RESS技術(shù)為制備超細(xì)藥物微粒拓新徑

對(duì)于一些難溶性藥物或生物大分子藥物，如胰島素等，將其制成超細(xì)顆粒經(jīng)肺部吸入給藥后，其生物利用度明顯增加，可在一定程度上改善療效；對(duì)于肺部吸入劑，為適應(yīng)吸收部位的生理特點(diǎn)，藥物顆粒的最適空氣動(dòng)力學(xué)粒徑要求達(dá)到1～5微米。在這些情況下，將藥物顆粒超細(xì)化成為藥劑研究人員追求的目標(biāo)。于是，近年來，一些新技術(shù)應(yīng)運(yùn)而生，如冷凍干燥技術(shù)、噴霧干燥技術(shù)、噴霧冷凍干燥技術(shù)及超臨界流體技術(shù)等。其中，超臨界流體溶液快速膨脹（RESS）技術(shù)在藥劑研究中的應(yīng)用越來越廣泛，以在制備藥物超細(xì)微粒的研究最多，大約占78％以上。那么，這種技術(shù)究竟有什么優(yōu)越性，目前的研究應(yīng)用情況如何？帶著這些問題，記者采訪了沈陽藥科大學(xué)藥學(xué)院唐星教授。

詮釋成粒過程

唐星教授解釋說，RESS技術(shù)是在超臨界流體萃取分離基礎(chǔ)上發(fā)展起來的，是利用超臨界流體（SCF）對(duì)藥物溶質(zhì)的特殊溶解能力（處于超臨界狀態(tài)下的流體對(duì)溶質(zhì)的溶解度大大增加，一般可以達(dá)到幾個(gè)數(shù)量級(jí)，而在某些條件下甚至可達(dá)到按蒸汽壓計(jì)算的1010倍），使藥物溶解在其中形成超臨界溶液，然后通過一個(gè)特制的微孔噴嘴（孔徑為25～60微米），在極短時(shí)間內(nèi)（10－8～10－5秒）快速膨脹至常壓甚至真空，由于壓力的突然降低，超臨界流體對(duì)溶質(zhì)的溶解能力迅速下降，當(dāng)溶液以單相噴出時(shí)，溶質(zhì)因過飽和而析出大量微核，并在極短時(shí)間內(nèi)快速生長，這樣就形成了粒度均勻的亞微米乃至納米級(jí)的超細(xì)微粒。RESS技術(shù)可在較短時(shí)間內(nèi)完成溶液膨脹、溶質(zhì)沉析和溶劑分離等過程，因而可使某些物系的微粒中心來不及增長而形成“非平衡態(tài)”顆粒，也可形成緊密結(jié)合的混合物細(xì)顆粒。超臨界流體溶液快速膨脹過程中可供選擇的溶劑體系有很多，在已應(yīng)用的眾多溶劑體系中，超臨界CO2的應(yīng)用最為廣泛。

克服傳統(tǒng)弊端

RESS技術(shù)與傳統(tǒng)技術(shù)相比有何優(yōu)勢(shì)呢？唐星教授說，物理粉碎（研磨、球磨等）、化學(xué)結(jié)晶（化學(xué)沉淀）、噴霧干燥等超細(xì)微粒的傳統(tǒng)制備方法存在或多或少的弊端——機(jī)械粉碎法通常會(huì)對(duì)產(chǎn)物造成破壞、降解（由顆粒破壞、摩擦熱等因素造成）或產(chǎn)生較寬的粒徑分布，制得的藥物顆粒的粒徑大小、均勻程度和圓整性都難以達(dá)到理想效果，致使顆粒的流動(dòng)性、可壓性不好；而通過蒸發(fā)、加熱、冷卻或在溶液中添加另一組分以降低溶質(zhì)溶解度，使溶質(zhì)從飽和溶液中析出結(jié)晶或生成無定形粉末的化學(xué)結(jié)晶法，其反應(yīng)速率取決于傳質(zhì)過程，難于控制，從而使晶粒的粒徑分布范圍較大，且易產(chǎn)生不同的晶型；而噴霧干燥法由于反應(yīng)速率的限制，也很難達(dá)到理想的粒徑及粒徑分布。

唐星教授指出，RESS技術(shù)結(jié)合了液-液萃取（基于物質(zhì)溶解度的差異）和蒸餾（基于物質(zhì)揮發(fā)性的差異）的特點(diǎn)，與傳統(tǒng)方法比較，其最大的區(qū)別在于產(chǎn)生過飽和度的方法不同，應(yīng)用這種技術(shù)制備的顆粒粒徑之所以能夠達(dá)到超細(xì)級(jí)別，主要是因?yàn)樵诔R界溶液在噴嘴內(nèi)快速膨脹的過程中，藥物的溶質(zhì)組分在超臨界流體中產(chǎn)生了強(qiáng)烈的機(jī)械擾動(dòng)和極大的過飽和度（可達(dá)106以上），這是藥物均一成核、具有很窄粒徑分布的先決條件。前者使介質(zhì)中組分分布均一，從而形成很窄的粒徑分布；后者導(dǎo)致顆粒的超細(xì)化，兩者結(jié)合使該方法易于控制產(chǎn)品的大小和粒度分布。由于超臨界流體是一種介于氣相和液相之間的狀態(tài)，物質(zhì)結(jié)晶時(shí)避免了相的沖突，克服了表面張力的影響，此過程中固體微粒的表面能不升高，因而生成的固體微粒不易發(fā)生聚集，如以超臨界CO2和CHF3為溶劑制備藥物非那西丁超細(xì)微粒的研究發(fā)現(xiàn)，所得產(chǎn)品不僅具有晶體結(jié)構(gòu)，而且得到的比表面積比傳統(tǒng)方法制得的更大。此外，RESS法還具有操作簡便、速度快、產(chǎn)率高等特點(diǎn)。

研究方興未艾

RESS技術(shù)可用于熱敏性、氧化性、易揮發(fā)、易破壞、軟性不易粉碎物系的顆粒超細(xì)化，特別對(duì)于制備某些生理活性藥物的針劑具有重要的意義。由于該技術(shù)是近年才發(fā)展起來的一項(xiàng)多學(xué)科交叉的新技術(shù)，在我國的研究還只停留在技術(shù)原理、操作條件對(duì)顆粒性質(zhì)影響等方面，而對(duì)顆粒形成的過程及機(jī)理研究尚少，但該技術(shù)越來越受到國內(nèi)專家學(xué)者的重視，目前，研究人員應(yīng)用此方法制備藥物超細(xì)微粒的研究較多。唐星教授舉例說，如我國的研究人員采用RESS法成功制備了灰黃霉素超細(xì)顆粒、α-細(xì)辛醚的微細(xì)顆粒和布洛芬微粒，都獲得了較窄的粒徑。最近國內(nèi)還有研究人員應(yīng)用該技術(shù)制備出了粒徑在0.1～0.3微米范圍內(nèi)的阿司匹林微細(xì)顆粒，并研究了操作條件對(duì)顆粒粒徑及表面形態(tài)的影響，結(jié)果顯示，提取壓力及溫度的影響大于噴嘴尺寸和預(yù)膨脹溫度。

國外的研究人員也以CHF3為超臨界流體研究了灰黃霉素的RESS的制備過程；研究了膽固醇藥物的RESS的制備過程；改用超臨界乙烯和乙烷作為超臨界流體，以甲苯（濃度小于1.5％）為夾帶劑，改善了β-胡蘿卜素在超臨界乙烯和乙烷中的溶解度，成功制備了亞微米級(jí)β-胡蘿卜素；用超臨界CO2通過RESS過程獲得了10微米的細(xì)顆粒，使聚乳酸包裹在降血脂藥洛伐他汀的表面，并且可調(diào)節(jié)洛伐他汀在顆粒中的含量；采用RESS法制備了沙丁胺醇（柳丁胺醇）硫酸鹽微粉化顆粒，進(jìn)而制備了干粉吸入劑。

此外，半晶型高分子聚合物聚乙烯琥珀酸酯、水楊酸、卡馬西平、十二烷醇內(nèi)酰胺、大豆卵磷脂、萘、苯甲酸、類固醇、豆固醇和L-亮氨酸等都有應(yīng)用RESS法制成超細(xì)微粒的相關(guān)報(bào)道。

打破應(yīng)用瓶頸

RESS是一門新興的技術(shù)，雖有多方面的優(yōu)勢(shì)，但在應(yīng)用中是否具有一定的局限性呢？對(duì)于記者提出的這個(gè)問題，唐星教授也表示了相同的看法。他說，該技術(shù)最大的限制就是許多藥物材料（如聚合物）在溶劑體系如CO2中的溶解度較小。RESS過程主要用于在超臨界流體中相當(dāng)可溶的化合物制粒，而當(dāng)成核物質(zhì)不溶于SCF時(shí)，RESS技術(shù)就不再適用。此時(shí)，解決也不是沒有辦法，可以應(yīng)用超臨界流體抗溶劑技術(shù)（SAS）來克服這一局限性，即選擇一種與SCF互溶的溶劑溶解該物質(zhì)形成溶液，當(dāng)作為抗溶劑的SCF與該溶液充分接觸時(shí)溶液體積膨脹，溶劑密度下降、溶解能力下降，溶液過飽和度增加，致使溶質(zhì)大量成核析出超細(xì)粒子。

另外，由于制備少量的藥物顆粒需要相對(duì)大量的流體，使得成本相對(duì)較高，對(duì)設(shè)備及操作要求高，生產(chǎn)連續(xù)化程度較低，產(chǎn)品重現(xiàn)性不好。而由于過程中壓力相對(duì)較高，故對(duì)于高壓易分解或高壓易降解的藥物不宜采用此方法進(jìn)行制備。各國研究人員也都在深入研究以找到解決問題的方法。

唐星教授最后說，RESS技術(shù)作為一種綠色技術(shù)應(yīng)用于藥物超細(xì)微粒的制備是極具發(fā)展前途的，也期待更多的科研人員能加入到RESS技術(shù)的研究隊(duì)伍之中。

劉燕的教育科研

主講課程：
過程裝備與控制工程專業(yè)本科生課程《工程材料》、《專業(yè)英語》 ；研究生課程《先進(jìn)過程與裝備》、《過程裝備模擬與優(yōu)化》。研究領(lǐng)域：過程設(shè)計(jì)、模擬與優(yōu)化；壓力容器安全。 承擔(dān)科研項(xiàng)目情況：參加國家自然科學(xué)基金，國家“863”計(jì)劃等國家級(jí)級(jí)課題3項(xiàng)，省部級(jí)課題3項(xiàng)，主持橫向課題1項(xiàng)，主持校級(jí)教研課題1項(xiàng)。主要的代表性論文、著作、專利：劉燕，王威強(qiáng)，李愛菊． 超臨界流體技術(shù)制備超微材料方法． 化學(xué)工程，2004, 32（5）：44～49. 劉燕，王威強(qiáng)，李愛菊． 超臨界流體技術(shù)制備超微材料應(yīng)用． 化學(xué)工程，2004, 32（6）：47~51 . 劉燕，王威強(qiáng)．應(yīng)用超臨界流體重結(jié)晶技術(shù)制備藥物微粒．化工進(jìn)展, 2007，26（3）377~380劉燕，王威強(qiáng), 曲延鵬．RESS過程制備超微顆粒的流動(dòng)過程模型．山東大學(xué)學(xué)報(bào)（工學(xué)版），2007, 37(4)：45~49.劉燕，王威強(qiáng)，曲延鵬，等．超臨界流體技術(shù)制備超微粉體噴嘴結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì). 中國粉體工業(yè)，2008,(4): 18-22.陳同蕾，劉燕，王威強(qiáng)，等. 壓力容器的無量綱設(shè)計(jì)法. 壓力容器，2005，22(11): 24-27.胥曉東，劉燕，王威強(qiáng)，等. 壓力容器的無量綱設(shè)計(jì)法及其應(yīng)用（1）. 山東大學(xué)學(xué)報(bào)(工學(xué)版)，2009，39 (6): 97-100.胥曉東，劉燕，王威強(qiáng)，等. 壓力容器的無量綱設(shè)計(jì)法及其應(yīng)用（2）. 山東大學(xué)學(xué)報(bào)(工學(xué)版)，2009，39 (6): 101-104.王威強(qiáng)，劉燕，肖克峰．外混式超臨界流體納微材料制備噴嘴．王威強(qiáng)，劉燕，肖克峰．內(nèi)混式超臨界流體納微材料制備噴嘴．王威強(qiáng)，劉燕，崔玉良，陳中合．超臨界流體連續(xù)萃取裝置．王威強(qiáng)，劉燕，李愛菊，崔玉良等． 高壓超高壓連續(xù)固體物料萃取和滅菌裝置．王威強(qiáng)，劉燕，李愛菊，肖克峰．內(nèi)外混式超臨界流體納微材料制備噴嘴．王威強(qiáng)，劉燕，曲延鵬．超臨界流體納微米材料制備用組合噴嘴．

劉燕的近期主要的代表性論文、著作、專利

[1] Yan Liu, Yanpeng Qu, Weiqiang Wang．The structural design of nozzle in outer mixing mode for preparing superfine particles by SCF technology. Advanced Materials research，vols 236-238（2011）: 1614～1618.
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[5] Yan Liu, Weiqiang Wang, Kefeng Xiao．Design of A Nozzle with Two Passages for Superfine Particles Preparation by Using SEDS Process． Super green 2004.
[6] 劉燕，王威強(qiáng)．應(yīng)用超臨界流體重結(jié)晶技術(shù)制備藥物微粒．化工進(jìn)展, 2007，26（3）377~380
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[12] 胥曉東，劉燕，王威強(qiáng)，等. 壓力容器的無量綱設(shè)計(jì)法及其應(yīng)用（2）. 山東大學(xué)學(xué)報(bào)(工學(xué)版)，2009，39 (6): 101-104.
[13] 王威強(qiáng)，劉燕，肖克峰．外混式超臨界流體納微材料制備噴嘴．授權(quán)發(fā)明專利號(hào)：ZL 200510042541.1
[14] 王威強(qiáng)，劉燕，肖克峰．內(nèi)混式超臨界流體納微材料制備噴嘴．授權(quán)發(fā)明專利號(hào)：ZL 200510042540.7
[15] 王威強(qiáng)，劉燕，崔玉良，陳中合．超臨界流體連續(xù)萃取裝置．授權(quán)發(fā)明專利號(hào)：ZL 200410036423.5
[16] 王威強(qiáng)，劉燕，李愛菊，崔玉良等． 高壓超高壓連續(xù)固體物料萃取和滅菌裝置．授權(quán)發(fā)明專利號(hào)：ZL200510042542.6
[17] 王威強(qiáng)，劉燕，李愛菊，肖克峰．內(nèi)外混式超臨界流體納微材料制備噴嘴．授權(quán)發(fā)明專利號(hào)：ZL 2005 10043476.4
[18] 王威強(qiáng)，劉燕，曲延鵬．超臨界流體納微米材料制備用組合噴嘴．授權(quán)發(fā)明專利號(hào)：ZL200610045286.0

二氧化碳超臨界流體萃取國內(nèi)外發(fā)展及中藥方面的應(yīng)用

二氧化碳超臨界流體萃取概述
二氧化碳是一種很常見的氣體，但是過多的二氧化碳會(huì)造成"溫室效應(yīng)"，因此充分利用二氧化碳具有重要意義。傳統(tǒng)的二氧化碳利用技術(shù)主要是用于生產(chǎn)干冰（滅火用）或作為食品添加劑等。目前國內(nèi)外正在致力于發(fā)展一種新型的二氧化碳利用技術(shù)——CO2超臨界萃取技術(shù)。運(yùn)用該技術(shù)可生產(chǎn)高附加值的產(chǎn)品，可提取過去用化學(xué)方法無法提取的物質(zhì)，且廉價(jià)、無毒、安全、高效；適用于化工、醫(yī)藥、食品等工業(yè)。
二氧化碳在溫度高于臨界溫度Tc=31.26℃、壓力高于臨界壓力Pc=7.2MPa的狀態(tài)下，性質(zhì)會(huì)發(fā)生變化，其密度近于液體，粘度近于氣體，擴(kuò)散系數(shù)為液體的100倍，因而具有驚人的溶解能力。用它可溶解多種物質(zhì)，然后提取其中的有效成分，具有廣泛的應(yīng)用前景。
傳統(tǒng)的提取物質(zhì)中有效成份的方法，如水蒸汽蒸餾法、減壓蒸餾法、溶劑萃取法等，其工藝復(fù)雜、產(chǎn)品純度不高，而且易殘留有害物質(zhì)。超臨界流體萃取是一種新型的分離技術(shù), 它是利用流體在超臨界狀態(tài)時(shí)具有密度大、粘度小、擴(kuò)散系數(shù)大等優(yōu)良的傳質(zhì)特性而成功開發(fā)的。它具有提取率高、產(chǎn)品純度好、流程簡單、能耗低等優(yōu)點(diǎn)。CO2- SFE技術(shù)由于溫度低, 且系統(tǒng)密閉, 可大量保存對(duì)熱不穩(wěn)定及易氧化的揮發(fā)性成分, 為中藥揮發(fā)性成分的提取分離提供了目前最先進(jìn)的方法。用超臨界CO2萃取法可以從許多種植物中提取其有效成分，而這些成分過去用化學(xué)方法是提取不出來的。這項(xiàng)技術(shù)除了用在化工、醫(yī)藥等行業(yè)外，還可用在煙草、香料、食品等方面。如食品中，可以用來去除咖啡、茶葉中的咖啡因，可提取大蒜素、胚芽油、沙棘油、植物油以及醫(yī)藥用的鴉片、阿托品、人參素及銀杏葉、紫杉中的有價(jià)值成分。可見這項(xiàng)技術(shù)在未來具有廣闊的發(fā)展前景。
一. 超臨界流體萃取的基本原理
(一). 超臨界流體定義
任何一種物質(zhì)都存在三種相態(tài)-氣相、液相、固相。三相成平衡態(tài)共存的點(diǎn)叫三相點(diǎn)。液、氣兩相成平衡狀態(tài)的點(diǎn)叫臨界點(diǎn)。在臨界點(diǎn)時(shí)的溫度和壓力稱為臨界壓力。不同的物質(zhì)其臨界點(diǎn)所要求的壓力和溫度各不相同。
超臨界流體(Supercritical fluid，SCF)技術(shù)中的SCF是指溫度和壓力均高于臨界點(diǎn)的流體,如二氧化碳、氨、乙烯、丙烷、丙烯、水等。高于臨界溫度和臨界壓力而接近臨界點(diǎn)的狀態(tài)稱為超臨界狀態(tài)。處于超臨界狀態(tài)時(shí)，氣液兩相性質(zhì)非常相近，以至無法分別，所以稱之為SCF。
目前研究較多的超臨界流體是二氧化碳，因其具有無毒、不燃燒、對(duì)大部分物質(zhì)不反應(yīng)、價(jià)廉等優(yōu)點(diǎn)，最為常用。在超臨界狀態(tài)下，CO2流體兼有氣液兩相的雙重特點(diǎn)，既具有與氣體相當(dāng)?shù)母邤U(kuò)散系數(shù)和低粘度，又具有與液體相近的密度和物質(zhì)良好的溶解能力。其密度對(duì)溫度和壓力變化十分敏感，且與溶解能力在一定壓力范圍內(nèi)成比例，所以可通過控制溫度和壓力改變物質(zhì)的溶解度。
(二). 超臨界流體萃取的基本原理
超臨界流體萃取分離過程是利用超臨界流體的溶解能力與其密度的關(guān)系，即利用壓力和溫度對(duì)超臨界流體溶解能力的影響而進(jìn)行的。當(dāng)氣體處于超臨界狀態(tài)時(shí), 成為性質(zhì)介于液體和氣體之間的單一相態(tài), 具有和液體相近的密度, 粘度雖高于氣體但明顯低于液體, 擴(kuò)散系數(shù)為液體的10～100倍; 因此對(duì)物料有較好的滲透性和較強(qiáng)的溶解能力, 能夠?qū)⑽锪现心承┏煞痔崛〕鰜怼?br>在超臨界狀態(tài)下，將超臨界流體與待分離的物質(zhì)接觸，使其有選擇性地依次把極性大小、沸點(diǎn)高低和分子量大小的成分萃取出來。并且超臨界流體的密度和介電常數(shù)隨著密閉體系壓力的增加而增加, 極性增大, 利用程序升壓可將不同極性的成分進(jìn)行分步提取。當(dāng)然，對(duì)應(yīng)各壓力范圍所得到的萃取物不可能是單一的，但可以通過控制條件得到最佳比例的混合成分，然后借助減壓、升溫的方法使超臨界流體變成普通氣體，被萃取物質(zhì)則自動(dòng)完全或基本析出，從而達(dá)到分離提純的目的，并將萃取分離兩過程合為一體，這就是超臨界流體萃取分離的基本原理。
超臨界CO2的溶解能力
超臨界狀態(tài)下，CO2對(duì)不同溶質(zhì)的溶解能力差別很大，這與溶質(zhì)的極性、沸點(diǎn)和分子量密切相關(guān)，一般來說由一下規(guī)律：
1． 親脂性、低沸點(diǎn)成分可在低壓萃取(104Pa), 如揮發(fā)油、烴、酯等。
2． 化合物的極性基團(tuán)越多，就越難萃取。
3． 化合物的分子量越高，越難萃取。
超臨界CO2的特點(diǎn)
超臨界CO2成為目前最常用的萃取劑，它具有以下特點(diǎn)：
1．CO2臨界溫度為31.1℃，臨界壓力為7.2MPa，臨界條件容易達(dá)到。
2．CO2化學(xué)性質(zhì)不活波，無色無味無毒，安全性好。
3．價(jià)格便宜，純度高，容易獲得。
因此，CO2特別適合天然產(chǎn)物有效成分的提取。
二、超臨界流體萃取的特點(diǎn)
1．萃取和分離合二為一，當(dāng)飽含溶解物的二氧化碳超臨界流體流經(jīng)分離器時(shí)，由于壓力下降使得CO2與萃取物迅速成為兩相（氣液分離）而立即分開，不存在物料的相變過程，不需回收溶劑, 操作方便；不僅萃取效率高，而且能耗較少，節(jié)約成本。
2．壓力和溫度都可以成為調(diào)節(jié)萃取過程的參數(shù)。臨界點(diǎn)附近，溫度壓力的微小變化，都會(huì)引起CO2密度顯著變化，從而引起待萃物的溶解度發(fā)生變化，可通過控制溫度或壓力的方法達(dá)到萃取目的。壓力固定，改變溫度可將物質(zhì)分離；反之溫度固定，降低壓力使萃取物分離；因此工藝流程短、耗時(shí)少。對(duì)環(huán)境無污染，萃取流體可循環(huán)使用，真正實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)過程綠色化。
3．萃取溫度低, CO2的臨界溫度為31.265℃ ,臨界壓力為 7.18MPa, 可以有效地防止熱敏性成分的氧化和逸散，完整保留生物活性，而且能把高沸點(diǎn)，低揮發(fā)渡、易熱解的物質(zhì)在其沸點(diǎn)溫度以下萃取出來。
4. 臨界CO2 流體常態(tài)下是氣體, 無毒, 與萃取成分分離后, 完全沒有溶劑的殘留, 有效地避免了傳統(tǒng)提取條件下溶劑毒性的殘留。同時(shí)也防止了提取過程對(duì)人體的毒害和對(duì)環(huán)境的污染, 100%的純天然。
5．超臨界流體的極性可以改變, 一定溫度條件下, 只要改變壓力或加入適宜的夾帶劑即可提取不同極性的物質(zhì), 可選擇范圍廣。
三、超臨界流體萃取技術(shù)的應(yīng)用
(一).超臨界流體技術(shù)在國內(nèi)天然藥物研制中的應(yīng)用
目前，國內(nèi)外采用CO2超臨界萃取技術(shù)可利用的資源有：紫杉、黃芪、人參葉、大麻、香獐、青蒿草、銀杏葉、川貝草、桉葉、玫瑰花、樟樹葉、茉莉花、花椒、八角、桂花、生姜、大蒜、辣椒、桔柚皮、啤酒花、芒草、香茅草、鼠尾草、迷迭香、丁子香、豆蔻、沙棘、小麥、玉米、米糠、魚、煙草、茶葉、煤、廢油等。
在超臨界流體技術(shù)中，超臨界流體萃取技術(shù)(Supercritical fluid extraction，SFE)與天然藥物現(xiàn)代化關(guān)系密切。SFE對(duì)非極性和中等極性成分的萃取，可克服傳統(tǒng)的萃取方法中因回收溶劑而致樣品損失和對(duì)環(huán)境的污染，尤其適用于對(duì)溫?zé)岵环€(wěn)定的揮發(fā)性化合物提?。粚?duì)于極性偏大的化合物，可采用加入極性的夾帶劑如乙醇、甲醉等，改變其萃取范圍提高抽提率。
(二). 超臨界CO2萃取技術(shù)在中藥開發(fā)方面的優(yōu)點(diǎn)
用超臨界CO2萃取技術(shù)進(jìn)行中藥研究開發(fā)及產(chǎn)業(yè)化，和中藥傳統(tǒng)方法相比，具有許多獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)：
1、二氧化碳的臨界溫度在31.2℃ ,能夠比較完好地保存中藥有效成分不被破壞或發(fā)生次生化, 尤其適合于那些對(duì)熱敏感性強(qiáng)、容易氧化分解的成分的提取。
2、流體的溶解能力與其密度的大小相關(guān), 而溫度、壓力的微小變化會(huì)引起流體密度的大幅度變化, 從而影響其溶解能力。 所以可以通過調(diào)節(jié)操作壓力、溫度, 從而可減小雜質(zhì)使中藥有效成分高度富集，產(chǎn)品外觀大為改善, 萃取效率高, 且無溶劑殘留。
3、根據(jù)中醫(yī)辨證論治理論, 中藥復(fù)方中有效成分是彼此制約、協(xié)同發(fā)揮作用的。超臨界二氧化碳萃取不是簡單地純化某一組分, 而是將有效成分進(jìn)行選擇性的分離, 更有利于中藥復(fù)方優(yōu)勢(shì)的發(fā)揮。
4. 超臨界CO2還可直接從單方或復(fù)方中藥中提取不同部位或直接提取浸膏進(jìn)行藥理篩選，開發(fā)新藥，大大提高新藥篩選速度。同時(shí)，可以提取許多傳統(tǒng)法提不出來的物質(zhì)，且較易從中藥中發(fā)現(xiàn)新成分，從而發(fā)現(xiàn)新的藥理藥性，開發(fā)新藥。
5、二氧化碳無毒、無害、不易燃易爆、粘度低 ,表面張力低、沸點(diǎn)低, 不易造成環(huán)境污染。
6、通過直接與GC、IR、MS、LC等聯(lián)用 ,客觀地反映提取物中有效成分的濃度,實(shí)現(xiàn)中藥提取與質(zhì)量分析一體化。
7. 提取時(shí)間快、生產(chǎn)周期短。超臨界CO2提?。▌?dòng)態(tài)）循環(huán)一開始，分離便開始進(jìn)行。一般提取10分鐘便有成分分離析出，2一4小時(shí)左右便可完全提取。同時(shí)，它不需濃縮等步驟，即使加入夾帶劑，也可通過分離功能除去或只是簡單濃縮。
8. 超臨界CO2萃取，操作參數(shù)容易控制，因此，有效成分及產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。
9. 經(jīng)藥理、臨床證明，超臨界CO2提取中藥，不僅工藝上優(yōu)越，質(zhì)量穩(wěn)定且標(biāo)準(zhǔn)容易控制，而且其藥理、臨床效果能夠得到保證。
10. 超臨界CO2萃取工藝，流程簡單，操作方便，節(jié)省勞動(dòng)力和大量有機(jī)溶劑，減小三廢污染，這無疑為中藥現(xiàn)代化提供了一種高新的提取、分離、制備及濃縮新方法。
另外，超臨界流體結(jié)晶技術(shù)中的RESS過程、GAS過程等可制備粒徑均勻的超細(xì)顆粒，從而可制備控釋小丸等劑型，可用來制備中藥新劑型。
超臨界萃取技術(shù)除了在中藥有效成分的提取方面有著明顯的優(yōu)勢(shì)之外，它還在食品、化工和生物工程方面有著廣泛的應(yīng)用。
(三).超臨界流體技術(shù)在其他方面的應(yīng)用
1. 在食品方面的應(yīng)用
目前已經(jīng)可以用超臨界二氧化碳從葵花籽、紅花籽、花生、小麥胚芽、可可豆中提取油脂，這種方法比傳統(tǒng)的壓榨法的回收率高，而且不存在溶劑法的溶劑分離問題。
2. 在醫(yī)藥保健品方面的應(yīng)用
在抗生素藥品生產(chǎn)中，傳統(tǒng)方法常使用丙酮、甲醇等有機(jī)溶劑，但要將溶劑完全除去，又不是要變質(zhì)非常困難。若采用SCFE法則完全可符合要求。
另外，用SCFE法從銀杏葉中提取的銀杏黃酮，從魚的內(nèi)臟，骨頭等提取的多烯不飽和脂肪酸（DHA，EPA），從沙棘籽提取的沙棘油，從蛋黃中提取的卵磷脂等對(duì)心腦血管疾病具有獨(dú)特的療效
3. 天然香精香料的提取
用SCFE法萃取香料不僅可以有效地提取芳香組分，而且還可以提高產(chǎn)品純度，能保持其天然香味，如從桂花、茉莉花、菊花、梅花、米蘭花、玫瑰花中提取花香精，從胡椒、肉桂、薄荷提取香辛料，從芹菜籽、生姜，莞荽籽、茴香、砂仁、八角、孜然等原料中提取精油，不僅可以用作調(diào)味香料，而且一些精油還具有較高的藥用價(jià)值。 啤酒花是啤酒釀造中不可缺少的添加物，具有獨(dú)特的香氣、清爽度和苦味。傳統(tǒng)方法生產(chǎn)的啤酒花浸膏不含或僅含少量的香精油，破壞了啤酒的風(fēng)味，而且殘存的有機(jī)溶劑對(duì)人體有害。超臨界萃取技術(shù)為酒花浸膏的生產(chǎn)開辟了廣闊的前景。
4. 在化工方面的應(yīng)用
在美國超臨界技術(shù)還用來制備液體燃料。以甲苯為萃取劑，在Pc=100atm, Tc=400-440℃條件下進(jìn)行萃取，在SCF溶劑分子的擴(kuò)散作用下，促進(jìn)煤有機(jī)質(zhì)發(fā)生深度的熱分解，能使三分之一的有機(jī)質(zhì)轉(zhuǎn)化為液體產(chǎn)物。此外，從煤炭中還可以萃取硫等化工產(chǎn)品。
美國最近研制成功用超臨界二氧化碳既作反應(yīng)劑又作萃取劑的新型乙酸制造工藝。俄羅斯、德國還把SCFE法用于油料脫瀝青技術(shù)。
此外，朝臨界萃取還可以用于提取茶葉中的茶多酚；提取銀杏黃酮、內(nèi)酯；提取桂花精和米糖油。
四、超臨界流體萃取技術(shù)的展望
中藥為我國傳統(tǒng)醫(yī)藥，用中藥防病治病在我國具有悠久的歷史。由于化學(xué)藥品的毒副作用逐漸被人們所認(rèn)識(shí)及合成一個(gè)新藥又需巨大的投資，西醫(yī)西藥對(duì)威脅人類健康的常見病、疑難病的治療藥物還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足臨床的需要，因此，全世界范圍內(nèi)掀起了中醫(yī)中藥熱。
中藥在我國作為天然藥物不但應(yīng)用歷史悠久。產(chǎn)量又居世界第一，然而，就目前世界天藥物的貿(mào)易額看．我國僅占18％左右。究其原因，主要是產(chǎn)業(yè)現(xiàn)代化工程技術(shù)水平不高，制備工藝和劑型現(xiàn)代化水平還很落后等因素所制約。為此，要改變現(xiàn)狀必需從提取分離工藝、制劑工藝現(xiàn)代化。質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化上下手。面對(duì)科學(xué)技術(shù)，特別是醫(yī)藥工業(yè)的迅猛發(fā)展，國際間醫(yī)藥學(xué)術(shù)交流活動(dòng)的日益頻繁以及藥品市場競爭越來越激烈，實(shí)現(xiàn)中藥現(xiàn)代化，與國際接軌，已成為中醫(yī)藥工作者的共識(shí)。
在現(xiàn)代社會(huì)，中藥生產(chǎn)中的大桶煮提、大鍋蒸熬及匾、勺、缸類生產(chǎn)器具當(dāng)家的狀況大為改善，進(jìn)而出現(xiàn)不銹鋼多功能提取罐、外循環(huán)蒸發(fā)、多效蒸發(fā)器，流化干燥器等設(shè)備，中成藥的劑型也有較大的發(fā)展，由丸、散、膏、丹劑為主發(fā)展成為具有顆粒劑、片劑、膠囊劑、口服液及少量粉針等劑型。然而，我國現(xiàn)階段創(chuàng)制的中成藥還難以在國外注冊(cè)、合法銷售與使用。從目前全世界天然藥物的貿(mào)易額來看，中國僅占l%左右，與天然藥物主產(chǎn)國的地位極不相稱。其原因主要是產(chǎn)業(yè)現(xiàn)代工程技術(shù)水平不高，制備工藝和劑型現(xiàn)代化方面還很落后；生產(chǎn)過程的許多方面缺乏科學(xué)的、嚴(yán)格的工藝操作參數(shù)，不僅導(dǎo)致了消耗高、效率低，而且還出現(xiàn)有效成分損失、療效不穩(wěn)定、劑量大服用不方便、產(chǎn)品外觀顏色差、內(nèi)在質(zhì)量不穩(wěn)定；同時(shí)還出現(xiàn)缺少系統(tǒng)的量化指標(biāo)，大多數(shù)產(chǎn)品缺乏療效基本一致的內(nèi)在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；許多復(fù)方制劑還難以搞清楚其作用的物質(zhì)基礎(chǔ)。"丸、散、膏、丹，神仙難辨" 的狀況尚未根本改變。要改變這種現(xiàn)狀，讓西方醫(yī)藥界接受中藥，增強(qiáng)中藥在國際市場上的競爭地位，主要途徑是，以中藥理論為指導(dǎo)，采用先進(jìn)的技術(shù)，實(shí)現(xiàn)中藥現(xiàn)代化。中藥產(chǎn)品現(xiàn)代化的重點(diǎn)可簡單地用8個(gè)字來描述，即"有效、量小、安全、可控"。實(shí)際上，它涉及范圍十分廣泛，要解決的問題比較復(fù)雜，但首先最關(guān)鍵的問題就是要提取分離工藝、制劑工藝現(xiàn)代化，質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化。為此，許多醫(yī)藥專家多次提出要采用超臨界流體技術(shù)、膜分離技術(shù)、冷凍干燥技術(shù)、微波輻射誘導(dǎo)萃取技術(shù)、緩控釋制劑技術(shù)、各種先進(jìn)的色譜、光譜分析等先進(jìn)技術(shù)，進(jìn)行中藥研究開發(fā)及產(chǎn)業(yè)化。
中藥生產(chǎn)現(xiàn)代化和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)科學(xué)化是發(fā)展中藥，走向世界的關(guān)鍵．在中藥研制和開發(fā)中，必須遵循“三效“(速效、高效、長效)，"三小"(劑量小、副作用小、毒性小)，"五方便"(生產(chǎn)、運(yùn)輸、儲(chǔ)藏、攜帶、使用方便)為目的之原則．為此，必須選用一些現(xiàn)代高新工藝技術(shù)．近年發(fā)展的SFE技術(shù)用于提取天然藥物中的有效成分，特別適合對(duì)濕熱不穩(wěn)定的物質(zhì)，又無殘留溶劑、無回收溶劑造成環(huán)境污染的缺陷，而且提取速度快、可縮短生產(chǎn)周期。無疑是既可提高收率及產(chǎn)品純度、又可降低成本的一種高新技術(shù)可推廣使用．但是因?yàn)楸痉ú扇〉妮腿┚鶠橹苄裕詫?duì)極性偏大或分子量偏大(一般大于500時(shí))的有效成分提取收率較差，今后必須在選用合適夾帶劑加入方面下功夫．當(dāng)然，國外已有報(bào)道應(yīng)用全氟聚醚碳酸銨可使SFE法擴(kuò)展到水溶性體系，使難以提取的強(qiáng)極性化合物如蛋白等成分由SFE法萃?。陙鞸FE技術(shù)又與色譜、質(zhì)譜、高壓液相色譜等高新分析儀器聯(lián)用，成為一種有效的分離、分析手段，能高效、快速地進(jìn)行藥物成分的分析。使一些中藥制劑能借此制訂出能指導(dǎo)生產(chǎn)操作和反映產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量均一性、有效性、穩(wěn)定性、重現(xiàn)性的可控指標(biāo)，實(shí)施質(zhì)量標(biāo)推科學(xué)化．
目前 SFE主要用在天然藥物中有效成分的萃取，而且多用于單個(gè)藥物中純天然成分提?。覀冋J(rèn)為對(duì)我國應(yīng)用歷 史悠久的古方中一些中成藥復(fù)方制劑，以及許多中藥中具很強(qiáng)藥理活性，參與生命功能活動(dòng)的多糖成分．也應(yīng)該進(jìn)行采用SFE提取工藝的研究與新藥開發(fā)，這也是使中藥與國際接軌，實(shí)現(xiàn)中藥現(xiàn)代化的必經(jīng)之路。
在超臨界流體技術(shù)中，研究及開發(fā)應(yīng)用較多的是超臨界流體萃取技術(shù)，由于其自身的特點(diǎn)，國內(nèi)外已廣泛應(yīng)用于食品、香料等領(lǐng)域。我國有豐富的自然資源，超臨界萃取技術(shù)有極大的推廣價(jià)值。有些交通不發(fā)達(dá)的山區(qū)，特產(chǎn)資源十分豐富，尤其盛產(chǎn)中草藥材。處理這些藥材，要用相當(dāng)大的裝置，且運(yùn)輸不便，如能在這些山區(qū)建立CO2超臨界萃取設(shè)備，可用以提取中藥中最為有用的精華部分，這不僅減少了大量的運(yùn)輸成本，而且大大增強(qiáng)了重要的附加值。
而目前的中藥領(lǐng)域，國外或國內(nèi)大多數(shù)從事SFE技術(shù)的單位研究開發(fā)應(yīng)用雖有報(bào)道，但缺乏系統(tǒng)性，大多只停留在中藥有效成分或中間原料提取方面，這僅僅是用于中藥的一個(gè)方面。中藥的研究與開發(fā)具有特殊性，即必須具有藥理臨床效果，因此，SFE技術(shù)用于中藥必須結(jié)合藥理臨床研究。只有工藝上優(yōu)越，藥理臨床效果又保證或更好，SFE技術(shù)在該領(lǐng)域的生命力或潛力才能真正體現(xiàn)。

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