美發(fā)現(xiàn)研發(fā)新抗生素的新方法

美發(fā)現(xiàn)研發(fā)新抗生素的新方法

據(jù)中國醫(yī)藥報訊 在研究自然界用于合成天然物質(zhì)的一類酶時，來自美國威斯康星－麥迪遜大學(xué)的一個研究組發(fā)現(xiàn)了一種可用來制造出新的抗生素藥物前體的方法。

在9月1日出版的《科學(xué)》雜志上，該大學(xué)Jon S.Thorson教授的研究論文報告了其所領(lǐng)導(dǎo)的研究小組發(fā)現(xiàn)的，一個可以產(chǎn)生有潛力解決頑固的抗生素耐藥性感染的新物質(zhì)的方法。這項研究為天然產(chǎn)物藥物的研究與合成提供了新的思路。

自然界中，植物和其他生物如細(xì)菌能夠產(chǎn)生出許多可治療人類疾病的化合物。其中一些天然產(chǎn)物是戰(zhàn)勝癌癥和頑固感染的重要藥物來源。這些產(chǎn)物的其中一些關(guān)鍵化學(xué)組分是天然糖——它常常決定著化合物生物活性。多年來，研究人員通過修飾這些天然糖結(jié)構(gòu)從而開發(fā)出具有不同抗病特性的化合物。但是在大多數(shù)情況下，研究人員要改造糖分子、使其成為具有醫(yī)用價值的物質(zhì)并不容易?，F(xiàn)在，Thorson和他的華人同事張常勝等人發(fā)明了一種新方法，該方法能使人類更容易地從糖中產(chǎn)生各種具有特定生物活性天然藥物。目前，研究人員已經(jīng)通過這種方法合成70多個Calicheamicin變異體。Calicheamicin是一種抗腫瘤藥物，是萬古霉素的新型類似物。

此前，研究人員發(fā)現(xiàn)一類叫做糖基轉(zhuǎn)移酶的關(guān)鍵酶可能具有從大量的糖獲得糖基的能力。Thorson還通過利用一種叫做“糖類隨機(jī)化”（Glycorandomization）的技術(shù)增加了這種糖基轉(zhuǎn)移酶的催化彈性。但是，這種方法常常需要另外合成外源的糖贈體（產(chǎn)生糖基的化合物分子）。

在這項研究中，研究組發(fā)現(xiàn)這種酶能夠以一種非常靈活的方式來修飾天然產(chǎn)物，即這種酶的催化能力能夠被逆轉(zhuǎn)，使它能通過一步反應(yīng)將一個天然產(chǎn)物上的糖基轉(zhuǎn)移到另外的分子上。研究人員可以利用這種酶來獲得天然分子上的糖基。這種方法使合成外源糖贈體變得不必要了。

這個新發(fā)現(xiàn)還能用于研發(fā)天然藥物以外的領(lǐng)域，因為這類的糖轉(zhuǎn)移酶在生物學(xué)中還起到其他許多功能。這個新發(fā)現(xiàn)意味著現(xiàn)在已經(jīng)有可能改變，人類目前最常使用的一些化合物的分子特征，從而創(chuàng)造出成千上萬個能用于篩選有治病潛力分子的新化合物。此外，產(chǎn)生這些新化合物所需的技術(shù)非常簡單，并且有繼續(xù)改進(jìn)的潛力——這使它對醫(yī)藥工業(yè)更具吸引力。

刊登在8月的《新英格蘭醫(yī)學(xué)》雜志上的一項研究發(fā)現(xiàn)，醫(yī)院急救室中導(dǎo)致患者產(chǎn)生皮膚和軟組織感染的細(xì)菌群有59％對目前使用的抗生素產(chǎn)生耐藥性。這使得人們對新藥出現(xiàn)的需求很迫切——需要不斷有新抗生素作為備用藥品來抵抗對現(xiàn)有藥物產(chǎn)生抗性的細(xì)菌。研究人員發(fā)現(xiàn)的這種新合成方法可能會在人類抵抗抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性的戰(zhàn)役中起到重要作用。

海洋細(xì)菌為開發(fā)新抗生素帶來希望

今也談?wù)?，古也談?wù)劇＿@里是一手查舊賬一手翻新聞的深空小編。今天天氣不錯，正適合讀讀最新資訊放松一下。不讓大家久等了，下面馬上進(jìn)入正題吧。
由德國耶拿大學(xué)牽頭的國際團(tuán)隊在實驗室成功培養(yǎng)了數(shù)十種迄今為止被忽視的海洋細(xì)菌，初步的生物信息學(xué)分析和細(xì)胞生物學(xué)觀察表明，可能產(chǎn)生新的抗生素。相關(guān)研究已發(fā)表在《自然·微生物學(xué)》雜志上。
臨床上所有的抗生素中，約四分之三是由天然細(xì)菌產(chǎn)生。當(dāng)今可用的抗生素正在失去作用，越來越多的病原體對其產(chǎn)生抗藥性，迫切需要研發(fā)新的抗生素。但是，目前只有不到1%的已知細(xì)菌可用于藥物候選，其余99%被認(rèn)為是未經(jīng)探索的。
產(chǎn)生抗生素的能力不均勻地分布在細(xì)菌之間。耶拿大學(xué)微生物學(xué)家克里斯蒂安·喬格勒說，首先，它可以在生活方式復(fù)雜、細(xì)胞生物學(xué)和基因組龐大的微生物中發(fā)現(xiàn)。這類生物體會產(chǎn)生抗生素化合物，并將其用于營養(yǎng)和生境中以對抗其他細(xì)菌。
有針對性地培養(yǎng)潛在的可產(chǎn)生抗生素的細(xì)菌正是喬格勒教授及其團(tuán)隊所做的。他們通過潛水員和潛水機(jī)器人，在海中10個地點(diǎn)搜索了所謂的浮游菌。喬格勒說：“我們知道，浮游菌與其他微生物一起生活在群落中，并與它們競爭棲息地和養(yǎng)分。”從地中海、北海、波羅的海、黑海、大西洋、太平洋和北冰洋的樣本中，他們找到了79種新的浮游生物，共同構(gòu)成了31個新屬和65個新物種。
為了表征新獲得的純培養(yǎng)物，研究人員使用了生物信息學(xué)和顯微鏡方法。參與研究的韋根博士說，生物信息學(xué)分析是全面的，是微生物生活方式復(fù)雜性的量度，因此是抗生素產(chǎn)生的另一個指標(biāo)。這些分析的結(jié)果表明，新發(fā)現(xiàn)的海洋浮游生物具有異常復(fù)雜的生活方式，并具有產(chǎn)生新抗生素的潛力。
一些生物信息學(xué)分析已經(jīng)由研究人員通過實驗證實。例如，他們研究了分離的浮游菌的細(xì)胞生物學(xué)。喬格勒教授說：“它們的分裂與所有關(guān)鍵病原菌完全不同。”這項工作還顯示了細(xì)菌細(xì)胞分裂的新機(jī)制。然而最重要的是，這項研究表明，即使是所謂的“不可培養(yǎng)的”細(xì)菌也可以在純培養(yǎng)物中獲得并鑒定。
欲要知曉更多《海洋細(xì)菌為開發(fā)新抗生素帶來希望》的更多資訊，請持續(xù)關(guān)注深空的科技資訊欄目，深空小編將持續(xù)為您更新更多的科技資訊。王者之心2點(diǎn)擊試玩

人們通過研究發(fā)現(xiàn)有些抗生素通過阻斷細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的合成

解析： (1)甲試管中DNA為模板，核糖核苷酸為原料，生成物必然是RNA，說明模擬的是轉(zhuǎn)錄過程。乙試管中有mRNA，原料為氨基酸，說明模擬的是翻譯過程。(2)翻譯過程需要mRNA、氨基酸、酶、ATP還需要運(yùn)載工具tRNA，場所是核糖體。(3)要探究這種抗生素能否阻斷細(xì)菌DNA和人體DNA的轉(zhuǎn)錄過程，需要設(shè)置對照實驗，實驗變量為抗生素的有無，而觀察指標(biāo)為是否有RNA生成。因要探究抗生素對人體DNA和細(xì)菌DNA轉(zhuǎn)錄的影響，故需有兩組對照。 答案： (1)轉(zhuǎn)錄 翻譯 (2)tRNA 核糖體 (3)第二步：向A試管滴加適量一定濃度的抗生素水溶液，B試管中滴加等量的蒸餾水，同時A、B試管中加入等量相同的細(xì)菌DNA；向C試管滴加適量一定濃度的抗生素水溶液，D組滴加等量的蒸餾水，同時C、D試管中加入等量相同的人體DNA 第三步：把A、B、C、D 4支試管在相同且適宜的條件下培養(yǎng)一段時間后，檢測4支試管中有無RNA的生成 (4)4 A試管中無RNA生成，B試管中有RNA生成，C、D試管中均有RNA生成

細(xì)菌抗藥性成隱憂　中研院研發(fā)新型抗生素

細(xì)菌抗藥性成隱憂　中研院研發(fā)新型抗生素

這幾年，因人類長期不當(dāng)?shù)厥褂每股?，加上地球暖化與全球化，使得細(xì)菌產(chǎn)生抗藥性的狀況日趨嚴(yán)重，在缺乏有效治療的情況下，抗藥性細(xì)菌儼然對人類健康形成重大的威脅。因此，研發(fā)新型的抗生素以對付抗藥性細(xì)菌，是人類目前亟需努力的方向。

轉(zhuǎn)糖酶其特性適合作抗細(xì)菌標(biāo)的

中央研究院表示，天然物一向是抑菌劑的重要來源之一。在目前使用的抗生素中，有些抗生素的作用是為阻止細(xì)菌的細(xì)胞壁合成；雖然「轉(zhuǎn)勝肽酶」的抗生素在過去已有顯著的進(jìn)展，但目前可以抑制「轉(zhuǎn)糖酶」的化學(xué)分子卻是少之又少，且都尚未能發(fā)展成可供人類使用的抗生素。因「轉(zhuǎn)糖酶」具容易與小分子接觸的特性，同時也是細(xì)菌合成細(xì)胞壁時不可或缺的要素，非常適合作為對抗細(xì)菌的標(biāo)的。

對抗細(xì)菌有解　 4 天然物分子可有效抑制抗藥性

為了尋找新的細(xì)菌轉(zhuǎn)糖酶抑制分子，中央研究院吳韋伸博士生研發(fā)出采用親和性分離的新型高效能篩選平臺，透過這項技術(shù)，可以快速且高效率地分離并純化出細(xì)菌轉(zhuǎn)糖酶的抑制分子。經(jīng)結(jié)構(gòu)鑒定后，篩選出4種天然物分子，可有效抑制細(xì)菌轉(zhuǎn)糖酶，未來可望進(jìn)一步打造為新型的抗生素。此研究更于近日發(fā)表于《美國化學(xué)學(xué)會期刊》（Journal of the American Chemical Society）。

發(fā)展更有效抗生素　抗菌成功指日可待

研究團(tuán)隊表示，4種天然物分子不僅能夠抑制細(xì)菌轉(zhuǎn)糖酶，更具有廣泛的抑菌效果，尤其是可以成功抑制抗藥性葡萄球菌與抗藥性腸球菌的生長；除此之外，其中一種分子更對大部分的革蘭氏陰性菌均能有效地抑制其生長。目前也已與其他實驗室合作，測試相關(guān)分子對不同臨床抗藥性菌株的效果，并計畫以這些分子與細(xì)菌轉(zhuǎn)糖酶結(jié)合的結(jié)構(gòu)，發(fā)展更有效的抗生素。

加入【】，天天關(guān)注您健康！LINE＠ ID：@ 訂閱【健康愛樂活】影音頻道，閱讀健康知識更輕松 ： /supply/article/37012 關(guān)鍵字：吳韋伸, 抗藥性, 細(xì)菌, 轉(zhuǎn)糖酶, 中央研究院, 天然物分子

道高一尺，魔高一丈：（七）抗生素的黃金時代消逝的太快

青霉素對大部分細(xì)菌的作用還是很明顯的，但對很少一些細(xì)菌的療效還是不明顯，比如分枝桿菌。

瓦克斯曼摒棄了靠碰運(yùn)氣發(fā)現(xiàn)抗生素的投機(jī)取巧的方法，開始從土壤中篩選成千上萬種微生物，進(jìn)行有目的地尋找抗生素。1942年他給抗生素下了一個定義。1944年，他終于發(fā)現(xiàn)了一種灰色的鏈霉菌產(chǎn)生的一種新抗生素——鏈霉素。它成為了青霉素的一種理想補(bǔ)充品，它可以覆蓋青霉素覆蓋不到的菌種，比如結(jié)核菌，它對結(jié)核的療效就非常顯著，并成功改變了結(jié)核的預(yù)后，同時也徹底終結(jié)，只有臥床靜養(yǎng)和支持治療的結(jié)核治療時代。因為這一重要的貢獻(xiàn)，他獲得了1952年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎。

瓦克斯曼的成功讓人們看到了開發(fā)抗生素的新領(lǐng)域，于是大規(guī)模篩選抗生素的時代到來了。全世界火爆的熱情，讓人類的抗生素種類越來越豐富。人們相繼發(fā)現(xiàn)金霉素（1947）、氯霉素（1948）、土霉素（1950）、制霉菌素（1950）、紅霉素（1952）、卡那霉素（1958）。也就是在卡那霉素被發(fā)現(xiàn)的同年，席漢開辟了人工半合成青霉素之路，1961年亞伯拉罕又從頭孢霉菌的代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)了“頭孢菌素C，后來人們慢慢發(fā)現(xiàn)通過改造這種化合物的結(jié)構(gòu)，可以產(chǎn)生更加平穩(wěn)的藥效和更小的副作用，于是在接下來的幾十年里二代三代四代頭孢被相繼開發(fā)應(yīng)用。

人們發(fā)現(xiàn)了青霉素和鏈霉素之后，本以為可以對細(xì)菌完成一次徹底的摧毀式反擊，可是沒想到人們的春秋大夢做的似乎還太早了一點(diǎn)。

青霉素是1943年大規(guī)模應(yīng)用的，但是到了1945年就出現(xiàn)了耐藥性。慢慢的人們找到了青霉素的耐藥菌株，一研究發(fā)現(xiàn)這些細(xì)菌聰明的進(jìn)化出一種可以將青霉素分解的酶，于是我們又在1959年發(fā)明出了一種耐青霉素酶的新型青霉素，叫做甲氧西林?？蓛赡旰蟮?961年，細(xì)菌們又產(chǎn)生了一個新的品種，叫做耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（MRSA）。無奈之下我們又在1972年發(fā)明了萬古霉素，用以對抗這種耐藥性。可是到了1988年，也就是16年后又出現(xiàn)了耐萬古霉素的金黃色葡萄球菌了。而在1985年發(fā)明的亞胺培南，也在13年后的1998年遇到耐藥性。人類最新的在2003年應(yīng)用的達(dá)托霉素，也在一年后遇到了耐藥性。很多抗生素的耐藥細(xì)菌不斷的被發(fā)現(xiàn)，但是有一種叫做多粘菌素的抗生素的耐藥細(xì)菌好像沒被發(fā)現(xiàn)過，于是人們把這種抗生素稱為“人類抗生素的最后一道防線”?？墒沁€沒等我們慶幸，2015年11月18日《柳葉刀》雜志上發(fā)表了一篇文章，文章稱中外調(diào)查者在我國的牲畜和人身上發(fā)現(xiàn)了能對抗多粘菌素的超級細(xì)菌基因MCR-1，這也就意味著人類抗生素的最后一道防線已經(jīng)被突破。

這是從質(zhì)的屬性上分析細(xì)菌對抗生素種類的耐藥突破。我們再看看它在數(shù)量上的突破。我們以我國的耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（MRSA）為例，1961年首次發(fā)現(xiàn)了它的耐藥性；到了20世紀(jì)80年代初，耐藥性上升到了5%，到了1985年耐藥率上升到了25%，到1996年，耐藥性上升為72%。這20年間雖然通過各種手段聯(lián)合控制，使其耐藥率的數(shù)字沒有太多的升高，但是越來越難治療的結(jié)果卻是不容爭辯的事實。我們再以青霉素的有效率來說說，20世紀(jì)50年代，青霉素對葡萄球菌的感染治愈率幾乎是100%，但到了80年代，治愈率下降到了10%。我們再看看鏈霉素，20世紀(jì)40年代，每天用4萬單位就可以輕松搞定病菌，到了90年代，每天用2400萬單位也還有點(diǎn)力不從心呢！

其實對于細(xì)菌這種超級能繁殖的生物來說，只要取得了質(zhì)上的突破，量上的突破僅僅是時間的問題。當(dāng)年青霉素對葡萄球菌感染100%治愈率的神話，現(xiàn)在只剩不到1%了。人類辛辛苦苦鍛造的這把抗生素利劍，現(xiàn)在是越來越鈍，似乎就快要失去作用。

我們和微生物的這場戰(zhàn)爭還怎么打？

也許你會覺得我太悲觀，你會說我們還有好多療效不錯的抗生素可用，即使不能用了，我們還可以開發(fā)新的抗生素呀？

其實稍微留心我上面說的時間數(shù)據(jù)的朋友會很快發(fā)現(xiàn)，一種藥物從開發(fā)到最后上市至少需要十年的時間，而細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性也就是在這種藥物大規(guī)模應(yīng)用后的一兩年，雖然這時的耐藥比例還比較低，但這至少可以證明細(xì)菌的適應(yīng)能力非常強(qiáng)，它們可以在這么短的時間內(nèi)就進(jìn)化出耐藥的特性，那么經(jīng)過一段時間，這種耐藥性會在細(xì)菌中廣泛傳播，最后產(chǎn)生一種大范圍的耐藥似乎只是一個時間問題。我們在后面緊緊追趕，恐怕是總會追不上的。我們是“道高一尺”，人家是“魔高一丈”，我們總比人家短一截，那是我們永遠(yuǎn)都無法追回的差距。

人類與細(xì)菌的這種競爭其實更像是一種惡性的軍備競賽。我們用我們的聰明才智從大自然的萬千植物動物中發(fā)現(xiàn)新的抗生素然后將其應(yīng)用到對付細(xì)菌的這場大戰(zhàn)里，而細(xì)菌卻并不把這當(dāng)做是一場人類對它們種群的大屠殺，它們就這樣樂呵呵地坐享其成，享受著人類對它們的每一次篩選。我們每研制出一種新的藥物，細(xì)菌的功力也會增加一大截，而且這種速度遠(yuǎn)比人類尋找新藥的速度快得多。最后的結(jié)果也只能是令我們甘敗下風(fēng)。

對于自然的這種敬畏讓我們不得不佩服細(xì)菌種群的偉大。

上一篇：道高一尺，魔高一丈：（六）中國的青霉素

下一篇：道高一尺，魔高一丈：（八）聰明的細(xì)菌

本文地址:http://www.mcys1996.com/zhongyizatan/77507.html.

聲明： 我們致力于保護(hù)作者版權(quán)，注重分享，被刊用文章因無法核實真實出處，未能及時與作者取得聯(lián)系，或有版權(quán)異議的，請聯(lián)系管理員，我們會立即處理，本站部分文字與圖片資源來自于網(wǎng)絡(luò)，轉(zhuǎn)載是出于傳遞更多信息之目的,若有來源標(biāo)注錯誤或侵犯了您的合法權(quán)益，請立即通知我們(管理員郵箱：douchuanxin@foxmail.com)，情況屬實，我們會第一時間予以刪除，并同時向您表示歉意,謝謝!

上一篇: 眼用中藥亟須加強(qiáng)藥代動力學(xué)研究

下一篇: 中國現(xiàn)代針灸病譜研究獲得初步結(jié)論