美發(fā)現(xiàn)胰腺干細(xì)胞擴(kuò)增關(guān)鍵信號(hào)途徑

美國Scripps研究所日前進(jìn)行的一項(xiàng)新研究，揭示了胰腺干細(xì)胞擴(kuò)增所需的重要信號(hào)途徑。這項(xiàng)研究將有助于研發(fā)出能預(yù)防或逆轉(zhuǎn)胰島素依賴型糖尿?。↖DDM，1型糖尿?。Ｔ撗芯坑擅绹】笛芯吭嘿Y助、為期5年，其研究結(jié)果公布在日前出版的《生物化學(xué)雜志》（Journal of BiologyChemistry）上。

I型糖尿病是由身體免疫系統(tǒng)選擇性地破壞產(chǎn)胰島素的胰腺小島β細(xì)胞引起的。小島β細(xì)胞存在于整個(gè)胰腺中，并且由兩種類型的細(xì)胞構(gòu)成：能產(chǎn)生使血糖水平升高的胰高血糖素（glucagon）的α細(xì)胞和制造胰島素的β細(xì)胞。

該研究組的研究重點(diǎn)放在了能分化成β細(xì)胞的胰腺祖細(xì)胞上。這項(xiàng)研究的總目標(biāo)是探索兩種蛋白BMP4和Id在促使胰腺祖細(xì)胞擴(kuò)增中的作用。該研究所Sarve-tnick實(shí)驗(yàn)室的華人博士后洪華是這項(xiàng)研究的主要完成者。

從胰腺祖細(xì)胞到β細(xì)胞的分化進(jìn)程由一些起關(guān)鍵作用蛋白的表達(dá)來控制，這些蛋白包括一類叫做bHLH轉(zhuǎn)錄因子的蛋白質(zhì)，這些蛋白因子調(diào)節(jié)基因的表達(dá)。Id（分化因子抑制）是一個(gè)與多種細(xì)胞過程（包括細(xì)胞擴(kuò)增）有關(guān)的蛋白質(zhì)家族。Id蛋白的主要功能是結(jié)合并抑制bHLH蛋白的功能，其中就包括那些對胰腺發(fā)育很重要的bHLH蛋白質(zhì)家族成員。因此，Id蛋白在發(fā)育中的胰腺與bHLH蛋白結(jié)合并阻止它們分化成成熟的產(chǎn)胰島素細(xì)胞。

有趣的是，Id蛋白的表達(dá)能夠由其他類型細(xì)胞中的骨骼形成蛋白（BMPs）靶標(biāo)誘導(dǎo)。研究組想知道BMPs是否能導(dǎo)致Id表達(dá)的增加，以及這種情況是否會(huì)導(dǎo)致胰腺祖細(xì)胞的擴(kuò)增受阻。

研究組使用了多種技術(shù)來驗(yàn)證這些假設(shè)，例如使用了胰腺祖細(xì)胞AR42J細(xì)胞和轉(zhuǎn)基因小鼠模型。研究的結(jié)果表明，BMP4信號(hào)途徑是必須的，并且對AR42J祖細(xì)胞擴(kuò)增已經(jīng)足夠，而這種生長與Id表達(dá)的增加相一致。研究組還采用了免疫組織化學(xué)染色方法證明BMP4和Id蛋白大量存在于胚胎小鼠的胰腺中。

研究人員認(rèn)為，胰腺祖細(xì)胞可能是從胰腺上皮管細(xì)胞衍生出來的。該實(shí)驗(yàn)室使用的小鼠胰腺模型含有來自上皮管的大量再生干細(xì)胞。他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)將能抑制BMP4的一種抗體注射到這些小鼠體內(nèi)時(shí)，能限制減少擴(kuò)增的管細(xì)胞的數(shù)量。研究組還發(fā)現(xiàn)這些小鼠中BMP4的抑制導(dǎo)致一種bHLH蛋白依賴因子PAX6表達(dá)的增加，這種因子是胰腺小島細(xì)胞最終分化所必需的。

該研究的結(jié)果表明，BMP4的刺激能抑制由Id誘導(dǎo)的內(nèi)分泌祖細(xì)胞的分化，它的另外一個(gè)作用是促進(jìn)擴(kuò)增。這些結(jié)果揭示出了一個(gè)新穎的、能解釋胰腺上皮祖細(xì)胞擴(kuò)增和分化平衡的信號(hào)途徑。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果使人們對胰腺干細(xì)胞擴(kuò)增所需的信號(hào)途徑有了新的了解。該研究是向著改善糖尿病患者治療效果以及預(yù)防前進(jìn)的一個(gè)新起點(diǎn)。

干細(xì)胞的分類

根據(jù)分化潛能分類：x0dx0a（1）全能干細(xì)胞：具有自我更新和分化形成任何類型細(xì)胞的能力，如胚胎干細(xì)胞；x0dx0ax0dx0a（2）多能干細(xì)胞：具有產(chǎn)生多種類型細(xì)胞的能力，但卻失去了發(fā)育成完整個(gè)體的能力，發(fā)育潛能受到一定的限制；x0dx0ax0dx0a（3)單能干細(xì)胞（也稱專能、偏能干細(xì)胞）：只能分化為成體組織、器官中的細(xì)胞。x0dx0a根據(jù)來源分類：x0dx0a（1）胚胎干細(xì)胞：指由胚胎內(nèi)細(xì)胞團(tuán)或原始生殖細(xì)胞經(jīng)體外特殊培養(yǎng)而篩選出的細(xì)胞。x0dx0a胚胎干細(xì)胞(ES細(xì)胞)具有發(fā)育的全能性，能分化出成體動(dòng)物的所有組織和器官。ES細(xì)胞的研究可追溯到上世紀(jì)五十年代，由于畸胎瘤干細(xì)胞（EC細(xì)胞）的發(fā)現(xiàn)開始了ES細(xì)胞的生物學(xué)研究歷程。x0dx0a目前許多研究工作都是以小鼠ES細(xì)胞為研究對象展開的，如：德美醫(yī)學(xué)小組在去年成功的向試驗(yàn)鼠體內(nèi)移植了由ES細(xì)胞培養(yǎng)出的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。此后，密蘇里的研究人員通過鼠胚細(xì)胞移植技術(shù)，使癱瘓的貓恢復(fù)了部分肢體活動(dòng)能力。隨著ES細(xì)胞的研究日益深入，生命科學(xué)家對人類ES細(xì)胞的了解邁入了一個(gè)新的階段。在98年末，兩個(gè)研究小組成功的培養(yǎng)出人類ES細(xì)胞，保持了ES細(xì)胞分化為各種體細(xì)胞的全能性。這樣就使科學(xué)家利用人類ES細(xì)胞治療各種疾病成為可能。x0dx0a（2）成體干細(xì)胞:指存在于組織中的未分化細(xì)胞，該種細(xì)胞能夠自我更新并能夠分化形成組成該類組織的細(xì)胞。x0dx0a成年動(dòng)物的許多組織和器官，比如表皮和造血系統(tǒng)，具有修復(fù)和再生的能力。成體干細(xì)胞在其中起著關(guān)鍵的作用。在特定條件下，成體干細(xì)胞或者產(chǎn)生新的干細(xì)胞，或者按一定的程序分化，形成新的功能細(xì)胞，從而使組織和器官保持生長和衰退的動(dòng)態(tài)平衡。過去認(rèn)為成體干細(xì)胞主要包括上皮干細(xì)胞和造血干細(xì)胞。最近研究表明，以往認(rèn)為不能再生的神經(jīng)組織仍然包含神經(jīng)干細(xì)胞,說明成體干細(xì)胞普遍存在，問題是如何尋找和分離各種組織特異性干細(xì)胞。成體干細(xì)胞經(jīng)常位于特定的微環(huán)境中。微環(huán)境中的間質(zhì)細(xì)胞能夠產(chǎn)生一系列生長因子或配體，與干細(xì)胞相互作用，控制干細(xì)胞的更新和分化。x0dx0a希望對你能有所幫助。

干細(xì)胞這么發(fā)達(dá)，治療涉及最廣的是哪些領(lǐng)域？

科技部《關(guān)于對國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃“干細(xì)胞及轉(zhuǎn)化研究”等7個(gè)重點(diǎn)專項(xiàng)2020年度申報(bào)指南征求意見的通知》表示，2020年，國家撥總經(jīng)費(fèi)2.3億元支持干細(xì)胞及轉(zhuǎn)化研究重點(diǎn)專項(xiàng)。

至今，中央財(cái)政連續(xù)4年撥款總計(jì)超過22億元支持“干細(xì)胞及轉(zhuǎn)化研究”重點(diǎn)專項(xiàng)。干細(xì)胞科技早已經(jīng)被列為我國戰(zhàn)略性、前瞻性的重大科學(xué)問題。干細(xì)胞的研究和發(fā)展對健康和生命將會(huì)是一個(gè)革命性的變革，以下是目前干細(xì)胞治療領(lǐng)域涉及最廣的八大疾病領(lǐng)域。

01.骨關(guān)節(jié)炎

骨關(guān)節(jié)炎是一種影響關(guān)節(jié)的退行性疾病。隨著時(shí)間的推移，保護(hù)關(guān)節(jié)、防止骨頭相互摩擦的軟骨會(huì)斷裂。這也會(huì)導(dǎo)致骨骼的退化，引起疼痛、僵硬和最終的不能動(dòng)彈。這種情況通常會(huì)影響臀部、膝蓋和拇指，有些案例也會(huì)影響肘部、手腕、腳踝和手指。

軟骨無法進(jìn)行自我更新，人出生時(shí)體內(nèi)只有這么多細(xì)胞，這意味著當(dāng)這些細(xì)胞死亡之后，沒有新的細(xì)胞取代它們。因此，關(guān)節(jié)和骨骼會(huì)退化。干細(xì)胞可分泌的細(xì)胞因子是骨髓細(xì)胞的百倍以上，具有增殖成軟骨的能力。

2019年5月，人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞注射液獲得國家藥監(jiān)局臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可(批件號(hào) CXSL1900016），用于治療膝骨關(guān)節(jié)炎。

國外已上市細(xì)胞產(chǎn)品：

比利時(shí)TiGenix公司開發(fā)的產(chǎn)品ChondroCelect(自體軟骨細(xì)胞)，用于膝蓋軟骨修復(fù)。

韓國Medipost公司的可特立(Cartistem，含有臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞和透明質(zhì)酸鈉)是首個(gè)采用異基因干細(xì)胞修復(fù)關(guān)節(jié)軟骨的細(xì)胞治療產(chǎn)品。

02.中風(fēng)

2017年，異體骨髓來源的間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)品MultiStem治療中重度缺血性腦卒中的II期臨床取得積極成果，證明了可行性和安全性 ，相關(guān)成果發(fā)表在頂級期刊The Lancet Neurology上。

試驗(yàn)結(jié)果表明，腦卒中患者對MultiStem的耐受性良好，無嚴(yán)重副作用事件?；颊呓邮苤委熀笱装Y細(xì)胞因子顯著減少，加速免疫系統(tǒng)恢復(fù)。目前該療法已經(jīng)獲得了美國FDA批準(zhǔn)進(jìn)入III期臨床試驗(yàn)，預(yù)計(jì)將在美國及歐洲的50多家頂級腦卒中中心招募約300名患者。

2019年9月17日，發(fā)表在STEM CELLS上的一項(xiàng)I期擴(kuò)展試驗(yàn)結(jié)果首次證明了早期使用自體骨髓單個(gè)核細(xì)胞(MNCs)治療急性缺血性腦卒中患者的安全性和可行性。

03.心臟病

心臟病仍然是全球的頭號(hào)殺手。據(jù)《中國心血管病報(bào)告2018》報(bào)告，我國冠心病患者有1100萬，肺原性心臟病患者500萬，心力衰竭患者450萬，風(fēng)濕性心臟病患者250萬，先天性心臟病患者200萬，且發(fā)病人數(shù)和死亡人數(shù)逐年上升。

干細(xì)胞治療心臟病的最大好處是它能夠取代受損或死亡的細(xì)胞，而不需要侵入性手術(shù)或移植。

2018年5月16日，Nature News報(bào)道稱，日本衛(wèi)生部允許大坂大學(xué)的醫(yī)生提取干細(xì)胞衍生的組織薄片，并將其用于治療心臟病患者。在臨床前研究中，研究小組確定由iPS細(xì)胞生成的細(xì)胞移植薄片可以改善心臟功能。

澳大利亞Mesoblast公司的Revascor由1.5億個(gè)間充質(zhì)前體細(xì)胞(MPCs)組成，通過直接注射到患者的心肌中治療疾病。一項(xiàng)III期試驗(yàn)(NCT02032004)正在評估Revascor用于治療晚期心力衰竭患者。該試驗(yàn)已經(jīng)完成了北美55個(gè)中心的患者登記，其中566名患者隨機(jī)接受Revascor或安慰劑治療。

04.糖尿病

I型糖尿病是遺傳性的，是由于胰腺不能產(chǎn)生胰島素，或者產(chǎn)生的胰島素太少。這很可能是由于免疫系統(tǒng)紊亂，身體攻擊自己的胰島——即負(fù)責(zé)制造胰島素的胰腺細(xì)胞。在這種情況下，干細(xì)胞可以提供與其他自身免疫疾病相同的免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)作用。

II型糖尿病是指身體對胰島素產(chǎn)生抵抗力。胰腺可能仍然正常運(yùn)作，但是患者的身體感覺不到，這意味著血液中胰島素的釋放仍然不會(huì)促使細(xì)胞吸收葡萄糖。它仍然留在血液中，引起危險(xiǎn)的高血糖癥，就像它在I型糖尿病中一樣。

第二種情況也可能對干細(xì)胞治療有反應(yīng)，干細(xì)胞治療可以幫助胰腺適度分泌胰島素，并幫助身體更有效地對胰島素做出反應(yīng)。

目前，評估干細(xì)胞對這兩種疾病有效性的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，許多人急切地等待著結(jié)果。

2017年發(fā)表在Science Translational Medicine的一項(xiàng)研究中，波士頓兒童醫(yī)院的研究人員通過注入預(yù)先處理過的能夠產(chǎn)生更多PD-L1的造血干細(xì)胞，成功地逆轉(zhuǎn)了小鼠模型的I型糖尿病。

Science同日發(fā)布兩則重磅新聞

05.脫發(fā)

干細(xì)胞為全天然的頭發(fā)再生鋪平了道路——從頭皮上移除毛囊，分離出干細(xì)胞，并將這些毛囊連同干細(xì)胞一起注入頭皮。這種療法的精髓在于，通過提供頭發(fā)再生所需的營養(yǎng)物質(zhì)和最初產(chǎn)生頭發(fā)所需的毛囊，促使原先沒有頭發(fā)或禿頂?shù)念^皮部

溫哥華一家致力于治療脫發(fā)的公司正在開發(fā)利用真皮鞘杯(DSC)細(xì)胞治療雄激素性脫發(fā)(男性型脫發(fā))的自體細(xì)胞療法。該公司正在開發(fā)的候選產(chǎn)品叫做RCH-01。它準(zhǔn)備開始II期試驗(yàn)，將招募160名男性受試者。在試驗(yàn)中，真皮鞘杯細(xì)胞將從取自患者頭部后部的活檢組織中分離出來。之后，細(xì)胞將在實(shí)驗(yàn)室中擴(kuò)增，并注射到患者頭皮的禿頂區(qū)域。

06.白血病

白血病是影響淋巴系統(tǒng)和骨髓的另一種癌癥。白血病細(xì)胞癌變，影響免疫系統(tǒng)，引起一系列的癥狀，最終導(dǎo)致未經(jīng)治療的死亡。這是最常見的兒童癌癥，但也影響不同年齡的成年人。

然而，干細(xì)胞療法帶來了巨大的希望。治療方法包括首先用高劑量化療殺死白血病細(xì)胞，有時(shí)還需要放療。在大部分癌細(xì)胞被擊敗后，患者接受干細(xì)胞輸注來幫助身體重新恢復(fù)，這樣就可以再次制造正常的血細(xì)胞。

這種治療，通常只適用于復(fù)發(fā)的患者，即他們的癌癥從標(biāo)準(zhǔn)治療中得到緩解，幾個(gè)月或幾年后又復(fù)發(fā)了。然而，好消息是：在第一次緩解期進(jìn)行干細(xì)胞治療，5年存活率為30-50%。如果患者在干細(xì)胞移植后2年內(nèi)沒有復(fù)發(fā)，他們很有可能存活多年。

05.嵴椎損傷

嵴髓損傷或切斷是人體最嚴(yán)重的創(chuàng)傷之一。取決于受傷發(fā)生的部位，患者可能再也不能走路，甚至不能移動(dòng)手臂。長期以來，這種創(chuàng)傷是完全無法彌補(bǔ)的。雖然近年來的一些神經(jīng)外科手術(shù)讓患者恢復(fù)了部分功能，但結(jié)果仍然常常令人失望。

干細(xì)胞為這部分患者的未來帶來了巨大的希望。在這其中，干細(xì)胞提供了替代受損神經(jīng)的能力，而不是試圖修復(fù)受損神經(jīng)。通過將干細(xì)胞注射到損傷部位，嵴柱可以自我修復(fù)，獲取正常運(yùn)作所需的所有成分。

結(jié)合生長因子和激素，干細(xì)胞能夠前往受傷部位“重建”功能，然后干細(xì)胞分化為特定的細(xì)胞，與受損組織整合并修復(fù)。

08.自身免疫疾病

自身免疫疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病、多發(fā)性硬化、狼瘡、愛迪生氏病、格雷夫斯病等。干細(xì)胞療法在自身免疫疾病中有兩個(gè)潛在的益處。它可以幫助修復(fù)和再生在自身免疫攻擊中受損的組織。干細(xì)胞可以幫助他們修復(fù)神經(jīng)、皮膚、血液、器官等。這有助于患者恢復(fù)健康，對抗這類疾病的退化。

干細(xì)胞可以調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，使其不再兇勐地攻擊、或者根本不攻擊身體。研究表明，干細(xì)胞可以最大限度地減少免疫系統(tǒng)的病理影響，從而避免自身免疫，同時(shí)保持機(jī)體攻擊外來物質(zhì)和真正病原體的能力。

未來展望：

根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心的信息顯示，2018年6月至今，國內(nèi)相繼有8款干細(xì)胞新藥的臨床試驗(yàn)申請獲受理，其中4款已獲臨床默示許可，涉及疾病包括膝骨關(guān)節(jié)炎和糖尿病足潰瘍。

雖然我國干細(xì)胞技術(shù)還在臨床試驗(yàn)階段，但我國現(xiàn)已有50余個(gè)干細(xì)胞臨床研究項(xiàng)目完成備案，涉及的疾病包括：急性心梗、膝骨關(guān)節(jié)炎、帕金森病、卵巢早衰、銀屑病、視網(wǎng)膜色素變性、年齡相關(guān)性黃斑變性、骨修復(fù)、不孕癥、失代償性乙型肝炎肝硬化等。隨著臨床研究的進(jìn)一步開展，干細(xì)胞療法會(huì)讓更多的病人真正受益！

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