從齊二藥事件看藥物中輔料與溶劑的安全性

為保證生物活性物質(zhì)(藥物)臨床應(yīng)用的有效性與安全性,要求藥物在應(yīng)用時(shí)能做到定量化,保證應(yīng)用時(shí)藥物不但具穩(wěn)定性,而且要具一定外形與合適的給藥途徑,易于應(yīng)用以及恒定吸收速度與吸收量。這樣就需將藥物與不同輔料及溶劑制成各種劑型以供臨床應(yīng)用。以往未對(duì)這些輔料與溶劑的安全性問(wèn)題給予足夠的重視,近日隨著齊齊哈爾第二制藥有限公司亮菌甲素注射液中以二甘醇(二乙二醇)假冒丙二醇的假藥事件出現(xiàn),藥用輔料與溶劑安全性問(wèn)題成了人們關(guān)注的重點(diǎn)。本文擬對(duì)廣泛用于治療冠心病的硝酸酯類靜脈注射液中作為增溶劑與穩(wěn)定劑的丙二醇的安全性作一評(píng)述。

丙二醇的安全性令人堪憂

中國(guó)藥典2005年版第896頁(yè)收載有丙二醇。在國(guó)內(nèi),作為藥用輔料與溶劑,人們對(duì)丙二醇的毒性并未有充分認(rèn)識(shí),在臨床用藥需知一書(shū)中也未收載本品,更無(wú)對(duì)本品臨床用藥劑量或?qū)ζ湓诔善分袣埩袅康臋z驗(yàn)作出規(guī)定,也未對(duì)其不良反應(yīng)予以關(guān)注。

事實(shí)上,在國(guó)外,早在上世紀(jì)三十年代開(kāi)始就著手對(duì)丙二醇安全性進(jìn)行了深入的研究,積累了大量資料,目前已發(fā)表的相關(guān)安全性及臨床研究文獻(xiàn)有160多篇。上世紀(jì)70年代,G.Martin在兒科雜志撰文指出,液體劑型中的丙二醇具潛在毒性問(wèn)題。1978年K.Arulananthan報(bào)道了丙二醇的中樞毒性。此后1985~1988年間,Demey及其合作者報(bào)道靜脈滴注含有丙二醇的硝酸甘油制劑可引起高滲不良反應(yīng)、溶血、乳酸性酸中毒以及中樞神經(jīng)功能障礙。Fligner報(bào)告了局部應(yīng)用含有丙二醇磺胺嘧啶銀鹽于燒傷病員,由于丙二醇的透皮吸收,血中丙二醇峰濃度高達(dá)1059μg/ml,除由高滲造成的不良反應(yīng)外,患者尚可出現(xiàn)呼吸、心跳停止。此后Keiner報(bào)告,5名患者接受含有丙二醇靜脈藥物治療時(shí),35份血清樣本及8份腦脊液樣本中丙二醇濃度分別為6~711μg/ml和11~599μg/ml,由于丙二醇的代謝,病員出現(xiàn)了乳酸性酸中毒。由此可見(jiàn),作為輔料與溶劑,丙二醇具有潛在的危險(xiǎn)性,可產(chǎn)生高滲透壓、乳酸性酸中毒、中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制、溶血、局部靜脈炎以及呼吸、心臟毒性反應(yīng),其安全性令人堪憂。

不同硝酸酯靜脈注射液中丙二醇的含量比較

目前臨床上廣泛應(yīng)用的含丙二醇的靜脈藥物制劑非常多,其中包含了硝酸酯類藥物。硝酸酯類藥物為冠心病的基本治療用藥,常用的有硝酸甘油(nitroglycerin)、硝酸異山梨酯(isosorbide dinitrate ISDN)和單硝酸異山梨酯(isosorbide mononitrate ISMN)。硝酸酯類藥物通過(guò)擴(kuò)張容量血管,降低心臟前負(fù)荷,同時(shí)擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈以改善心肌供氧。硝酸酯的靜脈注射液主要用于不穩(wěn)定型心絞痛,急性心肌梗死及急性左心衰等疾病的治療。但是,由于硝酸酯類藥物的脂溶性與不穩(wěn)定性,為將其制成供靜脈注射用劑型,常需加入一定量丙二醇作為助溶劑與穩(wěn)定劑,對(duì)病人的健康有潛在危害。

國(guó)內(nèi)段更利等于2002年報(bào)告了目前臨床上廣泛應(yīng)用的德國(guó)許瓦茲制藥集團(tuán)生產(chǎn)的硝酸異山梨酯(異舒吉,A)及其他藥廠生產(chǎn)的硝酸異山梨酯(B)和5-單硝異山梨酯(C)三種硝酸酯靜脈注射用劑型的質(zhì)量分析,分別采用高效液相色譜法(HPLC)、氣相色譜法(GC)及滲透壓摩爾濃度測(cè)定法等對(duì)這3種注射液進(jìn)行質(zhì)量檢定。

結(jié)果顯示,雖然三品牌四個(gè)批號(hào)一般項(xiàng)目考察均合格(見(jiàn)表1),但滲透壓測(cè)定結(jié)果卻有顯著差異,結(jié)果見(jiàn)表2和圖1。德國(guó)許瓦茲制藥集團(tuán)異舒吉針劑的原液滲透壓為289±1mmol/L,與標(biāo)準(zhǔn)氯化鈉注射液滲透壓286mmol/L幾乎相等。因?yàn)榕c體液滲透壓幾乎一致,故異舒吉針劑可在緊急情況下直接靜脈給藥而無(wú)需稀釋(詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū)),而另兩種產(chǎn)品原液滲透壓均>2000mmol/L,在稀釋10倍之后,滲透壓仍高達(dá)500mmol/L。

此外作者進(jìn)一步采用氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用對(duì)三種常用注射液進(jìn)行了制劑組份研究,結(jié)果顯示,異舒吉針劑中不含丙二醇及其他助溶劑,另兩種產(chǎn)品由于工藝所限,在其生產(chǎn)過(guò)程中使用了丙二醇作為助溶劑(見(jiàn)圖2),且以高效液相色譜法進(jìn)行含量測(cè)定顯示,在成品中丙二醇的殘留量分別高達(dá)23%~28%、17%~23%(kg/L)(見(jiàn)表3),由此造成此兩種產(chǎn)品高滲透壓及靜脈炎等眾多不良反應(yīng),且此組份在產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中未予標(biāo)明,這就給臨床應(yīng)用此兩種產(chǎn)品帶來(lái)了困難與一定潛在風(fēng)險(xiǎn),特別是對(duì)已有肝、腎功能損害(減退)以及醇和醛脫氫酶減少的患者,更易造成嚴(yán)重不良反應(yīng)與后果。

綜上所述,藥物制劑中輔料和溶劑的組成及成品中殘留含量對(duì)于臨床用藥安全性至關(guān)重要,在齊齊哈爾第二制藥有限公司亮菌甲素事件后更應(yīng)引起我們的重視。作為冠心病治療的基礎(chǔ)用藥,硝酸酯類藥物質(zhì)量問(wèn)題也越來(lái)越受到重視,廣大臨床醫(yī)師和藥師在選擇與應(yīng)用不同產(chǎn)品時(shí)應(yīng)予以嚴(yán)格審查并充分比較不同產(chǎn)品組方成分,在保證臨床用藥有效性的同時(shí)確保其安全性。

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