科醫(yī)院韓寶惠教授在會(huì)議中，通過(guò)解讀藥物基因組學(xué)原理，向與會(huì)者提供了這一問(wèn)題的答案。他認(rèn)為，對(duì)患者采取基于藥物基因組學(xué)的個(gè)體化治療，將是肺癌治療的理想之路。

韓寶惠教授首先指出，在治療“同一種或同一群”腫瘤患者時(shí)，在其病理組織學(xué)相同的情況下，其生物學(xué)特性（單核苷酸多態(tài)性，SPN）仍存在差異。他說(shuō)，遺傳多態(tài)性在個(gè)體間是存在顯著差別的，而起源于上個(gè)世紀(jì)90年代末的藥物基因組學(xué)，正是基于藥物反應(yīng)的遺傳多態(tài)性而被提出來(lái)的。

藥物遺傳多態(tài)性表現(xiàn)為藥物代謝酶的多態(tài)性、藥物受體的多態(tài)性和藥物靶標(biāo)的多態(tài)性等。這些多態(tài)性的存在，可能導(dǎo)致許多藥物在治療中出現(xiàn)藥效和不良反應(yīng)的個(gè)體差異。藥物基因組學(xué)從基因水平來(lái)揭示這些差異的遺傳特征，鑒別基因序列中的差異，研究藥效的差異，并以藥物效應(yīng)及安全性為目標(biāo)，研究各種基因突變與藥效及安全性之間的關(guān)系。

藥物基因組學(xué)研究不同于一般的基因?qū)W研究。韓寶惠教授說(shuō)，藥物基因組學(xué)不以發(fā)現(xiàn)新的基因和探明疾病的發(fā)生機(jī)制、預(yù)見(jiàn)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)及診斷疾病為目的，而是從已知基因?qū)λ幬镄?yīng)的影響，來(lái)確定藥物作用的靶點(diǎn)，研究從表型到基因型藥物反應(yīng)的個(gè)體多樣性。藥物基因組學(xué)通過(guò)對(duì)與藥物起效、活化、排泄等過(guò)程相關(guān)的候選基因進(jìn)行研究，來(lái)鑒定基因序列的變異，評(píng)估它們?cè)谒幬镒饔弥械囊饬x，以統(tǒng)計(jì)學(xué)來(lái)分析基因突變與藥效的關(guān)系，將基因的多態(tài)性與藥物效應(yīng)的個(gè)體多樣性緊密地聯(lián)系在一起，并使其對(duì)個(gè)體化治療具有更強(qiáng)的針對(duì)性和應(yīng)用價(jià)值。

韓寶惠教授指出，近年來(lái)，有越來(lái)越多的晚期肺癌患者經(jīng)過(guò)多學(xué)科綜合治療，獲得了3年、5年的長(zhǎng)期存活時(shí)間，但這些還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。腫瘤學(xué)家及臨床醫(yī)師面對(duì)的，仍是全部肺癌患者的5年生存率不足15%這一嚴(yán)峻的現(xiàn)實(shí)。循證醫(yī)學(xué)、靶向治療的進(jìn)展，可能對(duì)進(jìn)一步提高肺癌患者的5年生存率有幫助，但如果要進(jìn)一步提高肺癌患者的長(zhǎng)期生存率，“發(fā)現(xiàn)治療靶點(diǎn)，選擇治療獲益患者”，就成為其中的關(guān)鍵。其實(shí)，這就是當(dāng)今肺癌治療中的熱點(diǎn)問(wèn)題——個(gè)體化治療。個(gè)體化治療是建立在循證醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)上，以藥物基因組學(xué)研究為依托的一門(mén)新興學(xué)科。而肺癌個(gè)體化治療的最大目標(biāo)和任務(wù)，就是要通過(guò)各種有效方法（如DNA陣列技術(shù)、高通量篩選系統(tǒng)及生物信息學(xué)等），獲得肺癌治療獲益人群的準(zhǔn)確信息，以指導(dǎo)臨床治療。同時(shí)，根據(jù)治療的反應(yīng)、評(píng)估和檢測(cè)，不斷修正治療方案，以獲取最佳治療效果，這就是當(dāng)今肺癌治療的理想之路。

韓寶惠教授以肺癌術(shù)后輔助化療為例，對(duì)其中存在的問(wèn)題和藥物基因組學(xué)的作用進(jìn)行了深入闡述。他說(shuō)，經(jīng)過(guò)40多年的臨床研究，循證醫(yī)學(xué)最終為肺癌術(shù)后輔助化療提供了支持證據(jù)。但是，這樣的支持證據(jù)仍然是極有限的。因此，目前的肺癌術(shù)后輔助化療仍存在較大的盲目性。例如，一項(xiàng)歷經(jīng)10年、有12個(gè)中心參與、共納入7334例非小細(xì)胞肺癌患者的國(guó)際大型研究的結(jié)果顯示，非小細(xì)胞肺癌術(shù)后輔助化療有助于提高患者的長(zhǎng)期生存率。在術(shù)后化療的5年無(wú)病生存率方面，輔助化療組較對(duì)照組提高了3%～15%。該研究所采用的術(shù)后輔助治療方案基本上以鉑類藥物為主。然而，這項(xiàng)研究是在缺乏藥物基因組學(xué)研究的情況下進(jìn)行的，因此人們不禁要問(wèn)：難道只能有3％～15%患者能夠從術(shù)后輔助化療中獲益？在這7334例肺癌患者中，對(duì)鉑類藥物耐藥者有多少？

目前，非小細(xì)胞肺癌化療的療效僅為20%～40%，有超過(guò)半數(shù)接受化療的該病患者是對(duì)鉑類藥物耐藥或?qū)︺K類藥物治療不敏感者。這就意味著肺癌術(shù)后起碼存在兩類人群：一類人群是對(duì)鉑類藥物化療敏感者；另一類人群是對(duì)鉑類藥物化療不敏感或耐藥者。然而，目前肺癌術(shù)后輔助化療所采用的方案卻均為同一種方案。那么，是否能根據(jù)患者的耐藥情況，對(duì)每一位患者“量體裁衣”，即根據(jù)其腫瘤生物學(xué)特征和藥物基因組學(xué)改變對(duì)其進(jìn)行有針對(duì)性的個(gè)體化治療？

韓寶惠教授指出，近年來(lái)的研究表明，細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)中相關(guān)因子的表達(dá)異常、腫瘤細(xì)胞DNA修復(fù)的異常及其它相關(guān)基因的表達(dá)異常，與肺癌耐藥的產(chǎn)生存在密切聯(lián)系。隨著腫瘤耐藥機(jī)制研究的不斷深入，目前人們認(rèn)為，耐藥是多種基因參與及多種機(jī)制共同作用的結(jié)果，即不同藥物的耐藥可能由相同的耐藥機(jī)制引起，而同一種藥物的耐藥可由幾種耐藥機(jī)制介導(dǎo)。因此，應(yīng)用藥物基因組學(xué)的基本原理和方法，制訂出最適合于患者疾病特性的治療方案是提高治療效果的關(guān)鍵。

韓寶惠教授還介紹了近年來(lái)肺癌個(gè)體化治療的研究熱點(diǎn)，如DNA修復(fù)異常與耐藥、核苷酸還原酶的異常表達(dá)與耐藥等。他認(rèn)為，這些研究使人們有理由相信，在不遠(yuǎn)的將來(lái)，能指導(dǎo)臨床實(shí)踐而又實(shí)用的“個(gè)體化”化療或靶向治療基因/蛋白芯片檢測(cè)盒將進(jìn)入實(shí)用階段。到那時(shí)，腫瘤學(xué)家和臨床醫(yī)師就能夠依據(jù)“個(gè)體化”檢測(cè)盒，來(lái)篩選化療或靶向治療的獲益人群，對(duì)患者進(jìn)行優(yōu)化治療和治療后評(píng)估、檢測(cè)，最大限度地避免無(wú)效治療，從而最大限度地提高肺癌患者的長(zhǎng)期生存率，使晚期肺癌治療轉(zhuǎn)變?yōu)椤奥圆　敝委煶蔀榭赡堋?/p>

hgp的實(shí)施對(duì)人類健康有何意義

人類基因組計(jì)劃（human genome project，hgp）對(duì)人類的重要意義

1、hgp對(duì)人類疾病基因研究的貢獻(xiàn)
人類疾病相關(guān)的基因是人類基因組中結(jié)構(gòu)和功能完整性至關(guān)重要的信息。對(duì)于單基因病，采用“定位克隆”和“定位候選克隆”的全新思路，導(dǎo)致了亨廷頓舞蹈病、遺傳性結(jié)腸癌和乳腺癌等一大批單基因遺傳病致病基因的發(fā)現(xiàn)，為這些疾病的基因診斷和基因治療奠定了基礎(chǔ)。對(duì)于心血管疾病、腫瘤、糖尿病、神經(jīng)精神類疾?。ɡ夏晷园V呆、精神分裂癥）、自身免疫性疾病等多基因疾病是目前疾病基因研究的重點(diǎn)。 健康相關(guān)研究是hgp的重要組成部分，1997年相繼提出：“腫瘤基因組解剖計(jì)劃”“環(huán)境基因組學(xué)計(jì)劃”。

2、hgp對(duì)醫(yī)學(xué)的貢獻(xiàn)
基因診斷、基因治療和基于基因組知識(shí)的治療、基于基因組信息的疾病預(yù)防、疾病易感基因的識(shí)別、風(fēng)險(xiǎn)人群生活方式、環(huán)境因子的干預(yù)。

3、hgp對(duì)生物技術(shù)的貢獻(xiàn)
（1）基因工程藥物：分泌蛋白（多肽激素，生長(zhǎng)因子，趨化因子，凝血和抗凝血因子等）及其受體。
（2）診斷和研究試劑產(chǎn)業(yè)：基因和抗體試劑盒、診斷和研究用生物芯片、疾病和篩藥模型。
（3）對(duì)細(xì)胞、胚胎、組織工程的推動(dòng)：胚胎和成年期干細(xì)胞、克隆技術(shù)、器官再造。

4、hgp對(duì)制藥工業(yè)的貢獻(xiàn)
篩選藥物的靶點(diǎn)：與組合化學(xué)和天然化合物分離技術(shù)結(jié)合，建立高通量的受體、酶結(jié)合試驗(yàn)以知識(shí)為基礎(chǔ)的藥物設(shè)計(jì)：基因蛋白產(chǎn)物的高級(jí)結(jié)構(gòu)分析、預(yù)測(cè)、模擬—藥物作用“口袋”。
個(gè)體化的藥物治療：藥物基因組學(xué)。

5、hgp對(duì)社會(huì)經(jīng)濟(jì)的重要影響
生物產(chǎn)業(yè)與信息產(chǎn)業(yè)是一個(gè)國(guó)家的兩大經(jīng)濟(jì)支柱；發(fā)現(xiàn)新功能基因的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)效益；轉(zhuǎn)基因食品；轉(zhuǎn)基因藥物（如減肥藥，增高藥）

6、hgp對(duì)生物進(jìn)化研究的影響
生物的進(jìn)化史，都刻寫(xiě)在各基因組的“天書(shū)”上；草履蟲(chóng)是人的親戚——13億年；人是由300～400萬(wàn)年前的一種猴子進(jìn)化來(lái)的；人類第一次“走出非洲”——200萬(wàn)年的古猿；人類的“夏娃”來(lái)自于非洲，距今20萬(wàn)年——第二次“走出非洲”？

7、hgp帶來(lái)的負(fù)面作用
侏羅紀(jì)公園不只是科幻故事；種族選擇性滅絕性生物武器；基因?qū)＠麘?zhàn)；基因資源的掠奪戰(zhàn)；基因與個(gè)人隱私。

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