美發(fā)現(xiàn)潛力巨大的抗腦瘤藥前體

通過對(duì)一類化合物如何抑制細(xì)胞信號(hào)途徑進(jìn)行分析，加州大學(xué)舊金山分校的研究人員找到了開發(fā)潛力巨大的抗腦瘤藥物前體。他們發(fā)現(xiàn)，這種叫做PI-103的化合物對(duì)移植了人類神經(jīng)膠質(zhì)瘤的實(shí)驗(yàn)小鼠腫瘤細(xì)胞復(fù)制產(chǎn)生了獨(dú)特和強(qiáng)大的抑制作用。這項(xiàng)研究的結(jié)果公布在日前出版的《腫瘤細(xì)胞》(CancerCell)雜志網(wǎng)絡(luò)版上。而用于確定這種抑制劑在分子水平上作用的一種轉(zhuǎn)錄方法已在日前出版的《細(xì)胞》(Cell)雜志上公布。

神經(jīng)膠質(zhì)瘤是最常見的一種腦瘤疾病，并且非常難治。該研究顯示，PI-103的獨(dú)特效果是因?yàn)樗軌蚬粲|發(fā)腫瘤擴(kuò)散的一系列信號(hào)中的兩個(gè)獨(dú)立步驟。這種雙重的“封鎖”效應(yīng)是它能安全且有效地抑制攜帶人類腫瘤的實(shí)驗(yàn)小鼠的腫瘤細(xì)胞擴(kuò)增分子機(jī)制。

美國食品藥品管理局在5年前審核批準(zhǔn)了抗癌藥物Gleevec，Gleevec是一種前景廣闊的抗癌新藥。該藥也是全球第一個(gè)在市場上銷售的以一種廣泛存在的信號(hào)途徑分子——激酶作為靶標(biāo)的藥物。目前，另外一種叫做脂質(zhì)激酶的激酶家族正在成為重要的新靶標(biāo)，其中PI3α激酶最受矚目。已有研究發(fā)現(xiàn)，這種激酶在大腦腫瘤、乳腺癌、結(jié)腸癌和胃癌患者體中非?；钴S。

作用于多個(gè)相關(guān)激酶的廣譜化合物無可避免地會(huì)導(dǎo)致毒性，使其成為很差的藥物候選前體。為了克服這個(gè)問題，加州大學(xué)舊金山分?；羧A德休斯醫(yī)學(xué)院的Kevan Shokat博士日前研發(fā)出一種能系統(tǒng)地抑制許多不同但相互聯(lián)系的激酶的技術(shù)，從而確定出可能用于治療腦腫瘤的重要靶標(biāo)。發(fā)表在《細(xì)胞》雜志上的該研究成果顯示，他們成功地合成了一個(gè)具有不同PI3激酶抑制劑的“面板”(panel)，并首次證明了這種抑制劑抑制不同PI3激酶能力的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。他們使用這個(gè)新“面板”來剖析PI3激酶在胰島素信號(hào)途徑和腫瘤發(fā)生中的作用。

利用這種技術(shù)，研究人員研究出了治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤的方法。發(fā)表在《腫瘤細(xì)胞》雜志上的該研究成果顯示，PI3激酶抑制劑（PI-103）對(duì)小鼠的神經(jīng)膠質(zhì)瘤產(chǎn)生了驚人的抑制效果。他們認(rèn)為這種抑制劑是一種潛力巨大的藥物候選前體，并且研究人員目前計(jì)劃在一年內(nèi)啟動(dòng)相關(guān)的臨床試驗(yàn)。

霍華德休斯醫(yī)學(xué)院的Weiss研究組發(fā)現(xiàn)，這種抑制劑具有雙重作用：它能抑制PI3激酶和一種叫做mTOR的蛋白質(zhì)激酶——該酶在PI3激酶的下游起作用并且是細(xì)胞營養(yǎng)系統(tǒng)的一部分。這兩種酶都是一個(gè)回饋環(huán)路的環(huán)節(jié)。該研究組證明mTOR抑制劑在臨床試驗(yàn)中能在抑制mTOR的同時(shí)活化PI3激酶。而新發(fā)現(xiàn)的這種抑制劑則能同時(shí)抑制PI3和mTOR激酶途徑，因此能非常有效地抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤的生長。

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