乙酰肝素酶和促血管生成素2可能促發(fā)子宮內(nèi)膜異位癥

長沙中南大學湘雅醫(yī)院張怡等研究發(fā)現(xiàn),乙酰肝素酶(Hpa)和促血管生成素2(Ang-2)在子宮內(nèi)膜異位癥(內(nèi)異癥)患者異位和在位內(nèi)膜組織中均呈高表達,兩者都有可能與內(nèi)異癥的發(fā)生發(fā)展密切相關。

研究納入了86例內(nèi)異癥患者(25例為Ⅰ~Ⅱ期,61例為Ⅲ~Ⅳ期)和30例非內(nèi)異癥患者,分別用逆轉錄PCR(RT-PCR)檢測其子宮內(nèi)膜組織中Hpa和Ang-2的表達情況。

結果發(fā)現(xiàn),在內(nèi)異癥組異位和在位內(nèi)膜組織中以及對照組中,Hpa mRNA的陽性表達率分別為62%、55%、27%,Ang-2mRNA的陽性表達率分別為71%、65%、33%,內(nèi)異癥組內(nèi)差異都沒有統(tǒng)計學意義(P>0.05),內(nèi)異癥組與對照組間差異顯著(P

研究提示:內(nèi)異癥中Hpa和Ang-2在異位和在位內(nèi)膜中均高度表達,提示Hpa可增強細胞的侵襲和種植能力,可促進內(nèi)異癥的發(fā)生;而Ang-2可促進血管生成,從而幫助了異位內(nèi)膜的生長和發(fā)展。兩個因素陽性表達密切相關,表明兩者可協(xié)同促進血管生成。

中國協(xié)和醫(yī)科大學郎景和教授在述評中指出,子宮內(nèi)膜異位的新近研究焦點在于子宮在位內(nèi)膜。有學者提出,子宮內(nèi)膜碎片能否在“異地”黏附、侵襲、生長,在位內(nèi)膜是關鍵。若在位內(nèi)膜功能活躍,血管增生及侵襲性強,則這樣的內(nèi)膜碎片易于遷徙種植。因此,子宮內(nèi)膜中特殊的細胞組成和分子基因表達差異,對于內(nèi)異癥的發(fā)生發(fā)展有著重要意義。

子宮內(nèi)膜異位癥是什么原因造成的

1、異位種植
女性來月經(jīng)時，子宮內(nèi)膜腺上皮和間質細胞可隨經(jīng)血逆流，經(jīng)輸卵管進入盆腔，種植于卵巢和鄰近的盆腔腹膜，并在該處繼續(xù)生長、蔓延，形成盆腔內(nèi)異癥。子宮內(nèi)膜也可以通過淋巴及靜脈向遠處播散，發(fā)生異位種植。臨床上所見遠離盆腔的器官，如肺、四肢皮膚、肌肉等發(fā)生子宮內(nèi)膜異位癥，可能就是內(nèi)膜通過血液循環(huán)和淋巴播散的結果。
2、遺傳因素
子宮內(nèi)膜異位癥具有一定的家族聚集性，某些患者的發(fā)病可能與遺傳有關。子宮內(nèi)膜異位癥患者的母親及姐妹的發(fā)病風險是無家族史者的7倍。
3、免疫與炎癥因素
免疫調(diào)節(jié)異常對于子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生、發(fā)展各環(huán)節(jié)起重要作用，表現(xiàn)為免疫監(jiān)視功能、免疫殺傷細胞的細胞毒作用減弱而不能有效清除異位的子宮內(nèi)膜。子宮內(nèi)膜異位癥與某些炎癥如腹膜炎有關，表現(xiàn)為腹腔液中巨噬細胞、炎性細胞因子、生長因子、促血管生成物質增加，從而促進異位內(nèi)膜存活、增殖并導致局部纖維增生、粘連。
4、其它因素
環(huán)境因素也有可能提高子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病率，研究發(fā)現(xiàn)二惡英會提高女性患內(nèi)異癥的風險。血管生成因素也可能導致子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生，腹腔液中血管生長因子增多，可導致盆腔微血管生長增加，引發(fā)子宮內(nèi)膜異位癥。此外，異位內(nèi)膜細胞凋亡減少也可能與疾病進程有關。
針對子宮內(nèi)膜異位癥該如何治療：
女性在患了子宮內(nèi)膜異位癥的時候，最常用的治療方式，就是實行手術治療。在醫(yī)療儀器的觀察下，能夠明確患處范圍以及性質。在手術后就能夠立即解除疼痛，還可以使患者恢復生育能力，而且術后的恢復時間也很短。特別適合于病情嚴重、粘連緊密以及藥物治療效果不佳的患者。子宮內(nèi)膜異位癥的手術可以分為保守性手術以及根除性手術。
覺得手術傷害大的也可以選擇中藥婦炎丸進行治療，中藥治療不但不會產(chǎn)生任何的副作用，而且還可以幫助患者調(diào)理全身、修復受損的器官組織，從而達到去病固本的效果，婦炎丸在治療時主要以活血化瘀和清熱利濕為主。

血管生成詳細資料大全

血管生成（Angiogenesis）是指從已有的毛細血管或毛細血管后靜脈發(fā)展而形成新的血管，主要包括：激活期血管基底膜降解；血管內(nèi)皮細胞的激活、增殖、遷移；重建形成新的血管和血管網(wǎng)，是一個涉及多種細胞的多種分子的復雜過程。血管形成是促血管形成因子和抑制因子協(xié)調(diào)作用的復雜過程，正常情況下二者處于平衡狀態(tài)，一旦此平衡打破就會激活血管系統(tǒng)，使血管生成過度或抑制血管系統(tǒng)使血管退化。

基本介紹中文名 ：血管生成 外文名 ：Angiogenesis 含義 ：從已有的毛細血管形成新的血管 包括 ：激活期血管基底膜降解 防止方法 ：丁酰甘油、透明質酸代謝物 介紹,簡要闡述,防止方法,生成過程,生長因子,粘附因子,其他,抑制因子類型,內(nèi)皮抑制素,其他抑制因子,腫瘤血管,放射治療,介紹

簡要闡述

血管生成（Angiogenesis）是指源于已存在的毛細血管和毛細血管后微靜脈的新的毛細血管性血管的生長。腫瘤血管生成是一個極其復雜的過程，一般包括包括血管內(nèi)皮基質降解、內(nèi)皮細胞移行、內(nèi)皮細胞增殖、內(nèi)皮細胞管道化分支形成血管環(huán)和形成新的基底膜等步驟。由于腫瘤組織這種新生血管結構及功能異常，且血管基質不完善，這種微血管容易發(fā)生滲漏，因此腫瘤細胞不需經(jīng)過復雜的侵襲過程而直接穿透到血管內(nèi)進入血流并在遠隔部位形成轉移。越來越多的研究表明，良性腫瘤血管生成稀少，血管生長緩慢；而大多數(shù)惡性腫瘤的血管生成密集且生長迅速。因此，血管生成在腫瘤的發(fā)展轉移過程中起到重要作用，抑制這一過程將能明顯阻止腫瘤組織的發(fā)展和擴散轉移。

防止方法

如前列腺素（PGE1、PGE2）、丁酰甘油、透明質酸代謝物以及一些金屬銅的復合物。這些物質能直接或間接地作用于血管內(nèi)皮細胞，引起血管膨脹、內(nèi)皮細胞變形毛細血管芽向腫瘤組織內(nèi)生長。對血管生成作用較為明確的肽類血管生成因子有 aFGF、bFGF、血管生成素（angiogenin）、PD-ECGF（血小板來源的內(nèi)皮細胞生長因子）、TGF、TNF和血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）等。生成過程

生長因子

血管內(nèi)皮生長因子（VEGF），為單一基因編碼的同源二聚體糖蛋白，能直接 *** 血管內(nèi)皮細胞移動、增殖及分裂，并增加微血管通透性。它是針對內(nèi)皮細胞特異性最高，促血管生長作用最強的有絲分裂原。VEGF與內(nèi)皮細胞上的兩種受體KDR和Flt-1高親和力結合后，直接 *** 血管內(nèi)皮細胞增殖，并誘導其遷移和形成管腔樣結構；同時還可增加微血管通透性，引起血漿蛋白（主要是纖維蛋白原）外滲，并通過誘導間質產(chǎn)生而促進體內(nèi)新生血管生成。VEGF在血管發(fā)生和形成過程中起著中樞性的調(diào)控作用，是關鍵的血管形成 *** 因子。堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）。TNF-α是一類具有血管活性的細胞因子，可誘導異位子宮內(nèi)膜炎性細胞因子MCP-1，IL-6和IL-8等的釋放，促進異位內(nèi)膜及基質細胞增殖及炎性細胞浸潤，新生血管形成，組織粘連，從而形成異位病灶。 巨噬細胞巨噬細胞

粘附因子

血管生成過程中需要血管內(nèi)皮細胞(EC)與細胞外基質間、EC與EC間及EC與其他周圍細胞間的相互作用。這種作用是粘附因子完成的，其中基質金屬蛋白酶（MMP）通過降解基底膜糖蛋白及細胞外基質成分，啟動了內(nèi)皮細胞的激活和遷移，整合素家族通過和不同配基結合，介導血管內(nèi)皮細胞的遷移和黏附，有助于新生血管的成熟和穩(wěn)定，細胞黏附因子（ICAM-1）可產(chǎn)生免疫抑制和降低自然殺傷細胞的殺細胞毒性，有助于異位組織逃避機體免疫系統(tǒng)和自然殺傷細胞的的殺傷，促進異位組織侵入后的血管生成。

其他

血管生成機制復雜，參與并促進血管生成的因子也眾多，EMT腹腔液中巨噬細胞數(shù)量明顯增加，其分泌的TNF-α和IL-8可以促進血管內(nèi)皮細胞的增殖，轉化生長因子-β（TGF-β），血小板衍生內(nèi)皮細胞生長因子(PD-ECGF)，乙酰肝素酶，血管生成素(angs)，骨生成素(OPN) ，環(huán)氧化酶(COX－2) ，缺氧誘導因子-1，層粘連蛋白(LN) ，胎盤生長因子(PLGF) ，Survivin，促紅細胞生成素(Epo)均參與了EMT血管形成過程。抑制因子類型

內(nèi)皮抑制素

（ENS） 內(nèi)皮抑制素為XⅧ膠原的C末端片段，能特異性抑制內(nèi)皮細胞增殖，促進凋亡；抑制VEGF和bFGF等促血管生成因子和生物學作用，并且還可與基質金屬蛋白酶原及整合素ανβ3、ανβ5結合，抑制內(nèi)皮細胞及巨噬細胞的遷移、黏附。具有強烈的抑制新生血管形成的能力，是目前已知最強的內(nèi)源性血管形成抑制因子，在腫瘤血管形成調(diào)控中發(fā)揮重要作用。

其他抑制因子

血管抑制素（angiostain）：為38Ku的血漿纖維蛋白溶解酶原，能選擇性地抑制內(nèi)皮細胞增殖，血小板反應素－1 (TSP-1)通過與細胞基質相互作用，可以抑制由VEGF或bFGF誘導的血管形成，并且有濃度依賴性。組織金屬蛋白酶抑制劑（TIMPs）可以通過與MMPs形成復合物,抑制的MMPs活性,從而抑制血管生成，此外，血小板因子－4(PF-4)， 干擾素－α(IFN－α)，白介素13 ，白介素4，白介素10，纖溶酶原激活因子抑制劑等都能抑制血管形成的過程。腫瘤血管腫瘤血管生成是一個極其復雜的過程，一般包括包括血管內(nèi)皮基質降解、內(nèi)皮細胞移行、內(nèi)皮細胞增殖、內(nèi)皮細胞管道化分支形成血管環(huán)和形成新的基底膜等步驟。腫瘤血管生成的發(fā)生一方面是由于腫瘤細胞釋放血管生成因子激活血管內(nèi)皮細胞，促進內(nèi)皮細胞的增殖和遷移，另外一方面也是因為內(nèi)皮細胞旁分泌某些血管生長因子 *** 腫瘤細胞的生長。腫瘤細胞和內(nèi)皮細胞的相互作用自始至終貫穿于腫瘤血管生成的全過程。通常，腫瘤新生毛細血管是在原有的血管基礎上延伸擴展而形成的，其過程類似于典型的傷口愈合和胚胎形成過程。這些新生血管為不斷浸潤生長的原發(fā)腫瘤提供營養(yǎng)，反過來，腫瘤細胞在生長過程中又分泌多種物質以加速腫瘤新生毛細血管的形成。 腫瘤血管腫瘤血管 研究證實有多種活性物質可調(diào)節(jié)腫瘤血管生成，這些促進新血管生成的血管生成因子主要是一大類生長因子或細胞因子類的多肽物質如成纖維細胞生長因子（fibroblast growth factors, FGFs）、血管生成營養(yǎng)素、IL-1、IL-8，以及一些小分子的脂類、核苷酸及維生素，其中VEGF在血管的發(fā)生中起著重要的作用，它作為一種內(nèi)皮細胞的有絲分裂原和促血管生成因子，在原位腫瘤的形成和生長以及在轉移瘤的形成中起著十分重要的作用。由于VEGF能促進內(nèi)皮細胞增殖、提高血管通透性以及促進內(nèi)皮細胞表達PA、PAI、間質膠原酶及凝血酶活性，使血漿纖維蛋白外滲，導致纖維素在腫瘤間質中沉積，促進巨噬細胞、纖維母細胞及內(nèi)皮細胞生長，從而導致腫瘤血管生成并在腫瘤生長中起重要作用。腫瘤細胞分泌的VEGF多集中在腫瘤血管周圍，腫瘤血管對VEGF的反應高于正常血管，表明VEGF與腫瘤血管生成關系密切。在細胞轉染實驗中，經(jīng)VEGF基因轉染的Me157人黑色素瘤細胞可分泌大量的VEGF，裸鼠皮下接種后，腫瘤組織出現(xiàn)大量血管，呈放射狀穿過腫瘤，提示它不僅影響腫瘤血管生成的數(shù)目，還影響血管生成的結構。放射治療乏氧的腫瘤細胞,對射線的耐受能力增強：乏氧的細胞經(jīng)照射后活性氧產(chǎn)生減少,由于射線對腫瘤細胞 DNA的損傷作用主要依賴活性氧自由基,因此乏氧的腫瘤往往對射線不敏感。 放射治療不僅對腫瘤細胞有直接或間接殺傷作用，還具有封閉腫瘤血管的作用，可使血管內(nèi)皮細胞退化、變性。隨著腫瘤縮小，腫瘤微血管更加迂曲、變形、管腔縮小，血流緩慢，血栓形成，使腫瘤乏氧加重。 放射治療本身也可引起腫瘤血管生成活躍，VEGF分泌增加。

熱點綜述 | circRNA在癌癥和腫瘤學中的新作用

在過去的十年中，環(huán)狀RNA (circRNAs)作為一大類主要是非編碼RNA分子出現(xiàn)，通過不同的作用機制在癌癥的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮關鍵作用。此前，《 Nature Reviews Clinical Oncology 》發(fā)表了題為“The emerging roles of circRNAs ?in cancer and oncology”的綜述文章， 回顧了目前關于circRNA在癌癥中的生物發(fā)生、調(diào)節(jié)和功能的知識，以及它們作為生物標記物、治療劑和藥物靶點的臨床潛力。

circRNA的生物生成依賴于典型的剪接體機制，但其效率遠遠低于常規(guī)的線性剪接。然而，一旦circRNAs形成，它們就特別穩(wěn)定，并能在細胞質中積累。

典型RNA剪接通過內(nèi)含子將上游5′剪接位點（剪接供體）連接到下游3′剪接位點（剪接受體），導致相鄰外顯子之間的內(nèi)含子被移除。然而，許多前mRNA可以進行反剪接，即下游剪接供體與上游剪接受體相連接，跨越一個或多個外顯子，產(chǎn)生一個共價封閉的circRNA。對于許多基因來說，前mRNA的線性剪接和反剪接之間會發(fā)生競爭，有幾個因素會影響這兩種剪接方式的平衡。在癌癥中，這種平衡經(jīng)常被破壞，導致circRNA的表達失調(diào)。

反向剪接需要在下游剪接供體和上游剪接受體位點兩側的內(nèi)含子上繞圈，使這些剪接位點接近，并產(chǎn)生外顯子circRNAs（EcircRNAs）；或者，如果內(nèi)含子保留在環(huán)中，則產(chǎn)生外顯子-內(nèi)含子環(huán)狀RNA（EIciRNAs）。反向內(nèi)含子重復序列（如Alu元件）、非重復互補序列或RNA結合蛋白（RBPs）的二聚化可促進環(huán)狀結構的形成。

一種新型的circRNAs，即readthrough?circRNAs，是通過轉錄終止的失敗而產(chǎn)生的，轉錄本由此延伸到下游基因并隨后反向擴增。因此，circRNA可以包含來自相鄰基因的外顯子。轉錄終止的整體效率已被證明在癌癥中發(fā)生了改變，這增加了readthrough circRNAs影響疾病表型的可能性。

由于易位連接上游和下游內(nèi)含子中互補序列的并置，染色體易位可導致融合circRNAs（f-circRNAs），這可能獨立于其融合蛋白對應物而促進癌癥的發(fā)展。與致癌融合蛋白結合，f-circRNA甚至可以促進體內(nèi)白血病的進展。

此外，circRNA可以通過其宿主基因啟動子的超甲基化或改變組蛋白修飾而經(jīng)歷癌癥特異性轉錄沉默。

EcircRNAs主要定位于細胞質，而EIciRNAs和ciRNAs通常保留在細胞核中。circRNAs如何從細胞核中輸出尚不完全清楚，但ATP依賴的RNA螺旋酶DDX39A和剪接體RNA螺旋酶DDX39B已被證明參與這一過程，其方式取決于circRNA的長度。此外，N6-甲基腺苷（m6A）修飾經(jīng)常出現(xiàn)在circRNA中，并被證明會影響其出核。

circRNA對線性RNA降解機制有抵抗力，circRNA降解的機制尚待完全闡明。例如ciRS-7（也稱為CDR1as），可以通過依賴于特定miRNA的高度互補結合位點miR-671的方式降解，該位點可以觸發(fā)Argonaute 2（AGO2）對產(chǎn)生的雙鏈RNA雙鏈體的切割，Argonaute 2是RNA誘導沉默復合物的關鍵成分。在一個更全面的層面上，核內(nèi)核糖核酸酶與circRNA降解有關。此外，高度結構化的circRNAA可能會受到ATP依賴性解旋酶UPF1和G3BP1介導的降解，其降解方式可能取決于G3BP1固有的內(nèi)切核酸酶活性。

circRNA發(fā)揮其功能從而影響癌癥發(fā)生和發(fā)展的機制多種多樣。circRNA的序列和穩(wěn)定性、轉錄后修飾、二級結構以及它們的積累方式和定位決定了它們的功能。

MicroRNA sponging。 位于細胞質中的circRNAs可以通過對miRNAs的海綿化作用參與轉錄后的基因調(diào)控，從而阻止特定的miRNAs與靶mRNAs相互作用并抑制它們。最好的miRNA海綿候選者ciRS-7含有超過60個miR-7結合位點，可能在某些組織中作為競爭性內(nèi)源性RNA（ceRNA）發(fā)揮作用。然而，ciRS-7在癌細胞中作為ceRNA發(fā)揮作用的觀點受到了挑戰(zhàn)，在推斷circRNA的miRNA海綿特性時，應考慮該領域的一些爭議。CircHIPK3是另一個具有潛在海棉特性的circRNA的例子，它可能結合幾種不同的miRNA，包括抑制腫瘤的miR-124，沉默這種circRNA可以抑制細胞生長。

蛋白質相互作用。 一些circRNAs可以與RBP相互作用，起到蛋白質海綿或抑制劑的作用，可以作為支架使不同的蛋白質接近，或者可以將蛋白質招募到特定的亞細胞隔室。例如一種在HeLa細胞中具有蛋白質海綿特性的circRNA，即circPABPN1，它與線性 PABPN1 mRNA競爭結合ELAV1（也稱為HuR），從而抑制PABPN1翻譯。

circRNA的翻譯 。檢測circRNA衍生肽或蛋白質的實驗存在許多缺陷，因此應仔細設計。作為一個類別，circRNAs通常被認為是非編碼的；然而，包括circ-ZNF609和circMbl在內(nèi)的特定circRNA含有內(nèi)部核糖體進入位點（IRES），可以進行不依賴于cap的翻譯，而包括circARHGAP35在內(nèi)的其他circRNA可以進行m6A依賴翻譯。一些circRNA，包括一個來源于E-鈣粘蛋白基因（CDH1）的circRNA（命名為circ-E-Cad），編碼在癌癥中具有潛在功能相關性的獨特肽，本綜述稍后將進一步討論。circRNA還可以編碼與癌癥功能相關的較大蛋白質（如circARHGAP35和circMAPK1產(chǎn)生的致癌蛋白質）。此外，來源于病毒的circRNA可以被翻譯，如來源于人乳頭瘤病毒的circE7，其在宮頸癌和頭頸癌中大量表達并具有致癌活性。

circRNA主要是在疾病背景下研究的，但越來越多的證據(jù)也表明在正常生理條件下具有重要功能。在這里，我們關注與癌癥相關的細胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)過程。有趣的是， 多項研究指出了特定circRNA在維持胚胎和成人干細胞的干細胞和多能干細胞中的關鍵作用，而其他研究表明circRNA是干細胞分化和組織發(fā)育、維持和恢復的重要決定因素。

在致癌轉化過程中，經(jīng)常觀察到從頭獲得的干細胞和發(fā)育基因表達程序，由此產(chǎn)生的細胞具有無限的自我更新潛力。因此 circRNA包括上面描述的那些作用，有望在解除管制時在癌癥發(fā)展中發(fā)揮作用。 例如，circ-ZNF609已在癌癥中被廣泛研究，并顯示通過增強肝癌細胞的干性促進肝癌的發(fā)生。在機制上，circ-ZNF609通過分泌miR-15a-5p和miR-15b-5p激活HCC細胞中的Hedgehog信號，其參與Hedgehog信號通路轉錄因子GLI2的轉錄后沉默。CircZKSCAN1和circEPHB4是另外兩個分別調(diào)節(jié)肝癌和膠質瘤中腫瘤干細胞特性的circRNA的例子。此外，來源于E-鈣粘蛋白前體mRNA的circ-E-Cad編碼肽C-E-Cad，與EGFR相互作用并激活下游STAT3信號，從而促進癌細胞增殖、存活和侵襲，從而有助于維持膠質母細胞瘤中的癌干細胞狀態(tài)。源自致癌病毒的circRNAs也可能誘發(fā)癌癥干細胞的特性，如胃癌中Epstein-Barr病毒衍生的circLMP2A就是一個例子。

除了癌細胞干性之外，在所有常見的癌癥類型和許多罕見的惡性腫瘤中都觀察到廣泛的circRNA表達失調(diào)，在快速增殖的癌細胞中circRNA水平通常降低。

調(diào)控細胞周期的circRNA。 已發(fā)現(xiàn)許多單獨的環(huán)狀RNA促進細胞周期進展。研究者們發(fā)現(xiàn)許多circRNA是細胞增殖所必需的，包括circHIPK3和circKLHL，對于這些circRNAs，用短發(fā)夾RNA介導的敲除法也觀察到了類似的表型。對circFAM120A進一步的機制分析，發(fā)現(xiàn)這種circRNA通過競爭性地與IGF2BP2（一種翻譯抑制劑）結合，促進了來自其宿主基因FAM120A（一種參與AKT信號通路的腫瘤基因）的mRNA的有效翻譯，盡管circRNA的含量比mRNA少。這一發(fā)現(xiàn)意味著IGF2BP2優(yōu)先與circRNA轉錄物結合，而circFAM120A的m6A修飾被證明是其增強IGF2BP2結合能力的原因。與FAM120A一樣，MAPK1是一個直接參與信號轉導的致癌基因，導致細胞增殖。在肺鱗癌中，源自TP63基因的circRNA的上調(diào)，circTP63也能促進細胞增殖。Circ-ZNF609還通過調(diào)節(jié)G1/S轉換直接參與細胞周期。CircPVT1來自非編碼的PVT1基因座，是另一個在癌癥中被廣泛研究的circRNA，大多數(shù)研究表明其致癌活性是通過增強細胞周期的進展。

circRNA與細胞凋亡或自噬。 盡管獲得了大量的遺傳和表觀遺傳畸變，避免細胞凋亡是癌細胞繼續(xù)增殖的關鍵--因此也是腫瘤生長的關鍵。許多單獨的circRNAs已經(jīng)被證明可以通過抑制或誘導細胞凋亡來發(fā)揮作用。后者的一個例子是circ-Foxo3，它與MDM2結合并阻止其與FOXO3相互作用，從而抑制其宿主基因的蛋白體產(chǎn)物的泛素介導的蛋白體降解。自噬是另一個在癌癥中起重要作用的過程，已證明可促進自噬的circRNA實例包括卵巢癌和乳腺癌中的circRAB11FIP1和circr-DNMT1。

參與血管生成的circRNA。 血管生成是癌細胞進入血管系統(tǒng)并隨后轉移的關鍵。在膀胱癌中，circHIPK3的下調(diào)與侵襲性腫瘤表型和不利的臨床結果有關，可能反映了這種circRNA在血管生成和轉移中的抑制作用。circHIPK3已被證明能海綿化miR-558，鑒于它與啟動子區(qū)域結合并上調(diào)HPSE的轉錄，其具有miRNA的非經(jīng)典功能。HPSE編碼肝素酶，這是一種內(nèi)切糖苷酶，可裂解細胞表面和細胞外基質硫酸肝素蛋白多糖，導致血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和基質金屬蛋白酶9（MMP9）的釋放，兩者都是重要的促血管生成因素。circSMARCA5是抑制血管生成的circRNA的另一個例子。相反，circRNA可以誘導血管生成，例如circ-CCAC1在膽管癌中的應用和circPOK在肉瘤中的應用。

circRNA與無限增殖。 保護染色體末端的端粒對于癌細胞無限增殖的能力至關重要，一些circRNA被認為可以影響端粒酶的活性，包括circMEG3和circWHSC1。

circRNA與細胞能量。 癌細胞需要重新規(guī)劃它們的能量代謝，以便在氧氣和葡萄糖供應的波動條件下不斷為細胞的生長和分裂提供能量。α-烯醇化酶由ENO1編碼，是一種重要的糖酵解酶，有助于癌癥的進展。有趣的是，該基因還產(chǎn)生一種circRNA：circ-ENO1，已被證明通過分泌miR-22-3p促進糖酵解和肺腺癌的進展，導致其線性mRNA對應物的上調(diào)。而circATP2B1則是促進糖酵解的另一個例子。

circRNA和腫瘤免疫監(jiān)測。 免疫系統(tǒng)協(xié)調(diào)各種保護性反應以對抗腫瘤的發(fā)展，內(nèi)源性circRNA通過結合和抑制蛋白激酶R（PKR）參與抑制先天性免疫反應。核酸傳感器RIG-I也可以檢測到外源（但不是內(nèi)源性）circRNA，它誘導I型和III型干擾素應答。circNDUFB2通過破壞其解旋酶和CARD結構域之間的分子內(nèi)相互作用來激活RIG-I，從而增強了RIG-I和線粒體抗病毒信號蛋白（MAVS）之間的相互作用，從而增強了NSCLC細胞的免疫原性。來自小鼠模型的數(shù)據(jù)證實了這些發(fā)現(xiàn)。

circRNA在侵襲和轉移中的作用。 癌細胞的轉移擴散是癌癥最致命的方面。EMT是腺癌進展的關鍵過程之一，并已被證明其由若干circRNA和circRNA生物發(fā)生因子促進。其他已被證明促進轉移的circRNA包括分別來自小細胞肺癌和非小細胞肺癌中FLI1（FECR）和EML4–ALK融合基因（F-circEA-2a）的circRNA。

circRNA通常以組織特異性甚至細胞類型特異性的方式表達。此外，許多單個的circRNA在腫瘤中相對于相鄰非惡性組織有差異表達，并與某些臨床特征相關，如腫瘤大小、組織學分級、淋巴結、轉移（TNM）分期等。這些發(fā)現(xiàn)突出了circRNA作為有前途的診斷和預后生物標記物的重要性，其在生物流體（如血漿、唾液和尿液）中的高穩(wěn)定性和可檢測性進一步證實了這一點。

circRNA作為預后生物標志物。 ciRS-7被認為是通過在癌細胞中海綿化miR-7而發(fā)揮癌基因的功能，并與大多數(shù)癌癥類型的預后不良有關。然而，2020年公布的數(shù)據(jù)顯示，經(jīng)典癌基因驅動型腺癌的癌細胞中完全沒有這種circRNA。雖然這些發(fā)現(xiàn)似乎相互矛盾，但ciRS-7在位于這些腫瘤內(nèi)的基質細胞中非常豐富，并且在包括結腸、乳腺和肺在內(nèi)的多種腺癌中，高比例的基質細胞是一個強有力的獨立預后因素。在一些研究中被認為是預后生物標志物的其他circRNAs包括circUBAP2和circLARP4。盡管circRNA的 panels或signatures被證明可能是更可靠的生物標志物，但是單獨的circRNA也可能具有預后價值。

circRNA作為診斷生物標記物 。有證據(jù)表明circRNA具有區(qū)分癌癥亞型的潛力，這通常有助于指導治療決策。例如，在非小細胞肺癌中，circACVR2A的低表達和circCCNB1的高表達可能分別有助于區(qū)分腺癌和鱗狀細胞癌。此外，circRNAs也可以被非侵入性地檢測，并可能被用于診斷。

circRNA作為預測性生物標記物。 通過預測對治療的反應，circRNA可以幫助臨床醫(yī)生在限制毒性的同時實現(xiàn)最佳患者結局。例如在乳腺癌和前列腺癌中，可以通過測量特定circRNA的表達水平來預測內(nèi)分泌治療反應。circRNA的表達水平也可能有助于預測對各種化療藥物的反應。例如，在鼻咽癌患者中，基于circCRIM1表達和N分期，可以預測對含多西紫杉醇的誘導化療的不同反應。此外，臨床前研究表明，circRNA也在免疫治療抵抗中發(fā)揮作用。circRNA還可能用于預測未來治療的不良反應，有數(shù)據(jù)表明circRNA作為各種毒性的保護劑或介導劑的功能作用。

用于早期檢測的circRNA。 鑒于大多數(shù)癌癥一旦轉移就無法治愈，早期癌癥檢測是降低發(fā)病率和死亡率的關鍵。由于其高穩(wěn)定性和組織特異性表達，circRNA作為早期癌癥檢測的微創(chuàng)生物標記物具有巨大潛力。一項多中心研究的數(shù)據(jù)表明，基于血漿的circRNA生物標記物在早期檢測HCC方面表現(xiàn)良好，在區(qū)分HBV相關HCC患者與非HCC患者方面的準確性高于甲胎蛋白。circRNA也被證明富含血清外小體，并具有早期診斷結直腸癌的潛力，而另一項研究顯示，來自血清細胞外小泡的兩種circRNA，circHIPK3和circSMARCA5,，在膠質母細胞瘤的早期診斷中具有強大的潛力。

circRNA功能喪失療法 。circRNA在腫瘤發(fā)生中的既定功能作用將其確定為抗癌治療的明顯靶點。使用反義技術可以選擇性地抑制或降解致癌的circRNA。一種選擇是使用CRISPR–Cas9系統(tǒng)，但是涉及倫理及不可預測的選擇性剪接事件風險；可以選擇RNA干擾、CRISPR–Cas13系統(tǒng)等更常見的方式進行。目前為止，大多數(shù)功能缺失的研究都是在臨床前動物模型中使用RNAi進行circRNA敲除，并且還沒有circRNA靶向治療進入臨床試驗。

circRNA功能獲得療法。 新的癌癥治療也可能基于circRNA功能的獲得，或者通過天然腫瘤抑制因子circRNA的過度表達，或者通過含有腫瘤抑制因子的人工circRNA的表達。在臨床前研究中，最常見的方法是提供含有重復miRNA結合位點的circRNA，它可以作為致癌miRNA的ceRNAs。此外，circRNA所發(fā)揮的治療作用并不局限于RNA元素，還可以是蛋白質。

鑒于大多數(shù)circRNA的表達水平非常低，并且可能是非功能性的， 未來的研究應更關注研究中circRNA的豐度。 此外，作者鼓勵旨在 解決作用機制和病理生理作用的研究。 考慮到m6A修飾已被證明能增強某些circRNA的蛋白質吸附和翻譯潛能， 研究circRNA轉錄后化學修飾的功能相關性也將很重要 。

盡管circRNAs在癌癥中的作用機制和病理生理作用存在爭議，但這些分子作為診斷、預后和預測性生物標記物仍具有特殊的前景。

目前circRNA表達譜僅在有限數(shù)量的癌癥實體中得到全面分析，而 circRNA表達譜與驅動癌基因突變之間的關系 通常知之甚少。此外，由于技術挑戰(zhàn)，缺乏 單細胞水平和空間分辨率的circRNA表達數(shù)據(jù) 。這些研究對于理解circRNA的功能以及推動未來生物標記物的發(fā)現(xiàn)和發(fā)展至關重要。

首發(fā)公號：國家基因庫大數(shù)據(jù)平臺

參考文獻

Kristensen L S, Jakobsen T, Hager H, et al. The emerging roles of circRNAs in cancer and oncology[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2021: 1-19.

子宮內(nèi)膜炎出血癥狀

相信很多人都聽說過子宮內(nèi)膜炎，子宮內(nèi)膜炎是女性最容易高發(fā)的一種婦科疾病，一旦出現(xiàn)子宮內(nèi)膜炎，女性的腹部會出現(xiàn)疼痛的癥狀，所以需要及時的去治療，那么子宮內(nèi)膜炎出血的癥狀有哪些?

子宮內(nèi)膜炎出血癥狀？ 子宮內(nèi)膜炎出血的癥狀主要表現(xiàn)為月經(jīng)失調(diào)，月經(jīng)周期雖然規(guī)律，但是流血量倍增，流血期明顯延長，淋漓不盡，通常在經(jīng)間期也會有少量的陰道流血，一般1-2天就會消失。如果因分娩或流產(chǎn)不全引起的子宮內(nèi)膜炎，如果宮內(nèi)殘留物沒有清除，會一直有流血的狀況，患者還可能伴發(fā)熱，腹痛等癥狀，需及時到醫(yī)院進行處理，在抗生素控制炎癥48-72小時后將殘留物取出。當炎癥穩(wěn)定后，再進行徹底的清宮，術后應同樣給予抗生素進行輸液治療。另外如果女性患子宮肌瘤，子宮粘膜下肌瘤以及子宮內(nèi)膜癌，宮頸癌都會有不同程度的陰道出血，患者要加以鑒別。

正常月經(jīng)規(guī)律的生育年齡女性，子宮內(nèi)膜炎發(fā)生率低，細菌感染陰道、宮頸或盆腔細菌感染侵犯子宮內(nèi)膜時，患者會出現(xiàn)子宮內(nèi)膜炎，臨床表現(xiàn)主要是點點滴滴的出血，分泌物增多伴下腹墜脹、疼痛等不適，子宮內(nèi)膜炎確診需要通過病理檢查、宮腔鏡檢查。

宮腔鏡檢查時會發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜有局部散在的充血點、內(nèi)膜腫脹、微小的息肉，這種子宮內(nèi)膜炎可能會導致生育年齡女性不孕。育齡期女性子宮內(nèi)膜炎發(fā)病率低，主要表現(xiàn)為點滴出血和下腹不適。絕經(jīng)后女性主要表現(xiàn)是絕經(jīng)后的點點滴滴出血。子宮內(nèi)膜炎的常見癥狀為白帶增多，呈膿血性，有惡臭，下腹疼痛、腰酸。不及時給予治療，炎癥可向下蔓延，發(fā)展成子宮肌炎、輸卵管卵巢炎、盆腔腹膜炎、盆腔結締組織炎等。宮腔鏡檢查可見內(nèi)膜充血、淤血。子宮內(nèi)膜炎的主要病理改變?yōu)閮?nèi)膜充血、水腫，有多量炎性滲出物。

子宮內(nèi)膜異位癥原因？ 引發(fā)子宮內(nèi)膜異位的原因至今未有明確答案。一般認為是異位種植所引起，也有認為是體腔上皮分化、遺傳、免疫調(diào)節(jié)異常和炎癥等因素造成的。異位種植：女性來月經(jīng)時，子宮內(nèi)膜腺上皮和間質細胞可隨經(jīng)血逆流，經(jīng)輸卵管進入盆腔，種植于卵巢和鄰近的盆腔腹膜，并在該處繼續(xù)生長、蔓延，形成盆腔內(nèi)異癥。子宮內(nèi)膜也可以通過淋巴及靜脈向遠處播散，發(fā)生異位種植。臨床上所見遠離盆腔的器官，如肺、四肢皮膚、肌肉等發(fā)生子宮內(nèi)膜異位癥，可能就是內(nèi)膜通過血液循環(huán)和淋巴播散的結果。

遺傳因素：子宮內(nèi)膜異位癥具有一定的家族聚集性，某些患者的發(fā)病可能與遺傳有關。子宮內(nèi)膜異位癥患者的母親及姐妹的發(fā)病風險是無家族史者的7倍。免疫與炎癥因素：免疫調(diào)節(jié)異常對于子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生、發(fā)展各環(huán)節(jié)起重要作用，表現(xiàn)為免疫監(jiān)視功能、免疫殺傷細胞的細胞毒作用減弱而不能有效清除異位的子宮內(nèi)膜。子宮內(nèi)膜異位癥與某些炎癥如腹膜炎有關，表現(xiàn)為腹腔液中巨噬細胞、炎性細胞因子、生長因子、促血管生成物質增加，從而促進異位內(nèi)膜存活、增殖并導致局部纖維增生、粘連。

其它因素：環(huán)境因素也有可能提高子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病率，研究發(fā)現(xiàn)二惡英會提高女性患內(nèi)異癥的風險。血管生成因素也可能導致子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生，腹腔液中血管生長因子增多，可導致盆腔微血管生長增加，引發(fā)子宮內(nèi)膜異位癥。此外，異位內(nèi)膜細胞凋亡減少也可能與疾病進程有關。

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