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    心血管藥物作用有了新靶點(執(zhí)業(yè)藥師資格考試輔導：心血管系統(tǒng)藥物)
    
        
    
            醫(yī)案日記
            2023-06-19 21:27:44
        
    

        
    
           
    在日前召開的第十五屆世界藥理學大會上
    ，我國著名藥理學家
      、哈爾濱醫(yī)科大學校長楊寶峰教授做了有關心血管藥物作用新靶點的研究報告
    ，介紹了他領導的課題組在相關領域所取得的進展
    ，引起與會者濃厚的興趣
    。
    楊寶峰教授的課題組利用膜片鉗
    、基因鉗
    、激光共聚焦及分子生物學技術等
    ，清晰地闡述了M3受體的生理功能
    ，并全面系統(tǒng)地揭示了乙酰膽堿受體的各個亞型在心臟的組織分布和細胞分布特點
    ，他們通過實驗首次發(fā)現(xiàn)M3受體亞型耦聯(lián)的一種新的延遲整流性鉀電流（IKM3）具有多種生理功能，與心律失常
    、心肌缺血損傷
    、心肌細胞凋亡等病理過程密切相關
    ，可以作為有關藥物的作用靶點，為篩選心血管病新藥提供了新的途徑
    。
    M3R/IKM3是抗心律失常藥物作用新靶點
    據楊寶峰介紹
    ，目前抗心律失常藥物的總有效率僅在30％～60％左右。從藥理學專業(yè)角度看
    ，研究心臟離子通道的生理作用
    、藥理特性及與心律失常的關系，其關鍵技術難題就是如何發(fā)現(xiàn)新的抗心律失常藥物作用的靶點
    。
    課題組分別以結扎大鼠左冠狀動脈前降支所致急性心律失常模型和膜片鉗技術為基礎
    ，觀察M3受體的干預作用及作用機制。結果顯示M3受體阻斷劑4DAMP加重結扎大鼠冠狀動脈前降支所致心律失常
    ，而M3受體激動劑膽堿能明顯對抗其作用
    。其他亞型受體阻斷劑，M1受體阻斷劑
    、M2受體阻斷劑和M4受體阻斷劑對結扎大鼠左冠狀動脈前降支所致急性心律失常無影響
    。在膜片鉗實驗中發(fā)現(xiàn),膽堿可激活一種延遲整流鉀電流(IKM3),此電流可被M3受體阻斷劑4DAMP明顯抑制。而M1
    、M2和M4受體阻斷劑對膽堿介導的電流無作用
    。這些都證明了膽堿通過激動心肌M3受體誘發(fā)IKM3，并在維持心臟離子通道平衡中起重要作用
    ，而M3受體/IKM3是一個新的抗心律失常靶點
    。
    M3受體激動可抗心肌缺血損傷
    楊寶峰介紹，課題組通過結扎大鼠左冠狀動脈前降支建立急性心肌缺血模型
    ，給與M3受體激動劑膽堿和阻斷劑4DAMP進行干預
    ，結果發(fā)現(xiàn)缺血前15分鐘靜脈注射膽堿可明顯提高血清超氧化物歧化酶（SOD）活力，降低丙二醛（MDA）含量
    ，降低心肌梗死面積
    ，減少調亡細胞的數量，并可增加Bcl-2表達
    ，減少Fas表達
    ，而預先5分鐘給與M3阻斷劑則可逆轉膽堿的作用，這些都證實了M3受體激動可以明顯地抗心肌缺血損傷
    ，對心肌細胞損傷具有保護作用
    。因此M3可能會成為一個新的抗心肌缺氧缺血損傷的新靶點。
    M3受體與心肌細胞凋亡有關
    楊寶峰介紹
    ，課題組以H2O2誘導大鼠培養(yǎng)心肌細胞損傷模型為基礎
    ，給予M3受體激動劑膽堿和M3受體阻斷劑4DAMP進行干預。末端標記法(TUNEL)行細胞凋亡檢測
    ；WesternBlot蛋白印跡檢測凋亡抑制蛋白Bcl2
    。結果顯示膽堿可顯著降低H2O2對心肌細胞的損傷
    ，提高心肌細胞存活率,并降低細胞的凋亡率
    ；膽堿可增加凋亡心肌細胞Bcl2的表達；M3受體阻斷劑4DAMP可逆轉膽堿的上述作用
    。而且
    ，實驗證實
    ，M3受體激動對H2O2誘導的心肌細胞損傷有保護作用，對于缺氧缺血誘導的心肌細胞凋亡同樣具有保護作用
    。這些都表明M3受體在今后可能會成為治療與心肌細胞凋亡相關疾病重要作用靶點
    。
    楊寶峰在接受記者采訪時指出，目前課題組的研究成果有助于發(fā)現(xiàn)新的抗心律失常藥物
    ，并且會使人們對一些臨床上原有的抗心律失常藥物產生新的評價
    ，但是這些只是最基礎的研究，距離篩選出新的藥物還很遠
    ，還有大量的研究需要做
    。
    執(zhí)業(yè)藥師資格考試輔導：心血管系統(tǒng)藥物
     降血脂藥 
    一、苯氧乙酸類：氯貝丁酯(安妥明)：2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯? 油狀液體
    ，光照變色? 來源：考試大
    性質：
    1
    、水解產物對氯苯氧異丁酸，為活性代謝產物
    。? 
    2
    、酯：堿性下異羥肟酸鐵反應。作用：降低三酰甘油
    ，降低腺苷環(huán)化酶的活性并抑制乙酰輔酶a
    ，降低vldl減少血栓形成非諾貝特：氧化燃燒顯氯化物反應。用于治療高血脂
    ，藥效較強
    ，毒副作用小，耐受性好
    。
    二
    、煙酸類：煙酸肌醇
    三、羥甲戍二酰輔酶a還原酶抑制劑：? 洛伐他?div   id="d48novz"   class="flower left">
    。?1-萘酚酯-? 六元內酯環(huán) 抑制內源性膽固醇的合成
    ，降低血中膽固醇含量? 辛伐他汀：多一個-ch3
    ，強效
    ，長效。? 
    兩者均為前藥
    ，在體內水解為-羥基酸顯效

    　 　抗心律失常藥
     一
    、1類抗心律失常藥 (鈉通道阻滯藥)鹽酸普魯卡因胺：n- [ ( 2 -二乙氨基) 乙基 ]-4-氨基苯甲酰胺鹽酸鹽? 適用于陣發(fā)性心動過速? 鹽酸美西律：1-(2,6-二甲基苯氧基)-2-丙胺鹽酸鹽 抑制心肌傳導
    ，抗驚厥、麻醉
    、室性失常鹽酸普羅帕酮(心律平)：1-[2 -[2 -羥基-3- (丙胺基)- 丙氧基]苯基 ]-3-苯基-1-丙酮鹽酸鹽結構與普萘洛爾有相似之處
    ，尚有受體阻滯作用與微弱的鈣拮抗作用。
    二
    、2類抗心律失常藥 (受體阻滯藥)鹽酸普萘洛爾(心得安)：1- [ ( 1 - 甲基乙基) 氨基] -3- (1- 萘氧基)- 2-丙醇鹽酸鹽性質：
    1
    、稀酸中分解，堿性下穩(wěn)定
    ，水液發(fā)生異丙胺基側鏈氧化分解 
    中間體a-萘酚2
    、與硅鎢酸試液反應生成紅色沉淀。 
    非選擇性的受體阻滯藥
    ，用于心絞痛
    ，心動過速，高血壓 左旋體>右旋體
    ，用外消旋體? 
    三
    、3類抗心律失常藥 (延長動作電位時程藥)鹽酸胺碘酮：吸收、起效慢
    ，半衰期長
    ，延長動作電位時程和不效不應期，選擇性阻滯鉀通道
    。
    四
    、4類抗心律失常藥 (鈣通道阻滯劑) ：? 維拉帕米： 抑制鈣離子緩慢內流。

     抗心絞痛藥
     一
    、硝酸酯及亞硝酸酯類：以擴張靜脈為主
    ，降低心肌氧耗，緩解心絞痛癥狀
    。釋放no這種血管舒張因子
    ，擴張冠狀動脈。硝酸甘油：淡黃色帶甜昧油狀物
    。弱酸
    、中性穩(wěn)定，堿性水解
    。 速效
    、短效抗心絞痛鑒定反應：加koh加熱成甘油+khso4-丙烯醛氣體 硝酸異山梨酯(消心痛)：血管擴張藥，長效抗心絞痛
      ，用于心絞痛的預防
      。 來源：考試大
    性質：
    1、酯容易水解
      ，生成脫水山梨醇和亞硝酸 
    2
      、加水和硫酸水解生成硝酸
      ，緩緩加入硫酸亞鐵，界面顯棕色
      。 
    3
      、新制兒茶酚，加硫酸生成亞硝酸
    ，過量兒茶酚縮合成暗綠色靛酚化合物
    。 作用：血管擴張藥，是長效抗心絞痛藥
    ，用于心絞痛的緩解和預防。
    二
    、鈣拮抗劑 來源：考試大
    1
    、二氫吡啶類：?硝苯地平(心痛定)：1,4二氫- 2 ,6-二甲基-4- (2-硝基苯基)- 3 ,5 -吡啶二甲酸二甲酯性質： 
    1、黃色結晶粉末
    。? 
    2
    、遇光極不穩(wěn)定，分子內部發(fā)生光化學歧化作用
    。作用：降低心肌興奮-收縮隅聯(lián)中atp酶的活性
    ，降低心肌耗氧、擴張冠狀動脈
    ，擴張外周動脈
    ，降血壓，適于變異型心絞痛及冠狀動脈痙攣所致心絞痛
    。尼群地平：1,4二氫- 2 ,6 -二甲基-4- ( 3-硝基苯基 )- 3 ,5 - 吡啶二甲酸甲乙酯
    性質：
    降壓溫和持久
    ，較強利鈉作用，對心率影響不大
    ，特別適合冠脈痙攣所致心絞痛
    。尼莫地平：1,4二氫-2 ,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3 ,5 -吡啶二甲酸-2-甲氧基乙基-1-甲基乙基酯作用：選擇性作用于腦血管平滑肌的鈣拮抗劑，尤其對缺血性腦血管痙攣
    。? 淡黃結晶氨氯地平：(+)2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-1,4二氫- 6 -甲基- 3 ,5 - 吡啶二甲酸
    ，3-乙酯，5-甲酯? 
    白色結晶 
    ，同硝苯地平
    2
    、 苯烷基胺類： 維拉帕米：---苯乙腈鹽酸鹽~~~ 擴張血管，降低心肌耗氧
      。用于抗心絞痛及抗心律失常
      。
    3、苯噻氮? 類：鹽酸地爾硫? ：擴張血管
      ，擴張冠脈
      ，對變異型
      、勞累型心肌梗死的心絞痛效果明顯，并降壓
      。 來源：考試大
    性質：與硫氰酸銨及硝酸鈷反應
      ，在氯仿中形成可溶性配位化合物，呈藍色
      。
    4
      、二苯哌嗪類：桂利嗪(腦益嗪)：1- 反式- 肉桂基- 4 - 二苯甲基哌嗪 直接擴張血管平滑肌，用于腦血栓
      。雙嘧達莫(潘生丁)：擴張冠狀動脈
      ，抑制血小板凝聚，可防止血栓形成
      。
    三
      、受體阻滯劑 普萘洛爾? 阿替洛爾
    黃連素的功效與作用
    1 抗菌治痢疾黃連素能對抗病原微生物，對多種細菌如痢疾桿菌
      、結核桿菌
      、肺炎球菌、傷寒桿菌及白喉桿菌等都有抑制作用
      ，其中對痢疾桿菌作用最強
      ，常用來治療細菌性胃腸炎、痢疾等消化道疾病
      。臨床主要用于治療細菌性痢疾和腸胃炎
      ，副作用比其他藥物小很多。 
     
    2 降血脂黃連素具有降低膽固醇和甘油三脂的作用
    ，其主要作用機理是黃連素能作用于3'UTR區(qū)域穩(wěn)定低密度脂蛋白受體的mRNA（信使核糖核酸）來降低血脂的
    ，與使用的他汀類降血脂藥物的作用機理完全不同。這在理論上為尋找新型降血脂藥物提供了新的分子靶點
    。 
     臨床研究表明
    ，口服黃連素（三個月每日1克）可以使高血脂病人的膽固醇、低密度脂蛋白和甘油三酯下降20%～35%
    。 
     
    3 治療心血管疾病黃連素靜脈滴注能抑制心跳的加速
    ，主要機制是黃連素能阻斷心臟的α-受體，通過減少受體來抑制心臟的跳動
    ，這對心律失常的患者來說是一種良藥
    。 
     并且臨床研究表明，黃連素不僅能顯著的降低血脂
    ，對高血糖也有一定的抑制作用
    ，能改善血液循環(huán)系統(tǒng)，減少血栓等形成。 
     
    4 使用黃連素的注意事項1.黃連素對心臟的抑制作用很強
    ，鏡面滴注降血糖
    ，緩解心率失常時需要嚴格的控制劑量，以免引起心臟停止跳動
    ，引發(fā)生命危險
    。 
     2.黃連屬于大寒類中藥，脾胃虛寒的患者不適合食用
    ，可建議食用黃連素
    ，代替黃連。 
     3.黃連素對胃腸道有一定的刺激作用
    ，會促進胃酸的分泌
    ，自身胃酸分泌較多者不適合食用。 
     
    

          
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