研究發(fā)現(xiàn)：NO供體型齊墩果酸衍生物有特異性肝靶向作用

中國藥科大學(xué)張奕華教授領(lǐng)導(dǎo)的課題組日前研究發(fā)現(xiàn)，一氧化氮（NO）供體型齊墩果酸（OA）衍生物能靶向性轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟，不同衍生物應(yīng)用的NO供體及連接基團(tuán)不同，NO釋放部位和釋放量也有所差異。有些衍生物在肝臟細(xì)胞內(nèi)釋放少量的NO，表現(xiàn)出抑制細(xì)胞凋亡、保護(hù)肝臟的作用；另一些衍生物能選擇性地在肝腫瘤細(xì)胞內(nèi)釋放較大量的NO，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，顯示出特異性的肝腫瘤細(xì)胞毒性作用。

據(jù)張奕華教授介紹，齊墩果酸為五環(huán)三萜類化合物，廣泛存在于植物中,臨床上用于治療各種慢性肝臟疾病。研究表明，OA能抑制腫瘤新生血管生成，阻止腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移，具有較強(qiáng)的抗腫瘤作用。

基于OA具有肝靶向性，考慮到NO在調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡時(shí)的雙重作用（即低濃度的NO通常保護(hù)細(xì)胞不被凋亡，并且能促進(jìn)細(xì)胞的生長和分化；而高濃度的NO具有細(xì)胞毒性，能夠誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡）和腫瘤細(xì)胞比正常肝細(xì)胞對(duì)高濃度NO誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡更為敏感這兩方面的因素，從2000年開始，張奕華教授領(lǐng)導(dǎo)的課題組以設(shè)計(jì)對(duì)特定組織有親和力的NO供體為研究策略，在OA的3位羥基或28位羧基，通過連接各種NO供體，設(shè)計(jì)合成了8類NO供體型OA衍生物(I-VIII，以下簡稱目標(biāo)物)，并考察和控制NO靶向釋放的部位、釋放速率和釋放量，研究所有目標(biāo)物對(duì)肝保護(hù)作用以及可能的抗腫瘤作用。

研究人員對(duì)所有目標(biāo)物進(jìn)行了體外抑制Fas介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡實(shí)驗(yàn)（細(xì)胞凋亡抑制劑NCX-1000被用作陽性對(duì)照藥）。結(jié)果表明，有7個(gè)目標(biāo)物活性大于對(duì)照藥，其中II2活性比對(duì)照藥強(qiáng)1000倍。測定所有目標(biāo)物對(duì)人肝癌細(xì)胞HepG2的細(xì)胞毒性后發(fā)現(xiàn)，上述目標(biāo)物中有7個(gè)抑制細(xì)胞凋亡、對(duì)細(xì)胞有保護(hù)作用的活性化合物均未見任何細(xì)胞毒性；而另外7個(gè)目標(biāo)物對(duì)HepG2顯示了明顯的細(xì)胞毒性，其中VI4（VI類中的第4個(gè)化合物）活性最強(qiáng)，IC50為0.05微摩爾/升。其在體外可誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞HepG2和Hep3b的凋亡，卻并未誘導(dǎo)其他癌細(xì)胞如人前列腺癌細(xì)胞、人乳腺癌細(xì)胞、人宮頸上皮癌細(xì)胞的凋亡，對(duì)正常人肝細(xì)胞、人腎上皮細(xì)胞及小鼠淋巴細(xì)胞也無毒性作用。這表明，VI4對(duì)肝腫瘤細(xì)胞有特異性毒性作用。

研究還發(fā)現(xiàn)，荷瘤NOD/SCID小鼠靜脈注射VI415毫克/千克，可明顯抑制腫瘤生長。在腫瘤細(xì)胞（Hep3b）植入后35天，抑瘤率達(dá)65%。對(duì)給予VI4的小鼠肝臟進(jìn)行組織學(xué)檢查，結(jié)果與對(duì)照組比較，沒有發(fā)現(xiàn)顯著性差異。此外，VI4連續(xù)3天對(duì)小鼠靜脈給藥（15、50毫克/千克/天），在15天觀察期內(nèi)，未見小鼠死亡，其體重及行為正常，組織學(xué)檢查也未見VI4對(duì)小鼠肝臟有傷害作用。

NO釋放測定結(jié)果表明，具有細(xì)胞毒性的化合物釋放較大量的NO，而具有肝細(xì)胞保護(hù)作用的化合物釋放較少量的NO。進(jìn)一步研究表明，VI4在腫瘤細(xì)胞中釋放的NO比在正常肝細(xì)胞中多5倍。上述研究結(jié)果驗(yàn)證了NO在調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡中的雙重作用，并初步解釋了VI4對(duì)肝腫瘤細(xì)胞的特異性毒性。

據(jù)悉，該課題組正在從細(xì)胞動(dòng)力學(xué)和信號(hào)傳導(dǎo)兩方面深入研究VI4的抗腫瘤作用機(jī)制。

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