心血管藥物作用有了新靶點(diǎn)(執(zhí)業(yè)藥師資格考試輔導(dǎo)：心血管系統(tǒng)藥物)

在日前召開(kāi)的第十五屆世界藥理學(xué)大會(huì)上，我國(guó)著名藥理學(xué)家、哈爾濱醫(yī)科大學(xué)校長(zhǎng)楊寶峰教授做了有關(guān)心血管藥物作用新靶點(diǎn)的研究報(bào)告，介紹了他領(lǐng)導(dǎo)的課題組在相關(guān)領(lǐng)域所取得的進(jìn)展，引起與會(huì)者濃厚的興趣。

楊寶峰教授的課題組利用膜片鉗、基因鉗、激光共聚焦及分子生物學(xué)技術(shù)等，清晰地闡述了M3受體的生理功能，并全面系統(tǒng)地揭示了乙酰膽堿受體的各個(gè)亞型在心臟的組織分布和細(xì)胞分布特點(diǎn)，他們通過(guò)實(shí)驗(yàn)首次發(fā)現(xiàn)M3受體亞型耦聯(lián)的一種新的延遲整流性鉀電流（IKM3）具有多種生理功能，與心律失常、心肌缺血損傷、心肌細(xì)胞凋亡等病理過(guò)程密切相關(guān)，可以作為有關(guān)藥物的作用靶點(diǎn)，為篩選心血管病新藥提供了新的途徑。

M3R/IKM3是抗心律失常藥物作用新靶點(diǎn)

據(jù)楊寶峰介紹，目前抗心律失常藥物的總有效率僅在30％～60％左右。從藥理學(xué)專(zhuān)業(yè)角度看，研究心臟離子通道的生理作用、藥理特性及與心律失常的關(guān)系，其關(guān)鍵技術(shù)難題就是如何發(fā)現(xiàn)新的抗心律失常藥物作用的靶點(diǎn)。

課題組分別以結(jié)扎大鼠左冠狀動(dòng)脈前降支所致急性心律失常模型和膜片鉗技術(shù)為基礎(chǔ)，觀察M3受體的干預(yù)作用及作用機(jī)制。結(jié)果顯示M3受體阻斷劑4DAMP加重結(jié)扎大鼠冠狀動(dòng)脈前降支所致心律失常，而M3受體激動(dòng)劑膽堿能明顯對(duì)抗其作用。其他亞型受體阻斷劑，M1受體阻斷劑、M2受體阻斷劑和M4受體阻斷劑對(duì)結(jié)扎大鼠左冠狀動(dòng)脈前降支所致急性心律失常無(wú)影響。在膜片鉗實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),膽堿可激活一種延遲整流鉀電流(IKM3),此電流可被M3受體阻斷劑4DAMP明顯抑制。而M1、M2和M4受體阻斷劑對(duì)膽堿介導(dǎo)的電流無(wú)作用。這些都證明了膽堿通過(guò)激動(dòng)心肌M3受體誘發(fā)IKM3，并在維持心臟離子通道平衡中起重要作用，而M3受體/IKM3是一個(gè)新的抗心律失常靶點(diǎn)。

M3受體激動(dòng)可抗心肌缺血損傷

楊寶峰介紹，課題組通過(guò)結(jié)扎大鼠左冠狀動(dòng)脈前降支建立急性心肌缺血模型，給與M3受體激動(dòng)劑膽堿和阻斷劑4DAMP進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)缺血前15分鐘靜脈注射膽堿可明顯提高血清超氧化物歧化酶（SOD）活力，降低丙二醛（MDA）含量，降低心肌梗死面積，減少調(diào)亡細(xì)胞的數(shù)量，并可增加Bcl-2表達(dá)，減少Fas表達(dá)，而預(yù)先5分鐘給與M3阻斷劑則可逆轉(zhuǎn)膽堿的作用，這些都證實(shí)了M3受體激動(dòng)可以明顯地抗心肌缺血損傷，對(duì)心肌細(xì)胞損傷具有保護(hù)作用。因此M3可能會(huì)成為一個(gè)新的抗心肌缺氧缺血損傷的新靶點(diǎn)。

M3受體與心肌細(xì)胞凋亡有關(guān)

楊寶峰介紹，課題組以H2O2誘導(dǎo)大鼠培養(yǎng)心肌細(xì)胞損傷模型為基礎(chǔ)，給予M3受體激動(dòng)劑膽堿和M3受體阻斷劑4DAMP進(jìn)行干預(yù)。末端標(biāo)記法(TUNEL)行細(xì)胞凋亡檢測(cè)；WesternBlot蛋白印跡檢測(cè)凋亡抑制蛋白Bcl2。結(jié)果顯示膽堿可顯著降低H2O2對(duì)心肌細(xì)胞的損傷，提高心肌細(xì)胞存活率,并降低細(xì)胞的凋亡率；膽堿可增加凋亡心肌細(xì)胞Bcl2的表達(dá)；M3受體阻斷劑4DAMP可逆轉(zhuǎn)膽堿的上述作用。而且，實(shí)驗(yàn)證實(shí)，M3受體激動(dòng)對(duì)H2O2誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞損傷有保護(hù)作用，對(duì)于缺氧缺血誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡同樣具有保護(hù)作用。這些都表明M3受體在今后可能會(huì)成為治療與心肌細(xì)胞凋亡相關(guān)疾病重要作用靶點(diǎn)。

楊寶峰在接受記者采訪(fǎng)時(shí)指出，目前課題組的研究成果有助于發(fā)現(xiàn)新的抗心律失常藥物，并且會(huì)使人們對(duì)一些臨床上原有的抗心律失常藥物產(chǎn)生新的評(píng)價(jià)，但是這些只是最基礎(chǔ)的研究，距離篩選出新的藥物還很遠(yuǎn)，還有大量的研究需要做。

執(zhí)業(yè)藥師資格考試輔導(dǎo)：心血管系統(tǒng)藥物

降血脂藥
一、苯氧乙酸類(lèi)：氯貝丁酯(安妥明)：2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯? 油狀液體，光照變色? 來(lái)源：考試大
性質(zhì)：
1、水解產(chǎn)物對(duì)氯苯氧異丁酸，為活性代謝產(chǎn)物。?
2、酯：堿性下異羥肟酸鐵反應(yīng)。作用：降低三酰甘油，降低腺苷環(huán)化酶的活性并抑制乙酰輔酶a，降低vldl減少血栓形成非諾貝特：氧化燃燒顯氯化物反應(yīng)。用于治療高血脂，藥效較強(qiáng)，毒副作用小，耐受性好。
二、煙酸類(lèi)：煙酸肌醇
三、羥甲戍二酰輔酶a還原酶抑制劑：? 洛伐他?。?1-萘酚酯-? 六元內(nèi)酯環(huán) 抑制內(nèi)源性膽固醇的合成，降低血中膽固醇含量? 辛伐他?。憾嘁粋€(gè)-ch3，強(qiáng)效，長(zhǎng)效。?
兩者均為前藥，在體內(nèi)水解為-羥基酸顯效

　 　抗心律失常藥
一、1類(lèi)抗心律失常藥 (鈉通道阻滯藥)鹽酸普魯卡因胺：n- [ ( 2 -二乙氨基) 乙基 ]-4-氨基苯甲酰胺鹽酸鹽? 適用于陣發(fā)性心動(dòng)過(guò)速? 鹽酸美西律：1-(2,6-二甲基苯氧基)-2-丙胺鹽酸鹽 抑制心肌傳導(dǎo)，抗驚厥、麻醉、室性失常鹽酸普羅帕酮(心律平)：1-[2 -[2 -羥基-3- (丙胺基)- 丙氧基]苯基 ]-3-苯基-1-丙酮鹽酸鹽結(jié)構(gòu)與普萘洛爾有相似之處，尚有受體阻滯作用與微弱的鈣拮抗作用。
二、2類(lèi)抗心律失常藥 (受體阻滯藥)鹽酸普萘洛爾(心得安)：1- [ ( 1 - 甲基乙基) 氨基] -3- (1- 萘氧基)- 2-丙醇鹽酸鹽性質(zhì)：
1、稀酸中分解，堿性下穩(wěn)定，水液發(fā)生異丙胺基側(cè)鏈氧化分解
中間體a-萘酚2、與硅鎢酸試液反應(yīng)生成紅色沉淀。
非選擇性的受體阻滯藥，用于心絞痛，心動(dòng)過(guò)速，高血壓 左旋體>右旋體，用外消旋體?
三、3類(lèi)抗心律失常藥 (延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程藥)鹽酸胺碘酮：吸收、起效慢，半衰期長(zhǎng)，延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程和不效不應(yīng)期，選擇性阻滯鉀通道。
四、4類(lèi)抗心律失常藥 (鈣通道阻滯劑) ：? 維拉帕米： 抑制鈣離子緩慢內(nèi)流。

抗心絞痛藥
一、硝酸酯及亞硝酸酯類(lèi)：以擴(kuò)張靜脈為主，降低心肌氧耗，緩解心絞痛癥狀。釋放no這種血管舒張因子，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈。硝酸甘油：淡黃色帶甜昧油狀物。弱酸、中性穩(wěn)定，堿性水解。 速效、短效抗心絞痛鑒定反應(yīng)：加koh加熱成甘油+khso4-丙烯醛氣體 硝酸異山梨酯(消心痛)：血管擴(kuò)張藥，長(zhǎng)效抗心絞痛，用于心絞痛的預(yù)防。 來(lái)源：考試大
性質(zhì)：
1、酯容易水解，生成脫水山梨醇和亞硝酸
2、加水和硫酸水解生成硝酸，緩緩加入硫酸亞鐵，界面顯棕色。
3、新制兒茶酚，加硫酸生成亞硝酸，過(guò)量?jī)翰璺涌s合成暗綠色靛酚化合物。 作用：血管擴(kuò)張藥，是長(zhǎng)效抗心絞痛藥，用于心絞痛的緩解和預(yù)防。
二、鈣拮抗劑 來(lái)源：考試大
1、二氫吡啶類(lèi)：?硝苯地平(心痛定)：1,4二氫- 2 ,6-二甲基-4- (2-硝基苯基)- 3 ,5 -吡啶二甲酸二甲酯性質(zhì)：
1、黃色結(jié)晶粉末。?
2、遇光極不穩(wěn)定，分子內(nèi)部發(fā)生光化學(xué)歧化作用。作用：降低心肌興奮-收縮隅聯(lián)中atp酶的活性，降低心肌耗氧、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，擴(kuò)張外周動(dòng)脈，降血壓，適于變異型心絞痛及冠狀動(dòng)脈痙攣所致心絞痛。尼群地平：1,4二氫- 2 ,6 -二甲基-4- ( 3-硝基苯基 )- 3 ,5 - 吡啶二甲酸甲乙酯
性質(zhì)：
降壓溫和持久，較強(qiáng)利鈉作用，對(duì)心率影響不大，特別適合冠脈痙攣所致心絞痛。尼莫地平：1,4二氫-2 ,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3 ,5 -吡啶二甲酸-2-甲氧基乙基-1-甲基乙基酯作用：選擇性作用于腦血管平滑肌的鈣拮抗劑，尤其對(duì)缺血性腦血管痙攣。? 淡黃結(jié)晶氨氯地平：(+)2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-1,4二氫- 6 -甲基- 3 ,5 - 吡啶二甲酸，3-乙酯，5-甲酯?
白色結(jié)晶 ，同硝苯地平
2、 苯烷基胺類(lèi)： 維拉帕米：---苯乙腈鹽酸鹽~~~ 擴(kuò)張血管，降低心肌耗氧。用于抗心絞痛及抗心律失常。
3、苯噻氮? 類(lèi)：鹽酸地爾硫? ：擴(kuò)張血管，擴(kuò)張冠脈，對(duì)變異型、勞累型心肌梗死的心絞痛效果明顯，并降壓。 來(lái)源：考試大
性質(zhì)：與硫氰酸銨及硝酸鈷反應(yīng)，在氯仿中形成可溶性配位化合物，呈藍(lán)色。
4、二苯哌嗪類(lèi)：桂利嗪(腦益嗪)：1- 反式- 肉桂基- 4 - 二苯甲基哌嗪 直接擴(kuò)張血管平滑肌，用于腦血栓。雙嘧達(dá)莫(潘生丁)：擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，抑制血小板凝聚，可防止血栓形成。
三、受體阻滯劑 普萘洛爾? 阿替洛爾

黃連素的功效與作用

1 抗菌治痢疾黃連素能對(duì)抗病原微生物，對(duì)多種細(xì)菌如痢疾桿菌、結(jié)核桿菌、肺炎球菌、傷寒桿菌及白喉?xiàng)U菌等都有抑制作用，其中對(duì)痢疾桿菌作用最強(qiáng)，常用來(lái)治療細(xì)菌性胃腸炎、痢疾等消化道疾病。臨床主要用于治療細(xì)菌性痢疾和腸胃炎，副作用比其他藥物小很多。

2 降血脂黃連素具有降低膽固醇和甘油三脂的作用，其主要作用機(jī)理是黃連素能作用于3'UTR區(qū)域穩(wěn)定低密度脂蛋白受體的mRNA（信使核糖核酸）來(lái)降低血脂的，與使用的他汀類(lèi)降血脂藥物的作用機(jī)理完全不同。這在理論上為尋找新型降血脂藥物提供了新的分子靶點(diǎn)。

臨床研究表明，口服黃連素（三個(gè)月每日1克）可以使高血脂病人的膽固醇、低密度脂蛋白和甘油三酯下降20%～35%。

3 治療心血管疾病黃連素靜脈滴注能抑制心跳的加速，主要機(jī)制是黃連素能阻斷心臟的α-受體，通過(guò)減少受體來(lái)抑制心臟的跳動(dòng)，這對(duì)心律失常的患者來(lái)說(shuō)是一種良藥。

并且臨床研究表明，黃連素不僅能顯著的降低血脂，對(duì)高血糖也有一定的抑制作用，能改善血液循環(huán)系統(tǒng)，減少血栓等形成。

4 使用黃連素的注意事項(xiàng)1.黃連素對(duì)心臟的抑制作用很強(qiáng)，鏡面滴注降血糖，緩解心率失常時(shí)需要嚴(yán)格的控制劑量，以免引起心臟停止跳動(dòng)，引發(fā)生命危險(xiǎn)。

2.黃連屬于大寒類(lèi)中藥，脾胃虛寒的患者不適合食用，可建議食用黃連素，代替黃連。

3.黃連素對(duì)胃腸道有一定的刺激作用，會(huì)促進(jìn)胃酸的分泌，自身胃酸分泌較多者不適合食用。

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