抗HIV化學藥物研發(fā)推陳出新

當前，抗艾滋病病毒（HIV）藥物研究不斷翻新，一些新的抗HIV藥物相繼問世。截至2005年11月，共有26個抗HIV藥物被美國食品藥品管理局（FDA）批準投入市場。相關研究表明，已有的抗HIV藥物只能降低HIV感染者體內(nèi)的病毒載量，而不能根治艾滋病，所以開發(fā)新型抗HIV化學藥物仍然任重道遠。

藥物設計思路明晰

已有的研究表明，HIV入侵細胞可大致分為5個階段：第一階段，HIV外膜的糖蛋白gp120特異性地與T淋巴細胞表面的CD4分子結合，并與輔助受體（CCR5，CXCR4等）結合，介導HIV外膜與靶細胞發(fā)生融合，將HIV病毒核心顆粒釋放進入靶細胞。第二階段，HIV進入細胞后，病毒的反轉(zhuǎn)錄酶以病毒RNA為模板，反向轉(zhuǎn)錄成雙鏈病毒DNA。第三階段，部分合成的雙鏈DNA以核酸－蛋白復合體的形式轉(zhuǎn)運到細胞核內(nèi)，通過病毒的整合酶與宿主細胞DNA整合。第四階段，病毒DNA在宿主細胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄成mRNA，并經(jīng)過剪接、翻譯，合成病毒所需的結構蛋白。第五階段，已合成的蛋白與病毒在細胞膜上重新裝配形成新的病毒顆粒，通過芽生從細胞中釋放。

依據(jù)HIV感染細胞的5個階段特點，設計抗HIV化學藥物的思路就得以明晰，可以劃分為針對HIV的五類抑制劑：進入宿主細胞抑制劑，逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，整合酶抑制劑，蛋白酶抑制劑（PIs）和裝配及釋放抑制劑。

進入抑制劑新品種頻現(xiàn)

進入抑制劑是通過阻止HIV和宿主細胞的粘附融合而達到抑制HIV復制的目的。其靶點包括宿主細胞膜受體和病毒外膜蛋白。

目前惟一獲FDA批準上市的進入抑制劑是恩夫韋地。恩夫韋地能和HIV膜蛋白gp41結合，從而抑制HIV和宿主細胞的融合。Vicriviroc(SCH-D)和Maraviroc(UK-427,857)是目前正在進行I鄄II期臨床試驗的兩種進入抑制劑。試驗將研究它們對那些接受其他抗逆轉(zhuǎn)錄藥物治療失敗的HIV感染者的效果。已經(jīng)完成的臨床I期和II期的結果顯示，這兩個藥物都具有很高的安全性，并能有效降低HIV感染者的病毒載量。另外，PRO542、TNX-355、SP01A和西夫韋肽均通過了臨床I期安全性試驗，正在進行臨床II期試驗，以期確定藥物對HIV的藥效。其中，由我國科研人員自行研制的西夫韋肽是一類抑制HIV膜蛋白gp41的進入抑制劑，和恩夫韋地具有相同的藥理，但其藥效比恩夫韋地高20倍，是一個很有前途的抗HIV藥物。已完成的Ⅰ期臨床試驗表明西夫韋肽有很好的安全性，其Ⅱ期臨床試驗已在今年年初開始進行。另外還有AMD070、PRO140、AK602、BMS-378806等4個藥物正在進行臨床I期試驗。

逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑研究逐漸深入

逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑通過抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶，使HIV不能復制從而抑制HIV感染。它可分為兩類：核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。

目前處于臨床試驗階段的核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑主要有DFC(Dexelvucitabine，Reverset)、Elvucitabine、DAPD(Amdoxovir)和MIV-210(FLG)等4個，這4個藥物都已經(jīng)通過I期臨床安全性試驗。其中Elvucitabine、DAPD和MIV-210均同時具有抗乙肝病毒（HBV）的效果，Elvucitabine對那些接受拉米夫定治療失敗的HIV感染者也有效。臨床II期試驗將進一步研究這些藥物治療HIV的藥效，以及它們對那些接受拉米夫定、齊多夫定等已有藥物治療失敗的HIV感染者的治療效果。

進入臨床試驗的非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑主要有：CalanolideA、Etravir-ine(TMC125)、BILR355BS、KP1461、DOT(Dioxolanethymidine)、TMC278、GW5634(695634)等7個。

CalanolideA是從一種熱帶雨林植物中提取的化合物。臨床IIa期結果顯示，它和利托那韋聯(lián)合使用能有效增強抗HIV的藥效，其臨床IIb期正在進行當中。對TMC125的臨床研究發(fā)現(xiàn)它對那些接受依發(fā)韋倫和奈韋拉平治療失敗的HIV感染者也同樣有效，其臨床II期將進一步研究該藥與核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑聯(lián)合用藥的效果。BILR355BS已完成臨床I期試驗結果表明其對人體是安全的，并且具有極好的抗HIV逆轉(zhuǎn)錄的藥效，包括野生型HIV和對現(xiàn)有的非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑有抗性的突變型HIV。

整合酶抑制劑成為研究亮點

治療艾滋病的現(xiàn)有藥物，主要都是逆轉(zhuǎn)錄酶和蛋白酶抑制劑。這些藥物的長期使用，已經(jīng)導致近年來檢測到的抗藥性HIV越來越多。因此，科研人員轉(zhuǎn)而把目光瞄準了整合酶抑制劑的研究。逆轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生的病毒雙鏈DNA需要在病毒整合酶的作用下和宿主細胞的DNA整合，再進入轉(zhuǎn)錄過程。因此，抑制病毒整合酶的活性，使病毒DNA不能整合到宿主細胞DNA上，就能有效地抑制HIV感染。目前雖然還沒有整合酶抑制劑類的藥物被FDA批準用于HIV治療，但它將有望改變HIV的治療模式。

正在進行臨床試驗的整合酶抑制劑有Gilead9137。它在日本完成的臨床Ia期試驗表明，其在健康人體內(nèi)是安全的。已完成的臨床I/II期結果顯示Gilead9137具有很好的抗HIV效果，美國GileadSciences公司已于今年上半年開始臨床II期試驗，主要研究Gilead9137對利托那韋治療HIV的促進效果。

蛋白酶抑制劑新藥上市在即

當前主要有兩個蛋白酶抑制劑處于臨床試驗階段，分別是比利時Tibotec公司的TMC114和英國葛蘭素史克公司與美國Vertex公司聯(lián)合開發(fā)的GW640385（VX-385）。TMC114于去年4月份開始臨床III期試驗，已完成的臨床I期和II期結果顯示，TMC114能顯著減少HIV感染者血液內(nèi)的病毒載量，并且對那些對已有蛋白酶抑制劑有抗性的HIV感染者也有療效。Tibotec公司預計TMC114能在今年通過美國FDA和歐洲藥物管理部門的批準上市。GW640385于2005年8月份開始臨床II期試驗，前期研究也表明它對那些對已有PIs有抗性的HIV感染者也同樣有一定的療效。

其他類型藥物開拓治療新途徑

除了以上這些研究進程相對平穩(wěn)的藥物類型以外，近年來，還有一些新的抗HIV化學藥物也開始從實驗室進入臨床試驗，其中進展比較迅速的有成熟抑制劑和鋅指抑制劑。

美國Panacos公司的PA457是目前惟一處于臨床試驗階段的成熟抑制劑類抗HIV藥物。目前這個藥物的臨床I期試驗已經(jīng)完成，結果表明藥物對人體是安全的。臨床IIa期試驗也有了初步結果，表明PA457對初次接受治療的HIV感染者具有顯著的降低病毒載量的效果。臨床IIb期試驗已于今年初開始。

ADA（偶氮二甲酰胺）是目前正在進行臨床試驗的一種鋅指抑制劑類抗HIV藥物。2001年報道的臨床I/II初步結果表明，該藥總體上是安全的。對抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療失敗的HIV感染者用ADA治療，結果顯示，ADA增加了CD4細胞的百分比、增加了CD4/CD8比、降低了血漿病毒載量。但是，在治療過程中，藥物對部分感染者產(chǎn)生了一些副作用，如中毒性腎損害、輕度葡萄糖耐受不良、CD4細胞毒性等，這表明ADA需要進行進一步改善才能進入下一步大規(guī)模的臨床試驗。

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