吡格列酮的作用機(jī)制及應(yīng)用前景

吡格列酮的作用機(jī)制及應(yīng)用前景

近年來，隨著人們生活水平的提高，糖尿病的發(fā)病率不斷升高。根據(jù)WHO公布的數(shù)字，2000年全球糖尿病人數(shù)為1.51億人，預(yù)計2010年為2.21億人。我國糖尿病的發(fā)病率現(xiàn)已上升至5％左右，接近發(fā)達(dá)國家的發(fā)病水平。糖尿病已成為影響人類健康的主要疾病之一。

糖尿病的發(fā)病機(jī)制為胰島素抵抗（即胰島素功能降低）和胰島B細(xì)胞分泌胰島素的功能減低。胰島素抵抗主要表現(xiàn)為組織對胰島素反應(yīng)不敏感。胰島素抵抗不僅是2型糖尿病的根本原因，而且是病情進(jìn)展，出現(xiàn)諸多代謝、血管并發(fā)癥的主要原因。

過去，糖尿病治療主要集中在促進(jìn)胰島素釋放及抑制腸道對葡萄糖的吸收等方面，沒有針對胰島素抵抗這一發(fā)病的關(guān)鍵因素采取相應(yīng)的措施，從而未能有效控制糖尿病及其并發(fā)癥。人類為解決這一難關(guān)，針對糖尿病發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了廣泛研究，經(jīng)過多年努力，胰島素增敏劑終于誕生了，它的代表藥物是吡格列酮。吡格列酮主要通過作用于過氧化物酶增殖體激活受體（PPAR），調(diào)控很多胰島素反應(yīng)性基因的轉(zhuǎn)錄，增強(qiáng)脂肪、肌肉和肝臟組織對胰島素的敏感性，降低胰島素抵抗。這是糖尿病治療史上的一個重要里程碑?，F(xiàn)在國內(nèi)已有吡格列酮上市，商品名艾汀，是北京太洋藥業(yè)有限公司的產(chǎn)品。經(jīng)臨床驗證，艾汀服用方便，每天口服15mg（一片）即可有效降糖，且使用安全，無明顯副作用，未發(fā)現(xiàn)有藥物引起的肝毒性。國內(nèi)外多個隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗證實，艾汀治療不僅可以長期、穩(wěn)定地降低2型糖尿病患者的空腹及餐后血糖，還能改善患者的血脂，降低血壓，降低尿白蛋白排出率，更可以增強(qiáng)胰島素敏感性，降低胰島素抵抗，從而全面控制2型糖尿病的進(jìn)展，降低糖尿病并發(fā)癥發(fā)生、發(fā)展的風(fēng)險，是全面控制2型糖尿病的最佳選擇。由于針對胰島素抵抗發(fā)病機(jī)制，故艾汀可用于糖尿病的早期治療。艾汀不但可以單獨應(yīng)用，也可與其他降糖藥物如磺脲類、雙胍類及胰島素聯(lián)合應(yīng)用，進(jìn)一步改善血糖的控制。

因此說，艾汀是目前治療2型糖尿病的最佳選擇，越早使用艾汀，越早受益！

吡格列酮二甲雙胍片的注意事項

一般：鹽酸吡格列酮
只有胰島素存在時，吡格列酮才產(chǎn)生降糖效果，因此本品不宜治療1型糖尿病病人或糖尿病酮酸中毒。
低血糖：接受吡格列酮聯(lián)合胰島素或其它口服降糖藥治療的病人，可能出現(xiàn)低血糖的風(fēng)險，降低聯(lián)用藥物的劑量是必要的。
心臟：在美國安慰劑對照的臨床試驗中， NYHA Ⅲ級和Ⅳ級心臟病人除外，在單獨使用吡格列酮或聯(lián)合磺酰脲類或二甲雙胍使用，與安慰劑組比較，與體積膨脹有關(guān)的嚴(yán)重心臟副反應(yīng)事件發(fā)生率沒有增加。當(dāng)吡格列酮與胰島素聯(lián)用，有少數(shù)有心臟病史的病人發(fā)展為充血性心衰。之前已批準(zhǔn)的吡格列酮臨床研究，未觀察NYHA Ⅲ級和Ⅳ級心臟病人，對這類病人如何使用吡格列酮未加說明。
在吡格列酮新藥市場監(jiān)測期中，報道了充血性心衰病例（無論病人是否已知自己有或無心臟病史）。
水腫：在所有美國吡格列酮臨床研究中，與安慰劑組比較，服用吡格列酮水腫發(fā)生比較頻繁且與劑量相關(guān)。在新藥市場監(jiān)測期，均收到輕度或中度水腫報告。包括吡格列酮在內(nèi)的噻唑烷二酮類能夠引起液體滯留，從而加重或?qū)е鲁溲孕乃?，有心衰風(fēng)險的病人需謹(jǐn)慎使用本品。需嚴(yán)格監(jiān)控病人心臟衰竭的征兆和癥狀。
體重增加：單獨使用或聯(lián)合其它降糖藥使用，吡格列酮均觀察到體重增加且與劑量有關(guān)。體重增加的作用機(jī)理尚不清楚，可能與水腫和脂肪累積相關(guān)。
排卵：服用吡格列酮，和其它噻唑烷二酮類藥物類似，可能導(dǎo)致絕經(jīng)期前不排卵的婦女重新排卵。因此，當(dāng)服用本品時，應(yīng)推薦絕經(jīng)前婦女應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)?shù)谋茉写胧?。臨床研究中沒有考察可能的影響，所以發(fā)生的頻率也無從知曉。
血液學(xué)：在所用吡格列酮臨床研究中，用吡格列酮治療的病人的血色素平均下降2%～4%。這些變化主要發(fā)生在治療初期的4～12周，之后相對維持恒定。這些變化可能與血液體積增加有關(guān)，罕見與臨床血液疾病相關(guān)。本品可能引起血色素和血細(xì)胞比容下降。
對肝臟的影響：在世界范圍的臨床研究中，有超過4500名受試者接受吡格列酮的治療，在美國的臨床研究中，超過4700名2型糖尿病病人接受吡格列酮治療。在臨床研究中，沒有跡象表明藥物引起的肝毒性或ALT水平升高。
在美國進(jìn)行的臨床研究中，服用吡格列酮的1526名病人中4人(0.26%)與服用安慰劑的793人中2人(0.25%)發(fā)生ALT值≥正常值上限的3倍。服用吡格列酮的病人的ALT升高是可逆的，且不一定與吡格列酮治療有關(guān)。
在吡格列酮市場監(jiān)測期，收到肝炎和肝臟酶升高或超過正常值上限的3倍的報告，發(fā)生致命或非致命的肝功能衰竭的報告非常罕見，盡管誘因尚未確定。
盡管大規(guī)模、長期臨床研究結(jié)果和新藥市場監(jiān)測安全數(shù)據(jù)并未確定吡格列酮的肝毒性，但建議使用本品的病人，用藥期間監(jiān)測肝臟酶。
在開始使用本品治療前，所有病人均應(yīng)測定血清ALT（丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶）水平，之后該項檢查也應(yīng)定期檢查。若有肝損害癥狀如惡心、嘔吐、腹痛、疲勞、厭食、尿色加深，病人應(yīng)進(jìn)行肝功能檢查，應(yīng)在實驗室測定基礎(chǔ)上進(jìn)行臨床判斷是否繼續(xù)使用本品治療。若出現(xiàn)黃疸，應(yīng)停止該藥治療。
處在肝病活動期或ALT值超過正常值上限的2.5倍的病人，初始治療不宜使用本品。在開始或持續(xù)使用本品治療期間有輕度肝臟酶偏高的病人（ALT值在正常值上限的1-2.5倍），應(yīng)加以評估來判斷肝臟酶升高的原因。輕度肝臟酶偏高的病人開始和持續(xù)使用本品治療都應(yīng)謹(jǐn)慎，應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐R床隨訪，包括頻繁監(jiān)測ALT水平。
如果血清轉(zhuǎn)氨酶再升高（ALT值>正常值上限的2.5倍），應(yīng)更頻繁監(jiān)測肝功能，直至ALT值恢復(fù)正?；蚧氐街委熐八健Ｈ鬉LT值超過正常值上限的3倍，應(yīng)重復(fù)進(jìn)行肝功能檢查。若ALT值保持在超過正常值上限的3倍或出現(xiàn)黃疸，應(yīng)停止本品的治療。
斑點狀水腫：在市場監(jiān)測期，有服用吡格列酮或其它噻唑烷二酮類藥物的糖尿病病人出現(xiàn)斑點狀水腫的報告。一些病人會出現(xiàn)視力模糊或視力敏感度下降，但是一些病人是在常規(guī)眼科檢查中診斷出的。一些病人被診斷出斑點狀水腫時出現(xiàn)外周性水腫。一些病人在停止使用噻唑烷二酮類藥物后斑點狀水腫得到改善。吡格列酮和斑點狀水腫是否存在因果關(guān)系尚未知曉。糖尿病病人應(yīng)根據(jù)美國糖尿病協(xié)會的治療標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行定期的眼科檢查。另外，任何有視覺癥兆的糖尿病病人需迅速求助于眼科醫(yī)生，不管病人正在服藥或其它身體檢查。
骨折：一項由平均病程9.5年的2型糖尿病人參加的隨機(jī)試驗（PROactive)提示，服用吡格列酮的女性病人骨折發(fā)生率增加。在平均34.5個月的跟蹤研究中，服用吡格列酮和安慰劑的女性病人骨折的發(fā)生率分別為5.1%（44/870）和2.5%（23/905）。在治療的第一年后和剩余，這個差別在治療的第一年后被記錄了下來，并且在整個研究期間保持記錄。注意到女性病人的大多數(shù)骨折是非椎體骨折，包括下肢和上肢末梢。服用吡格列酮和安慰劑的男性病人骨折的發(fā)生率沒有增加，分別為1.7%（30/1735）和2.1%（37/1728）。在對病人使用吡格列酮治療的過程中要注意骨折的危險，特別是女性病人，以及根據(jù)目前的治療標(biāo)準(zhǔn)評價和保持骨骼健康。
一般：鹽酸二甲雙胍
監(jiān)測腎功能：二甲雙胍經(jīng)腎代謝，腎功能損害加劇，增加二甲雙胍蓄積風(fēng)險和乳酸酸中毒。因此，血清肌氨酸酐水平超過其年齡正常值上限的病人，不宜接受本品治療。因為年齡和腎功能下降有關(guān)，所以高齡病人使用本品，應(yīng)使用最小有效劑量以達(dá)到合適的降糖效果。老年病人，尤其大于80歲，應(yīng)定期監(jiān)測腎功能。一般，使用本品不宜用至最大劑量的二甲雙胍。
在使用本品治療前和治療中，至少每年應(yīng)評估腎功能是否正常。對預(yù)計可能發(fā)生腎功損害的病人應(yīng)增加監(jiān)測頻率。若出現(xiàn)腎功能損害，應(yīng)停止使用本品。
聯(lián)合用藥對腎功能和二甲雙胍分布的影響：聯(lián)合用藥可能影響腎功能或?qū)е卵簞恿W(xué)顯著改變或可能干擾二甲雙胍的分布，如經(jīng)腎小管分泌排泄的陽離子藥物，因此應(yīng)謹(jǐn)慎使用。
放射研究包括使用血管內(nèi)碘化造影劑（如：靜脈尿道顯影術(shù)、靜脈膽管造影、血管造影和使用血管內(nèi)對照物質(zhì)的電腦斷層掃描（CT）：使用碘劑的血管內(nèi)研究可能導(dǎo)致腎功能的急性變化并與服用二甲雙胍的病人發(fā)生乳酸酸中毒有關(guān)。因此，對計劃進(jìn)行該類研究的病人，在研究開始前和過程中，應(yīng)暫停使用本品，研究結(jié)束后48小時，在重新評估腎功能并確認(rèn)腎功能正常的情況下，可再次使用本品。
缺氧狀態(tài)：各種原因引起的心血管虛脫（休克）、急性充血性心衰、急性心肌梗死或其它缺氧引起的典型癥狀，與乳酸酸中毒有關(guān)，也可能引起腎前性氮血癥。使用本品治療的病人出現(xiàn)上述癥狀時，應(yīng)立即停藥。
外科手術(shù)：對任何外科手術(shù)，應(yīng)暫時推遲使用本品（小手術(shù)且不需要限制飲食和飲水的除外），在病人可以重新開始口服和經(jīng)評估腎功能正常后，可繼續(xù)服用本品。
酒精的攝入：酒精有增加二甲雙胍乳酸鹽代謝的作用，因此，應(yīng)警告服用本品的病人，避免過量飲酒（包括暫時和長期飲酒）。
肝功能損害：因為肝功能損害與一些乳酸酸中毒病例有關(guān)，對于有肝病的病人一般應(yīng)避免使用本品。
維生素B12水平：在為期29周的二甲雙胍對照臨床研究中，約有7%的病人血清VB12低于之前的正常水平。這種降低幾乎不可能引起貧血。當(dāng)停止使用二甲雙胍或補(bǔ)充VB12后，可迅速恢復(fù)正常。建議服用本品的病人每年監(jiān)測血液學(xué)參數(shù)，對出現(xiàn)的異常進(jìn)行研究和處理。個別群體（VB12或鈣吸收不佳）可遇見會出現(xiàn)VB12水平下降，對這些病人，每2-3年檢測血清VB12水平是有益的。
血糖控制良好的2型糖尿病病人的臨床狀態(tài)的改變：用本品很好控制血糖的2型糖尿病病人出現(xiàn)實驗室異?；蚧疾。ㄓ绕渖须y確定的疾?。?yīng)立即評估是否為酮酸中毒或乳酸酸中毒，評估包括血液電解質(zhì)和酮體、血糖和血液pH、乳酸鹽、丙酮酸鹽和二甲雙胍水平。如果酸液過多，應(yīng)立即限制使用本品并采取有效措施。
低血糖：正常情況下使用二甲雙胍的病人不發(fā)生低血糖，但當(dāng)體內(nèi)攝入熱量不足、劇烈運動后未及時補(bǔ)充熱量、聯(lián)合使用其它降糖藥（如磺酰脲類和胰島素）及飲酒時可能發(fā)生低血糖。年老、勞累過度或營養(yǎng)不良的病人和腎上腺或垂體功能不全或飲酒過量者易發(fā)生低血糖。對老年人和服用β腎上腺素阻滯藥者，低血糖很難確診。
血糖控制失敗：已穩(wěn)定控制血糖的病人出現(xiàn)發(fā)燒、外傷、感染或需手術(shù)時，會出現(xiàn)暫時性血糖控制不佳。在這種情況下應(yīng)暫停本品，而暫時用胰島素代替。上述急性癥狀解決后，再恢復(fù)使用本品。
實驗室檢查
應(yīng)定期檢查FPG和A1C以監(jiān)測血糖控制狀況和本品的治療效果。
在本品治療的初期和治療過程中均應(yīng)定期監(jiān)測肝臟酶。
應(yīng)定期檢測血液學(xué)參數(shù)（如血色素/血細(xì)胞比容、紅血球胞指數(shù)）和腎功能，至少每年一次。二甲雙胍治療時，極少發(fā)生巨幼紅細(xì)胞貧血，確診前，首先排除VB12缺乏。
病人宣教
對病人進(jìn)行以下宣教是必要的。病人應(yīng)堅持飲食控制、合理安排鍛煉計劃、定期測定血糖和糖化血紅蛋白水平。
在應(yīng)激反應(yīng)中，如發(fā)熱、外傷、感染、手術(shù)等期間，治療可能需要調(diào)整，應(yīng)提醒病人及時咨詢。
應(yīng)告知病人，可能發(fā)生乳酸酸中毒的風(fēng)險、癥狀和易導(dǎo)致乳酸酸中毒發(fā)生的情況。
應(yīng)告知病人，若有無法解釋的過度換氣、肌痛、乏力、嗜睡或其它非特異性癥狀，病人應(yīng)立即停止本品治療并告知他們的醫(yī)生。服用二甲雙胍或本品初期常發(fā)生胃腸道不適，若有無法解釋的癥狀，病人應(yīng)立即就醫(yī)。
治療穩(wěn)定期出現(xiàn)胃腸道不適，通常與藥物無關(guān)，應(yīng)該評估該癥狀以確定是否為乳酸酸中毒或其它嚴(yán)重疾病。
服用本品期間，病人應(yīng)避免過量飲酒，無論暫時的還是長期的。
服用本品期間，有體重異?？焖僭黾印⑺[、氣短或其它心衰癥狀，病人應(yīng)立即告知醫(yī)生。
應(yīng)告知病人，治療開始前要抽血檢查肝功能，以后也要定期進(jìn)行同樣的檢查。應(yīng)告知病人，有無法解釋的惡心、嘔吐、腹痛、疲勞、食欲不振、尿色加深等情況時，應(yīng)及時就醫(yī)。
對于絕經(jīng)期前無排卵的胰島素抵抗病人，噻唑酮二烷類，包括含吡格列酮的本品的治療可能導(dǎo)致重新排卵，這些病人服本品，如果不采取有效的避孕措施，則有懷孕的風(fēng)險。可能的后果和發(fā)生的頻率尚無定論。
當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用口服降糖藥時，會有發(fā)生低血糖的風(fēng)險。開始服用本品時，低血糖風(fēng)險，及其癥狀、治療和易導(dǎo)致低血糖發(fā)生的情況均應(yīng)向病人說明。
病人應(yīng)被告知按照規(guī)定和指示服用本品，在醫(yī)生指導(dǎo)下增加劑量。 妊娠類型C 據(jù)目前資料中，妊娠期間血糖異常，可能增加新生兒先天異常發(fā)生及增加新生兒致病率和致死率，因此，多數(shù)專家建議，妊娠期間宜使用胰島素維持血糖接近正常值。妊娠期間不應(yīng)使用本品，除非對胎兒的益處大于潛在的風(fēng)險。
尚未開展妊娠婦女使用本品或其單個成分適當(dāng)?shù)膶φ昭芯?。與本品有關(guān)的動物試驗也未進(jìn)行。下面數(shù)據(jù)為吡格列酮和二甲雙胍單獨使用時的研究結(jié)果。
鹽酸吡格列酮
在器官生長過程中，大鼠口服80毫克/千克，兔口服160毫克/千克（基于毫克/米，分別約為人最大推薦口服劑量的17倍和40倍），未見吡格列酮存在致畸性。大鼠口服達(dá)40毫克/千克/日以上（基于毫克/米，約相當(dāng)于10倍人最大推薦口服劑量）時，可觀察到過期產(chǎn)和胚胎毒性（表現(xiàn)為種植后流產(chǎn)增加，發(fā)育延遲和出生體重下降）。在大鼠的后代中，未見功能性或行為毒性。兔口服劑量達(dá)160毫克/千克（基于毫克/米），約相當(dāng)于人最大推薦口服劑量的40倍）時，可觀察到胚胎毒性。大鼠在妊娠晚期和哺乳期口服10毫克/千克和以上劑量（基于毫克/米，約為人最大推薦口服劑量的2倍）時，其后代體重下降，出現(xiàn)出生后發(fā)育遲緩。
鹽酸二甲雙胍
大鼠和兔口服600毫克/千克/日，按體表面積折算相當(dāng)于臨床日口服劑量2000毫克的2倍和6倍，未見鹽酸二甲雙胍存在致畸性。致死濃度檢測表明對二甲雙胍有胎盤屏障。
哺乳期婦女
哺乳期婦女使用本品的研究尚未進(jìn)行。吡格列酮和二甲雙胍單獨使用時，在泌乳大鼠中，無論吡格列酮還是二甲雙胍均可分泌到乳汁中。尚不清楚在人體中，鹽酸吡格列酮或二甲雙胍能否分泌進(jìn)入乳汁中。因為許多藥物可分泌進(jìn)入乳汁，母乳喂養(yǎng)的婦女不應(yīng)使用本品。若停止使用本品，單獨靠調(diào)節(jié)飲食不能很好控制血糖，建議使用胰島素。 鹽酸吡格列酮
在安慰劑對照的鹽酸吡格列酮臨床試驗中，約有500名病人年齡在65歲以上。鹽酸吡格列酮的有效性和安全性在這些病人和年輕病人之間無顯著差別。
鹽酸二甲雙胍
在二甲雙胍對照臨床試驗中未包括足夠數(shù)量的老年病人，尚不能確定與年輕病人之間對該藥反應(yīng)存在差異，其它臨床試驗的報告也不能確定存在這種差異。二甲雙胍經(jīng)腎排泄，若腎功能不全將增加嚴(yán)重副反應(yīng)的發(fā)生。因為衰老與腎功能相關(guān)，隨年齡增加應(yīng)慎用本品。謹(jǐn)慎選擇劑量，定期檢測腎功能。一般，老年病人不應(yīng)增加至本品最高劑量。 鹽酸吡格列酮
在健康志愿者研究了吡格列酮（45毫克，1次/日）與下列藥物的相互作用，結(jié)果如下：
口服避孕藥：同時服用吡格列酮（45毫克，1次/日）和口服避孕藥（1毫克炔諾酮加0.035毫克乙炔雌二醇，1次/日）21天，乙炔雌二醇的AUC(0-24h)和Cmax分別下降11%和11%～14%，炔諾酮的AUC(0-24h)和Cmax無顯著變化。乙炔雌二醇藥代參數(shù)變化的臨床意義尚無定論。
咪達(dá)唑侖：同時服用吡格列酮和單劑量咪達(dá)唑侖糖漿7.5毫克15天, 咪達(dá)唑侖的AUC(0-24h)和Cmax下降26%。
硝苯地平ER：對于男性和女性志愿者，聯(lián)合應(yīng)用吡格列酮(45毫克，1次/日)7天，硝苯地平ER（30毫克，1次/日）4天，與未變化硝苯地平的最小平方法平均值(90%CI)比值，Cmax為0.83（0.73-0.95）、AUC為0.88（0.80-0.96）。硝苯地平藥代參數(shù)變化的臨床意義尚無定論。
酮康唑：聯(lián)合應(yīng)用吡格列酮（45毫克，1次/日）和酮康唑（200毫克，2次/日）共7天，與未變化吡格列酮的最小平方法平均值(90%CI)比值, Cmax為1.14（1.06-1.23）、AUC為1.34（1.26-1.41）、Cmin為1.87（1.71-2.04）。
阿托伐他汀鈣：聯(lián)合應(yīng)用吡格列酮（45毫克，1次/日）和阿托伐他汀鈣（LIPITOR,80毫克，1次/日）共7天，與未變化吡格列酮的最小平方法平均值(90%CI)比值，Cmax為0.69（0.57-0.85）、AUC為0.76（0.65-0.88）、Cmin為0.96（0.87-1.05）。與未變化阿托伐他汀鈣的最小平方法平均值(90%CI)比值，Cmax為0.77（0.66-0.90）、AUC為0.86（0.78-0.94）、Cmin為0.92（0.82-1.02）。
吉非貝齊：10名健康志愿者連續(xù)服用2天吉非貝齊（口服600mg，2次/日，一種CYP2C8抑制劑）后，同時服用吉非貝齊（口服600mg，2次/日）和吡格列酮（口服30mg），結(jié)果顯示吡格列酮暴露量（AUC0-24）是未服用吉非貝齊時的226%。
利福平：10名健康志愿者連續(xù)服用5天利福平（口服600mg，1次/日，一種CYP2C8誘導(dǎo)劑）后，同時服用利福平（口服600mg，1次/日）和吡格列酮（口服30mg），結(jié)果顯示吡格列酮AUC下降了54%。
在與其它藥物相互作用研究中，吡格列酮對下列藥物的藥代動力學(xué)指標(biāo)無顯著影響：非索非那定、格列吡嗪、地高辛、華法林、鹽酸雷尼替丁或茶堿。
鹽酸二甲雙胍
速尿：選用健康受試者，單劑量二甲雙胍與速尿藥物相互作用研究表明，聯(lián)合服用影響兩藥的藥代參數(shù)，速尿增加二甲雙胍的血藥濃度，Cmax增加22%，AUC增加15%，二甲雙胍清除無顯著變化。與單獨用藥相比，聯(lián)用二甲雙胍降低了速尿的Cmax（31%）、AUC(12%)和終末半衰期（32%），不改變速尿的腎清除率。長期服藥兩者的相互作用未見報道。
硝苯地平：選用健康受試者，單劑量二甲雙胍與硝苯地平藥物相互作用研究表明，聯(lián)合服用硝苯地平增加二甲雙胍的血藥濃度，Cmax增加20%，AUC增加9%，而且增加了尿中的排泄量，Tmax和半衰期不受影響。硝苯地平表現(xiàn)增強(qiáng)二甲雙胍吸收。二甲雙胍對硝苯地平影響較小。
陽離子藥物：經(jīng)腎小管分泌排除的陽離子藥物（如阿米洛利、地高辛、嗎啡、普魯卡因胺、奎納定、奎寧、雷尼替丁、胺苯喋定、甲氧芐胺嘧啶、萬古霉素），由于競爭共同的腎小管轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，與二甲雙胍存在相互作用。選用健康受試者，單劑量和多劑量，觀察二甲雙胍與口服甲氰咪胍的相互作用，兩者聯(lián)用，二甲雙胍在血漿和全血中峰濃度增加60%、AUC增加40%。單劑量研究中，消除半衰期未改變。二甲雙胍不影響甲氰咪胍的藥代參數(shù)，這樣的相互作用理論上存在殘留（甲氰咪胍除外），因此建議服用經(jīng)最近腎小管排泄的陽離子藥物的病人，小心監(jiān)護(hù)和適當(dāng)調(diào)整本品和/或干擾藥物的劑量。
其它：有些藥物可造成高血糖導(dǎo)致血糖控制失敗。這類藥物包括噻嗪類和其它利尿類、類固醇、吩噻嗪類、甲狀腺產(chǎn)品、雌激素、口服避孕藥、苯妥英、煙酸、類交感神經(jīng)劑、鈣通道阻滯藥、異煙肼。當(dāng)這些藥物與本品合用時，病人應(yīng)注意觀察保持適當(dāng)?shù)难强刂扑健?br>在健康受試者中進(jìn)行的單劑量二甲雙胍與普萘洛爾和二甲雙胍與布洛芬的相互作用研究表明相互之間無干擾。
二甲雙胍與血漿蛋白結(jié)合率可忽略不計，因此與蛋白結(jié)合率高的藥物如水楊酸鹽、磺胺、氯霉素、丙磺舒等不發(fā)生相互作用。 鹽酸吡格列酮
在對照的臨床試驗中，出現(xiàn)了一例病人服用鹽酸吡格列酮過量。一男性病人以120毫克/日的劑量服用了4天，之后的7天里，用藥劑量達(dá)180毫克/日。他說，這期間未出現(xiàn)任何臨床癥狀。
當(dāng)出現(xiàn)服藥過量時，應(yīng)根據(jù)病人臨床癥狀、體征進(jìn)行適當(dāng)?shù)闹С种委煛?br>鹽酸二甲雙胍
鹽酸二甲雙胍發(fā)生藥物過量，其中包括攝入量超過50g。藥物過量事件中約有10%發(fā)生低血糖，但未確定與鹽酸二甲雙胍相關(guān)。藥物過量事件中約有32%發(fā)生乳酸酸中毒，在良好血液動力學(xué)條件下，二甲雙胍可被透析清除至170mL/min。對懷疑有藥物過量的病人，可使用血液透析清除體內(nèi)積累的二甲雙胍。 藥理作用
本品含有兩種用于2型糖尿病的具有不同作用機(jī)制的降糖藥：鹽酸二甲雙胍，屬雙胍類；鹽酸吡格列酮，屬噻唑烷二酮類。
鹽酸吡格列酮
鹽酸吡格列酮的作用機(jī)制依賴胰島素的存在。鹽酸吡格列酮通過降低外周和肝臟的胰島素抵抗，增加了依賴胰島素的葡萄糖處理，降低了肝糖輸出。鹽酸吡格列酮為高選擇性過氧化物酶體增殖激活受體γ(PPARγ)的激動劑，其主要作用機(jī)理為激活脂肪、骨骼肌和肝臟等胰島素所作用組織的PPARγ核受體，從而調(diào)節(jié)胰島素應(yīng)答基因的轉(zhuǎn)錄，控制血糖的生成、轉(zhuǎn)運和利用。
在糖尿病動物模型中，吡格列酮降低2型糖尿病胰島素抵抗引起的高血糖、高胰島素和高甘油三酯血癥。在許多的胰島素抵抗動物模型中可觀察到，吡格列酮代謝產(chǎn)物可增加胰島素依賴組織的敏感性。
鹽酸二甲雙胍
鹽酸二甲雙胍可改善2型糖尿病人的糖耐量，降低基礎(chǔ)和餐后血糖。鹽酸二甲雙胍可降低肝糖產(chǎn)生，降低腸內(nèi)糖吸收，并通過增加外圍血糖吸收利用而提高胰島素敏感性。
毒理研究
本品尚未進(jìn)行該項研究，下面數(shù)據(jù)為鹽酸吡格列酮和鹽酸二甲雙胍單獨使用時的研究結(jié)果。
鹽酸吡格列酮
遺傳毒性：Ames試驗、哺乳動物細(xì)胞正向基因突變試驗(CHO/HPRT和AS52/XPRT)、CHL細(xì)胞體外細(xì)胞遺傳學(xué)試驗、非程序性DNA合成試驗和體內(nèi)微核試驗結(jié)果均為陰性。
生殖毒性：在交配前及整個妊娠期，每日經(jīng)口給予本品劑量達(dá)40毫克/千克/日(按體表面積折算，相當(dāng)于臨床推薦最大劑量的9倍)，對雌、雄大鼠的生育力未見不良影響。
致癌性：用雌、雄大鼠進(jìn)行了一項為期2年的致癌性試驗，經(jīng)口給藥劑量達(dá)63毫克/千克/日(按體表面積折算相當(dāng)于臨床推薦最大劑量45毫克的14倍)，結(jié)果顯示，除膀胱外，其它器官未出現(xiàn)給藥所致的腫瘤。給藥劑量≥4 毫克/千克/日(按體表面積折算，幾乎與臨床推薦最大劑量相等)，在雄性大鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)良性或惡性過渡性細(xì)胞腫瘤。這些結(jié)果與人之間的相關(guān)性尚不清楚。用雌、雄小鼠進(jìn)行了為期2年的致癌性試驗，經(jīng)口服給藥劑量達(dá)100毫克/千克/日(按體表面積折算，相當(dāng)于臨床推薦最大劑量的11倍)，結(jié)果任何器官均未出現(xiàn)因給藥所致的腫瘤。在對臨床試驗中接受本品一年的1800多名病人進(jìn)行的尿細(xì)胞學(xué)前瞻性評價中，未發(fā)現(xiàn)膀胱腫瘤。
鹽酸二甲雙胍
遺傳毒性：鹽酸二甲雙胍在下列體外試驗中未顯現(xiàn)致突變特性：Ames試驗（鼠傷寒沙門氏菌）、基因突變試驗（小鼠淋巴瘤細(xì)胞）、或染色體畸變試驗（人淋巴細(xì)胞）。小鼠體內(nèi)微核試驗結(jié)果也為陰性。
生殖毒性：雄性和雌性大鼠，口服給藥劑量高達(dá)600毫克/千克/日(按體表面積折算，相當(dāng)于本品中二甲雙胍的最高劑量的3倍)，生育能力不受影響。
致癌性：分別用大鼠和小鼠進(jìn)行為期104周和91周的致癌性試驗，經(jīng)口給藥劑量分別達(dá)900毫克/千克/日和1500毫克/千克/日(按體表面積折算，相當(dāng)于本品中2000毫克二甲雙胍的4倍)，雄性、雌性小鼠均未發(fā)現(xiàn)致癌性。類似的，大鼠中未發(fā)現(xiàn)潛在的致癌性。但是，口服900毫克/千克/日的雌性大鼠出現(xiàn)一例良性間質(zhì)子宮息肉。

鹽酸吡格列酮片有依賴性嗎 長期使用需要注意哪些

其化學(xué)名稱為：(±)5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶)乙氧基]苯甲基}-2,4-噻唑烷二酮鹽酸鹽。那么，鹽酸吡格列酮片有依賴性嗎?長期使用需要注意哪些? 鹽酸吡格列酮片用于治療糖尿病時可單獨使用——應(yīng)每日每次15-30mg，病情嚴(yán)重的可增加至45mg，但不宜超過45mg。糖尿病一旦確診，需終身服用藥物控制血糖。鹽酸吡格列酮片屬噻唑烷二酮類口服抗糖尿病藥，為高選擇性過氧化物酶增殖體激活受體γ(PPARγ)的激動劑，不具有依賴性。 長期使用鹽酸吡格列酮片的時候需要注意： 1.鹽酸吡格列酮片的最大推薦劑量不應(yīng)超過每日45mg，如過治療開始前，患者出現(xiàn)活動性肝病的臨床表現(xiàn)或血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高(ALT超過正常上限2.5倍)，就不應(yīng)用鹽酸吡格列酮治療。 2.所有病人在開始鹽酸吡格列酮治療前均應(yīng)監(jiān)測肝酶，治療中也應(yīng)監(jiān)測。 3.目前尚無鹽酸吡格列酮在18歲以下患者使用的數(shù)據(jù)，故鹽酸吡格列酮不宜用于兒童患者。 4.一般鹽酸吡格列酮僅能在胰島素存在下發(fā)揮降糖作用，故不應(yīng)用于Ⅰ型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒治療。 5.當(dāng)患者聯(lián)合使用鹽酸吡格列酮和胰島素或其他口服降糖藥時，有發(fā)生低血糖癥的風(fēng)險，此時可能有必要降低同用藥物的劑量。 康愛多藥店是正規(guī)的網(wǎng)上藥店，康愛多藥店致力為老百姓提高用藥質(zhì)量、降低用藥費用，為病患朋友提供廠家直供、低價，絕對正品的優(yōu)質(zhì)藥品。

十大類降糖藥物的特點及用藥注意事項，值得收藏

作者：中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院 何紅艷

隨著糖尿病患病率的逐年遞增，大家對如何正確服用降糖藥物也越來越關(guān)注?？诜堤撬幬锓N類較多，因作用機(jī)制不同和作用特點也不同，在藥物的選擇上應(yīng)因人因病因藥而異，不能一概而論，接下來逸仙藥師介紹十大類降糖藥的特點及用藥注意事項，其中口服降糖藥八類，注射用降糖藥兩類。

一、雙胍類藥物

代表藥物：二甲雙胍

作用機(jī)制：改善胰島素敏感性，還可減少肝糖輸出、改善肌肉糖原合成和減少小腸內(nèi)葡萄糖吸收。

優(yōu)點：降糖效果好，尤其降空腹血糖效果好，且單獨使用不發(fā)生低血糖，可降低體重，有心血管的獲益；是國內(nèi)外指南推薦的2型糖尿病患者首選（一線）用藥。

缺點：胃腸道反應(yīng)多見。

注意事項：餐中或餐后服用可減輕胃腸道不良反應(yīng)，長期使用的患者應(yīng)適當(dāng)補(bǔ)充維生素B12。

二、α-糖苷酶抑制劑

代表藥物：阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇

作用機(jī)制：抑制糖苷鍵水解，延緩碳水化合物的吸收，降低餐后血糖。

優(yōu)點：不引起低血糖，有降體重作用，尤其適用于我國以碳水化合物攝入為主的人群。是當(dāng)前MD診治指南中推薦使用的一線藥，也是我國唯一獲得葡萄糖耐量受損適應(yīng)證的藥物。

缺點：初用時有腹脹、排氣增多的胃腸道不良反應(yīng)。

注意事項：禁用于慢性胃腸功能紊亂者、患腸脹氣而可能惡化的疾患、嚴(yán)重腎損的患者，18歲以下患者及孕婦不應(yīng)使用。

三、磺酰脲類藥物

代表藥物：格列苯脲、格列齊特、格列吡嗪、格列喹酮、格列美脲等。

作用機(jī)制：促進(jìn)胰島素的分泌。因此，用此類藥的前提是患者有一定的胰島功能。

優(yōu)點：降糖效果好。主要用于有一定β細(xì)胞功能、無磺脲類藥物使用禁忌的2型糖尿病患者；作為不適合使用二甲雙胍的 2 型糖尿病患者的治療首選，或其他口服降糖藥物治療血糖控制不佳的 2 型糖尿病患者聯(lián)合用藥方案首選。

缺點：易發(fā)生低血糖風(fēng)險及體重增加。肝功能不全者原則上禁用磺脲類藥物。腎功能不全者原則上禁用磺脲類藥物，但格列喹酮例外。

注意事項：對于半衰期較長的藥物更容易發(fā)生低血糖，比如格列本脲、格列美脲、格列齊特等。而短效制劑格列吡嗪、格列喹酮，因為作用時間短，發(fā)生低血糖反應(yīng)的風(fēng)險較小?；酋ｋ孱愃幬锟梢月?lián)合其他任何類型的不同降糖機(jī)制的降糖藥，但注意不可以同時使用兩種胰島素促泌劑。

四、格列奈類藥物

代表藥物：瑞格列奈、那格列奈。

作用機(jī)制：促進(jìn)胰島素分泌。

優(yōu)點：作用時間快，也被稱為餐時血糖調(diào)節(jié)藥，特別適合餐后血糖控制不好及進(jìn)餐不規(guī)律的患者。因為此類藥物僅在進(jìn)餐時促進(jìn)胰島素的分泌，從而避免了空腹期間對胰島β細(xì)胞的不必要的刺激，不容易引起低血糖，也不易引起體重增加。

缺點：作用時間短暫，對空腹血糖控制欠佳。

注意事項：此類藥物主要適用于尚保留部分胰島功能的2型糖尿病患者。輕、中度腎功能不全的患者在醫(yī)生的指導(dǎo)下可以選擇格列奈類藥物中的瑞格列奈，因為其代謝產(chǎn)物絕大部分經(jīng)過膽汁排泄，僅有少量經(jīng)由腎臟排泄。

五、噻唑烷二酮類藥物

代表藥物：吡格列酮、羅格列酮。

作用機(jī)制：降低胰島素抵抗，改善胰島素的敏感性。

優(yōu)點：對于腹型肥胖患者、非酒精性脂肪肝、胰島素抵抗明顯者效果好，單獨用藥不引起低血糖。

缺點：起效較慢，心功能不全患者可增加心衰風(fēng)險（心功能3級以上禁用），老年婦女增加骨折的發(fā)生風(fēng)險，因可引起水鈉潴留，可導(dǎo)致體重稍增（與胰島素聯(lián)用更明顯）等。

注意事項：不做一線用藥，建議在其他類藥物效果均不佳時再使用。心衰、肺水腫患者忌用?；顒有愿尾』蜣D(zhuǎn)氨酶升高超過正常上限 2.5 倍的患者禁用本類藥物。

六、DPP-4抑制劑

代表藥物：西格列汀、利格列汀、阿格列汀、沙格列汀、維格列汀

作用機(jī)制：降低腸促胰素（GLP-1）的失活，增加GLP-1在血液中的濃度，促進(jìn)胰島素的分泌，同時抑制胰高血糖素分泌來降血糖。

優(yōu)點：一般不發(fā)生低血糖，不增加體重，無胃腸道反應(yīng)，安全性和耐受性高。

缺點：普遍價格較高。有頭痛、頭暈、鼻咽炎、咳嗽等不良反應(yīng)，但發(fā)生率很低。

注意事項：注意有嚴(yán)重超敏反應(yīng)發(fā)生的可能。心衰患者避免選擇沙格列汀。

七、GLP-1受體激動劑

代表藥物：利拉魯肽、艾塞那肽、利司那肽、度拉糖肽等。

作用機(jī)制：激動GLP-1受體，以葡萄糖濃度依賴的方式增強(qiáng)胰島素分泌，抑制胰高糖素分泌，延緩胃排空，通過中樞性食欲抑制來減少進(jìn)食量。

優(yōu)點：能較好的控制血糖和降低體重，用于二甲雙胍類和磺脲類不能有效控制血糖的患者的治療。

缺點：常見的不良反應(yīng)是胃腸道不適，主要有惡心、嘔吐、腹瀉等癥狀，但多數(shù)患者隨著使用期限的延長能夠逐漸適應(yīng)。

注意事項：嚴(yán)重胃腸道疾病患者、妊娠期和哺乳期婦女以及兒童不推薦使用；若懷疑發(fā)生胰腺炎，應(yīng)該立即停用。

八、SGLT-2抑制劑

代表藥物：達(dá)格列凈、恩格列凈、卡格列凈等。

作用機(jī)制：抑制SGLT-2活性，減少腎臟對葡萄糖的重吸收，增加尿糖排出來降血糖。

優(yōu)點：低血糖發(fā)生風(fēng)險低，有降體重、降血壓、降尿酸作用；同時有腎臟、心血管保護(hù)作用。

缺點：個別患者用該類藥物后易發(fā)生泌尿生殖系感染。

注意事項：可增加尿路及生殖道感染風(fēng)險，患者應(yīng)適量增加飲水，并保持外陰清潔。若出現(xiàn)尿路感染和生殖道感染，需及時對癥治療。對于血容量不足的患者，建議在開始本品治療之前糾正這種情況。

九、胰島素類藥物

代表藥物：動物胰島素、人胰島素、胰島素類似物；按照起效的快慢，人胰島素又分為短效（如人胰島素R）、中效（如人胰島素N）、預(yù)混（如人胰島素30R）。胰島素類似物有速效（如門冬胰島素、賴脯胰島素）、預(yù)混（如門冬胰島素30、賴脯胰島素25）、長效（甘精胰島素、地特胰島素、德谷胰島素）。

作用機(jī)制：藥理作用與胰島素相同。

優(yōu)點：因胰島素類似物更符合人體胰島素分泌模式，目前臨床應(yīng)用較多，具有不增加體重、注射時間靈活、低血糖發(fā)生率低的優(yōu)點，目前在臨床應(yīng)用較廣。胰島素尤其適用于口服降糖藥治療血糖控制不佳者。對于新診斷但血糖很高的 2 型糖尿病患者，尤其是體重下降者，此時可以首選胰島素治療。

缺點：低血糖和增加體重。

注意事項：當(dāng)患者自覺有低血糖的癥狀卻無法監(jiān)測血糖時，不要等待，應(yīng)立即口服高糖飲料或食物。

十、中成藥

代表藥物：消渴丸、消糖靈片、消渴降糖膠囊、降糖膠囊、十味降糖膠囊和糖維膠囊等。

作用機(jī)制：滋陰清熱，補(bǔ)腎益精。

優(yōu)點：利用中西藥結(jié)合，充分發(fā)揮中醫(yī)藥的優(yōu)勢，從而提高糖尿病患者的 健康 水平。

缺點：降糖效果不明確。

注意事項：有的中成藥復(fù)方制劑含有西藥化學(xué)成分格列苯脲，比如消渴丸，使用時需注意避免與磺脲類藥物聯(lián)合使用。

以上逸仙藥師整理了十類降糖藥物的代表藥物、作用機(jī)制、優(yōu)缺點及使用注意注意，供大家學(xué)習(xí)參考，實用性很強(qiáng)，建議收藏！

本文地址:http://www.mcys1996.com/zhongyizatan/77478.html.

聲明： 我們致力于保護(hù)作者版權(quán)，注重分享，被刊用文章因無法核實真實出處，未能及時與作者取得聯(lián)系，或有版權(quán)異議的，請聯(lián)系管理員，我們會立即處理，本站部分文字與圖片資源來自于網(wǎng)絡(luò)，轉(zhuǎn)載是出于傳遞更多信息之目的,若有來源標(biāo)注錯誤或侵犯了您的合法權(quán)益，請立即通知我們(管理員郵箱：douchuanxin@foxmail.com)，情況屬實，我們會第一時間予以刪除，并同時向您表示歉意,謝謝!

上一篇: 胰島素和胰島素增敏劑(胰島素增敏劑的···

下一篇: 低葉酸,低結(jié)直腸癌危險?