專家談聚乙二醇化干擾素α-2a治療慢性乙肝

2006年3月,上海羅氏制藥有限公司邀請全國部分肝病學和感染病學臨床專家在杭州召開專家研討會,并邀請駱抗先教授和徐道振教授擔任大會主席。會議就慢性乙肝治療過程中,尤其是聚乙二醇化干擾素α-2a(派羅欣)治療過程中的一些問題展開了廣泛而深入的探討,各位專家暢所欲言?，F(xiàn)將各位專家主要意見歸納總結(jié),與廣大醫(yī)師共享。

一、抗病毒藥物的選擇

2005年12月頒布的《中國乙肝防治指南》(以下簡稱指南)中對完全應(yīng)答(complete response,CR)的明確定義為:HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者,治療后ALT恢復(fù)正常,HBV DNA 檢測不到(PCR法)和HBeAg血清學轉(zhuǎn)換;HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者,治療后ALT恢復(fù)正常,HBV DNA檢測不到(PCR法)。

目前干擾素類和核苷(酸)類似物是治療慢性乙型肝炎的兩大類抗病毒藥物,兩類藥物各有優(yōu)缺點。感染乙型肝炎病毒后,病毒所導(dǎo)致的肝臟局部炎癥反應(yīng)是調(diào)動機體免疫并進一步實現(xiàn)病毒清除的必要條件之一。

核苷(酸)類似物直接抑制病毒復(fù)制,在肝硬化失代償?shù)幕颊咧幸材軕?yīng)用;但是核苷(酸)類似物治療的同時降低了肝臟局部炎癥反應(yīng),很難通過細胞免疫機制實現(xiàn)病毒清除,因此核苷(酸)類似物往往需要長期治療。

干擾素類藥物除了直接的抗病毒作用以外,更重要的是具有免疫調(diào)節(jié)作用?？梢哉{(diào)動機體細胞免疫實現(xiàn)病毒清除。因此干擾素類藥物治療后HBeAg血清轉(zhuǎn)換率較高,療程相對較短,停藥后療效相對更穩(wěn)固,并且可能出現(xiàn)HBsAg血清轉(zhuǎn)換。即使干擾素治療無效的情況下,通過提高機體免疫功能也能為以后的治療提供幫助。

總之,干擾素類和核苷(酸)類似物這兩大類藥物各有各的優(yōu)勢,臨床上應(yīng)該根據(jù)病人的特點進行選擇。

二、如何選擇適合干擾素類藥物治療的病人

炎癥反應(yīng)活躍、肝臟功能儲備較好、無干擾素禁忌證的HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者,抗病毒治療可以首先選用干擾素類藥物。

由于干擾素具有免疫調(diào)節(jié)作用,相對核苷(酸)類似物,是實現(xiàn)慢性乙型肝炎抗病毒治療持續(xù)緩解更好的藥物,HBeAg血清轉(zhuǎn)換是干擾素類藥物最重要的療效考核指標。以往的臨床研究顯示,干擾素類藥物尤其是派羅欣療程相對較短,復(fù)發(fā)率低,不誘導(dǎo)病毒變異,尤其對于年輕及慢性乙型肝炎攜帶者初次發(fā)病時以及某些希望較短療程治療的患者(如學生、生育期婦女),更應(yīng)視其為干擾素類藥物治療的強指征。

年輕患者,機體免疫力強,肝功能儲備好,病毒感染時間相對較短,通過治療獲得的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率高,實現(xiàn)持續(xù)緩解的可能性大。慢性乙型肝炎攜帶者初次發(fā)病(如通過母嬰傳播感染HBV、長期處于病毒攜帶狀態(tài)),患者往往處于免疫上升期,干擾素類藥物治療效果更好。

由攜帶者初發(fā)的慢性乙肝年輕病人,尚處于不完全的免疫耐受狀態(tài),病毒復(fù)制水平較高,干擾素有免疫激發(fā)作用,治療效果較好。

HBeAg陰性乙肝患者由于病毒發(fā)生變異,與HBeAg陽性慢性乙型肝炎相比,其臨床表現(xiàn)較隱蔽,發(fā)展更快,常反復(fù)病情活動,罕能自發(fā)緩解,預(yù)后更差,當前大多數(shù)肝硬化和肝癌病例呈HBeAg陰性。

由于經(jīng)干擾素類藥物治療獲得的持續(xù)緩解率高,遠期效應(yīng)確實,因此只要ALT>2×ULN并且沒有干擾素類藥物禁忌證,抗病毒治療以選用干擾素類藥物較好,并且無病毒變異。

三、派羅欣較普通干擾素的優(yōu)勢是什么

派羅欣通過結(jié)合聚乙二醇分子,實現(xiàn)了藥代動力學的改變,每周1次注射維持體內(nèi)穩(wěn)定的血藥高濃度,在肝內(nèi)代謝,能持久抑制病毒,提高藥物的抗病毒效能。

由于藥代動力學的顯著改善,派羅欣同時提高了乙肝的總體療效和患者順應(yīng)性。

與普通干擾素相比,采用派羅欣治療,HBeAg血清轉(zhuǎn)換率和HBV DNA轉(zhuǎn)陰率更高,并且產(chǎn)生干擾素抗體罕見。在派羅欣治療中國乙肝患者中,少數(shù)病人出現(xiàn)HBsAg轉(zhuǎn)換,而在以前報道中,采用干擾素較少出現(xiàn)HBsAg血清轉(zhuǎn)換。

派羅欣每周1次注射更加方便,安全性更好,病人耐受性明顯提高。

四、如何看待派羅欣治療過程中HBV DNA變化

慢性乙型肝炎治療的預(yù)測因素比較少,且預(yù)測價值較低,因此不能單純因為派羅欣治療早期HBV DNA沒有下降或是下降后反而升高就停止治療。

派羅欣除了直接抗病毒作用外,還有更重要的免疫調(diào)節(jié)作用。部分患者HBV DNA不下降或下降后反而升高,可能是由于機體免疫尚未被充分激發(fā),可以適當延長療程,繼續(xù)治療4~6個月觀察結(jié)果。

派羅欣治療慢性乙肝的Ⅲ期臨床研究已經(jīng)證實,出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換的患者中,僅約1/3在治療的前6個月出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換,大部分是在6個月以后、甚至治療1年停藥后再出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換。

因此合適的療程需要根據(jù)病人的具體情況進行綜合評定。

五、如何根據(jù)治療中的不同情況制定派羅欣治療方案

派羅欣是實現(xiàn)持久緩解療效更好的藥物,HBeAg血清轉(zhuǎn)換是其治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎療效考核最重要的指標。HBeAg半定量檢測指標對HBeAg陽性慢性乙型肝炎抗病毒治療的指導(dǎo)作用更強。對療效的考核應(yīng)該在停藥6個月以后進行,而治療6個月中的指標波動不應(yīng)單獨作為停藥指標。

治療中HBeAg半定量與HBV DNA同時下降,提示抗病毒治療正逐漸取得效果,可繼續(xù)按照既定療程治療。如果治療后HBV DNA下降,HBeAg半定量指標沒有同時下降,提示可能有免疫耐受,需要適當延長療程。如果HBeAg(半)定量下降而HBV DNA 水平未下降,可考慮聯(lián)合核苷(酸)類似物治療。如果治療半年后HBV DNA和HBeAg半定量仍無明顯下降,可考慮改用其他抗病毒藥物治療。

六、派羅欣治療的合適療程

派羅欣治療慢性乙型肝炎建議療程在1年以上,直至達到聯(lián)合應(yīng)答(HBeAg血清轉(zhuǎn)換,HBV DNA轉(zhuǎn)陰和ALT正常)。

臨床上有些患者在派羅欣治療1年半~2年時出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換,甚至有些患者還出現(xiàn)HBsAg血清轉(zhuǎn)換,因此應(yīng)該根據(jù)患者病情及臨床特點確定派羅欣治療的合適療程。

有專家認為,即使派羅欣治療早期就出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換的患者,也應(yīng)盡量治療1年,以期實現(xiàn)更穩(wěn)定的療效,甚至HBsAg血清轉(zhuǎn)換。

七、治療中常見不良事件的處理原則

人體內(nèi)本身有干擾素,派羅欣治療只是補充外源性干擾素。一般不良反應(yīng)(如發(fā)熱、脫發(fā)等)是個體差異反應(yīng),并且大部分是可逆的。派羅欣是新一代長效干擾素,比普通干擾素改進的是,體內(nèi)藥物濃度高而且穩(wěn)定,這是療效較普通干擾素顯著提高的原理。

派羅欣引起的不良反應(yīng)與普通干擾素無本質(zhì)性差異,只是個體間存在差異。治療前要充分考慮患者的體質(zhì)、年齡以及機體的反應(yīng)性。治療中密切監(jiān)測,并進一步評估,根據(jù)患者的反應(yīng)、療效以及不良反應(yīng)調(diào)整治療方案。

派羅欣治療過程中可能引起一些自身免疫反應(yīng),如出現(xiàn)抗核抗體(較多是疾病所致),只需復(fù)查觀察。干擾素已經(jīng)上市20年,總體是安全的,通過及時發(fā)現(xiàn)和及時處理,這些不良反應(yīng)大多可以恢復(fù)。

八、派羅欣治療后的隨訪

慢性乙型肝炎患者治療后應(yīng)該進行隨訪,以了解治療是否取得持久療效。由于派羅欣具有后續(xù)效應(yīng),更應(yīng)進行隨訪以了解治療的最終結(jié)果。隨訪期至少1年,早期每2個月1次,逐漸延長。隨訪指標以血清學、病毒學和生化學指標為主。隨訪期間如果出現(xiàn)指標的變化,要分析原因。出現(xiàn)ALT>2倍正常上限和HBV DNA>105拷貝/ml的患者需要再次接受治療,干擾素仍能取得有效應(yīng)答。

2010乙肝防治指南

慢性乙型肝炎防治指南
中華醫(yī)學會肝病學分會 中華醫(yī)學會感染病學分會
聯(lián)合制訂
2005年12月
慢性乙型肝炎是我國常見的慢性傳染病之一，嚴重危害人民健康。為進一步規(guī)范慢性乙型肝炎的預(yù)防、診斷和治療，中華醫(yī)學會肝病學分會和中華醫(yī)學會感染病學分會組織國內(nèi)有關(guān)專家，在參考國內(nèi)外最新研究成果的基礎(chǔ)上，按照循證醫(yī)學的原則，制訂了《慢性乙型肝炎防治指南》（以下簡稱《指南》）。其中推薦意見所依據(jù)的證據(jù)共分為3個級別5個等次[1]，文中以括號內(nèi)斜體羅馬數(shù)字表示。
本《指南》只是幫助醫(yī)生對乙型肝炎診療和預(yù)防作出正確決策，不是強制性標準；也不可能包括或解決慢性乙型肝炎診治中的所有問題。因此，臨床醫(yī)生在針對某一具體患者時，應(yīng)充分了解本病的最佳臨床證據(jù)和現(xiàn)有醫(yī)療資源，并在全面考慮患者的具體病情及其意愿的基礎(chǔ)上，根據(jù)自己的知識和經(jīng)驗，制定合理的診療方案。由于慢性乙型肝炎的研究進展迅速，本《指南》將根據(jù)需要不斷更新和完善。
一、病原學
乙型肝炎病毒(HBV)屬嗜肝DNA病毒科(hepadnaviridae)，基因組長約3.2kb，為部分雙鏈環(huán)狀DNA。
HBV侵入人體后，與肝細胞膜上的受體結(jié)合，脫去包膜，穿入肝細胞質(zhì)內(nèi)，然后脫去衣殼，部分雙鏈環(huán)狀HBV DNA進入肝細胞核內(nèi)，在宿主酶的作用下，以負鏈DNA為模板延長正鏈，修補正鏈中的裂隙區(qū)，形成共價閉合環(huán)狀DNA (cccDNA)，然后以cccDNA為模板，在宿主RNA聚合酶II的作用下，轉(zhuǎn)錄成幾種不同長短的mRNA，其中3.5kb的mRNA含有HBV DNA序列上全部遺傳信息，稱為前基因組RNA。后者進入肝細胞質(zhì)作為模板，在HBV逆轉(zhuǎn)錄酶作用下，合成負鏈DNA；再以負鏈DNA為模板，在HBV DNA聚合酶作用下，合成正鏈DNA，形成子代的部分雙鏈環(huán)狀DNA，最后裝配成完整的HBV，釋放至肝細胞外。胞質(zhì)中的子代部分雙鏈環(huán)狀DNA也可進入肝細胞核內(nèi)，再形成cccDNA并繼續(xù)復(fù)制。cccDNA半壽(衰)期長，很難從體內(nèi)徹底清除[1, 2]。
HBV含4個部分重疊的開放讀碼框(ORF)，即前S／S區(qū)、前C／C區(qū)、P區(qū)和X區(qū)。前S/S區(qū)編碼大(前S1、前S2及S)、中(前S2及S)、小(S) 3種包膜蛋白；前C/C區(qū)編碼HBeAg及HBcAg；P區(qū)編碼聚合酶；X區(qū)編碼X蛋白。
前C區(qū)和基本核心啟動子(BCP)的變異可產(chǎn)生HBeAg陰性變異株。前C區(qū)最常見的變異為G1896A點突變，形成終止密碼子(TAG)，不表達HBeAg。BCP區(qū)最常見的變異是A1762T/G1764A聯(lián)合點突變，選擇性地抑制前C mRNA的轉(zhuǎn)錄，降低HBeAg合成[3]。
P基因變異主要見于POL/RT基因片段(349~692 aa，即rt1~rt344)。在拉米夫定治療中，最常見的是酪氨酸-蛋氨酸-天門冬氨酸-天門冬氨酸(YMDD)變異，即由YMDD變異為YIDD (rtM204I)或YVDD (rtM204V)，并常伴有rtL180M變異，且受藥物選擇而逐漸成為對拉米夫定耐藥的優(yōu)勢株[4] (Ⅰ)。
S基因變異可導(dǎo)致隱匿性HBV感染(occult HBV infection)，表現(xiàn)為血清HBsAg陰性，但仍可有HBV低水平復(fù)制(血清HBV DNA常< 104拷貝/ml)[5]。
根據(jù)HBV全基因序列差異≥8%或S區(qū)基因序列差異≥4%，目前HBV分為A~H 8個基因型。各基因型又可分為不同基因亞型。A基因型慢性乙型肝炎患者對干擾素治療的應(yīng)答率高于D基因型，B基因型高于C基因型；A和D基因型又高于B和C基因型[6] (Ⅰ)。基因型是否影響核苷(酸)類似物的療效尚未確定。
HBV易發(fā)生變異。在HBV感染者體內(nèi)，常形成以一個優(yōu)勢株為主的相關(guān)突變株病毒群，稱為準種(quasispecies)，其確切的臨床意義有待進一步證實。
HBV的抵抗力較強，但65℃10 h、煮沸10 min或高壓蒸氣均可滅活HBV。含氯制劑、環(huán)氧乙烷、戊二醛、過氧乙酸和碘伏等也有較好的滅活效果。
二、流行病學
HBV感染呈世界性流行，但不同地區(qū)HBV感染的流行強度差異很大。據(jù)世界衛(wèi)生組織報道，全球約20億人曾感染過HBV，其中3.5億人為慢性HBV感染者，每年約有100萬人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原發(fā)性肝細胞癌(HCC) [7]。
我國屬HBV感染高流行區(qū)，一般人群的HBsAg陽性率為9.09%。接種與未接種乙型肝炎疫苗人群的HBsAg陽性率分別為4.51%和9.51%[8] (Ⅲ)。我國流行的HBV血清型主要是adrq+和adw2，少數(shù)為ayw3 (主要見于新疆、西藏和內(nèi)蒙古自治區(qū))；基因型主要為C型和B型[9]。
HBV主要經(jīng)血和血制品、母嬰、破損的皮膚和黏膜及性接觸傳播[7]。圍生(產(chǎn))期傳播是母嬰傳播的主要方式，多為在分娩時接觸HBV陽性母親的血液和體液傳播(Ⅰ)。經(jīng)皮膚黏膜傳播主要發(fā)生于使用未經(jīng)嚴格消毒的醫(yī)療器械、注射器、侵入性診療操作和手術(shù)[1, 10] (Ⅱ-2)，以及靜脈內(nèi)濫用毒品等(Ⅰ)。其他如修足、紋身、扎耳環(huán)孔、醫(yī)務(wù)人員工作中的意外暴露、共用剃須刀和牙刷等也可傳播(Ⅲ)。與HBV陽性者性接觸，特別是有多個性伴侶者，其感染HBV的危險性明顯增高(Ⅰ)。由于對獻血員實施嚴格的HBsAg篩查，經(jīng)輸血或血液制品引起的HBV感染已較少發(fā)生。
日常工作或生活接觸，如同一辦公室工作(包括共用計算機等辦公用品)、握手、擁抱、同住一宿舍、同一餐廳用餐和共用廁所等無血液暴露的接觸，一般不會傳染HBV。經(jīng)吸血昆蟲(蚊、臭蟲等)傳播未被證實。
三、自然史
人感染HBV后，病毒持續(xù)6個月仍未被清除者稱為慢性HBV感染。感染時的年齡是影響慢性化的最主要因素。在圍生(產(chǎn))期和嬰幼兒時期感染HBV者中，分別有90%和25%~30%將發(fā)展成慢性感染[11] (Ⅰ)。其HBV感染的自然史一般可分為3個期，即免疫耐受期、免疫清除期和非活動或低（非）復(fù)制期[12]。免疫耐受期的特點是HBV復(fù)制活躍，血清HBsAg和HBeAg陽性，HBV DNA滴度較高(>105拷貝/ml)，血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)水平正常，肝組織學無明顯異常。免疫清除期表現(xiàn)為血清HBV DNA滴度>105拷貝/ml，但一般低于免疫耐受期，ALT/天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)持續(xù)或間歇升高，肝組織學有壞死炎癥等表現(xiàn)。非活動或低(非)復(fù)制期表現(xiàn)為HBeAg陰性，抗-HBe陽性，HBV DNA檢測不到(PCR法)或低于檢測下限，ALT／AST水平正常，肝組織學無明顯炎癥。
在青少年和成人期感染HBV者中，僅5%~10%發(fā)展成慢性，一般無免疫耐受期。早期即為免疫清除期，表現(xiàn)為活動性慢性乙型肝炎；后期可為非活動或低(非)復(fù)制期，肝臟疾病緩解。無論是圍生(產(chǎn))期和嬰幼兒時期，或是在青少年和成人期感染HBV者，在其非活動或低(非)復(fù)制期的HBV感染者中，部分患者又可再活動，出現(xiàn)HBeAg陽轉(zhuǎn)；或發(fā)生前C或C區(qū)啟動子變異，HBV再度活動，但HBeAg陰性，兩者均表現(xiàn)為活動性慢性乙型肝炎。
兒童和成人HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者中，于5和10年后發(fā)展為非活動或低(非)復(fù)制期的比例分別為50%和70%[13,14] (Ⅱ-3,Ⅱ-2)。在我國和亞太地區(qū)對非活動或低(非)復(fù)制期慢性HBV感染者自然史的研究尚不充分，但有資料表明，這些患者可有肝炎反復(fù)發(fā)作[8]。對一項684例慢性乙型肝炎患者的前瞻性研究表明，慢性乙型肝炎患者發(fā)展為肝硬化的估計年發(fā)生率為2.1%[15]。另一項對HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者進行平均9年(1~18.4年)隨訪，進展為肝硬化和HCC的發(fā)生率分別為23%和4.4%[16,17]。發(fā)生肝硬化的高危因素包括病毒載量高、HBeAg持續(xù)陽性、ALT水平高或反復(fù)波動、嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染等[18-20] (I)。HBeAg陽性患者的肝硬化發(fā)生率高于HBeAg陰性者[1,10, 15] (Ⅱ-2)。
慢性乙型肝炎患者中，肝硬化失代償?shù)哪臧l(fā)生率約3%，5年累計發(fā)生率約16%[10] (Ⅰ)。慢性乙型肝炎、代償期和失代償期肝硬化的5年病死率分別為0%~2%、14%~20%和70%~86%。其影響因素包括年齡、血清白蛋白和膽紅素水平、血小板計數(shù)和脾腫大等[10] (Ⅱ-2)。自發(fā)性或經(jīng)抗病毒治療后HBeAg血清學轉(zhuǎn)換，且HBV DNA持續(xù)轉(zhuǎn)陰和ALT持續(xù)正常者的生存率較高[10, 21] (Ⅰ,Ⅱ-3,)。
HBV感染是HCC的重要相關(guān)因素，HBsAg和HBeAg均陽性者的HCC發(fā)生率顯著高于單純HBsAg陽性者[22] (Ⅱ-2)。肝硬化患者發(fā)生HCC的高危因素包括男性、年齡、嗜酒、黃曲霉素、合并HCV或HDV感染、持續(xù)的肝臟炎癥、持續(xù)HBeAg陽性及HBV DNA持續(xù)高水平(≥105拷貝/ml )等[10] (Ⅰ)。在6歲以前受感染的人群中，約25%在成年時將發(fā)展成肝硬化和HCC[23]（Ⅱ-2）。但有少部分與HBV感染相關(guān)的HCC患者無肝硬化證據(jù)。HCC家族史也是相關(guān)因素，但在同樣的遺傳背景下，HBV病毒載量更為重要[24] (Ⅱ-3)。
四、預(yù)防
（一）乙型肝炎疫苗預(yù)防
接種乙型肝炎疫苗是預(yù)防HBV感染的最有效方法。我國衛(wèi)生部于1992年將乙型肝炎疫苗納入計劃免疫管理，對所有新生兒接種乙型肝炎疫苗，但疫苗及其接種費用需由家長支付；自2002年起正式納入計劃免疫，對所有新生兒免費接種乙型肝炎疫苗，但需支付接種費；自2005年6月1日起改為全部免費。
乙型肝炎疫苗的接種對象主要是新生兒[25]，其次為嬰幼兒和高危人群(如醫(yī)務(wù)人員、經(jīng)常接觸血液的人員、托幼機構(gòu)工作人員、器官移植患者、經(jīng)常接受輸血或血液制品者、免疫功能低下者、易發(fā)生外傷者、HBsAg陽性者的家庭成員、男性同性戀或有多個性伴侶和靜脈內(nèi)注射毒品者等)。乙型肝炎疫苗全程接種共3針，按照0、1、6個月程序，即接種第1針疫苗后，間隔1及6個月注射第2及第3針疫苗。新生兒接種乙型肝炎疫苗越早越好，要求在出生后24 h內(nèi)接種。新生兒的接種部位為大腿前部外側(cè)肌肉內(nèi)，兒童和成人為上臂三角肌中部肌肉內(nèi)注射。單用乙型肝炎疫苗阻斷母嬰傳播的保護率為87.8% [26] (Ⅱ-3)。
對HBsAg陽性母親的新生兒，應(yīng)在出生后24 h內(nèi)盡早注射乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)，最好在出生后12 h內(nèi)，劑量應(yīng)≥100 IU，同時在不同部位接種10μg重組酵母或20μg中國倉鼠卵母細胞(CHO)乙型肝炎疫苗，可顯著提高阻斷母嬰傳播的效果[10, 26, 27] (Ⅱ-3)。也可在出生后12 h內(nèi)先注射1針HBIG，1個月后再注射第2針HBIG，并同時在不同部位接種一針10μg重組酵母或20μg CHO乙型肝炎疫苗，間隔1和6個月分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗(各10μg重組酵母或20μg CHO乙型肝炎疫苗) [28]。后者不如前者方便，但其保護率高于前者。新生兒在出生12 h內(nèi)注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg陽性母親的哺乳[29] (III)。
對HBsAg陰性母親的新生兒可用5μg重組酵母或10μg CHO乙型肝炎疫苗免疫；對新生兒時期未接種乙型肝炎疫苗的兒童應(yīng)進行補種，劑量為5μg重組酵母或10μg CHO乙型肝炎疫苗；對成人建議接種20μg重組酵母或20μg CHO乙型肝炎疫苗。對免疫功能低下或無應(yīng)答者，應(yīng)增加疫苗的接種劑量和針次；對3針免疫程序無應(yīng)答者可再接種3針，并于第2次接種3針乙型肝炎疫苗后1~2個月檢測血清中抗-HBs。
接種乙型肝炎疫苗后有抗體應(yīng)答者的保護效果一般至少可持續(xù)12年，因此，一般人群不需要進行抗-HBs監(jiān)測或加強免疫。但對高危人群可進行抗-HBs監(jiān)測，如抗-HBs< 10 mIU/ml，可給予加強免疫[30] (Ⅲ)。
(二)傳播途徑預(yù)防
大力推廣安全注射(包括針刺的針具)，對牙科器械、內(nèi)鏡等醫(yī)療器具應(yīng)嚴格消毒。醫(yī)務(wù)人員應(yīng)按照醫(yī)院感染管理中標準預(yù)防的原則，在接觸患者的血液、體液及分泌物時，均應(yīng)戴手套，嚴格防止醫(yī)源性傳播。服務(wù)行業(yè)中的理發(fā)、刮臉、修腳、穿刺和紋身等用具也應(yīng)嚴格消毒。注意個人衛(wèi)生，不共用剃須刀和牙具等用品。進行正確的性教育，若性伴侶為HBsAg陽性者，應(yīng)接種乙型肝炎疫苗；對有多個性伴侶者應(yīng)定期檢查，加強管理，性交時應(yīng)用安全套。對HBsAg陽性的孕婦，應(yīng)避免羊膜腔穿刺，并縮短分娩時間，保證胎盤的完整性，盡量減少新生兒暴露于母血的機會。
(三)意外暴露HBV后預(yù)防
在意外接觸HBV感染者的血液和體液后，可按照以下方法處理：
1．血清學檢測應(yīng)立即檢測HBsAg、抗-HBs、ALT等，并在3和6個月內(nèi)復(fù)查。
2．主動和被動免疫如已接種過乙型肝炎疫苗，且已知抗-HBs≥10 mIU/ml者，可不進行特殊處理。如未接種過乙型肝炎疫苗，或雖接種過乙型肝炎疫苗，但抗-HBs <10 mIU/ml或抗-HBs水平不詳，應(yīng)立即注射HBIG 200~400 IU，并同時在不同部位接種一針乙型肝炎疫苗(20mg)，于1和6個月后分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗(各20mg)。
(四)對患者和攜帶者的管理
各級醫(yī)務(wù)人員診斷急性或慢性乙型肝炎患者時，應(yīng)按照中華人民共和國傳染病防治法，及時向當?shù)丶膊☆A(yù)防控制中心(CDC)報告，并應(yīng)注明是急性乙型肝炎或慢性乙型肝炎。建議對患者的家庭成員及其他密切接觸者進行血清HBsAg、抗-HBc和抗-HBs檢測，并對其中的易感者(該3種標志物均陰性者)接種乙型肝炎疫苗。
對急性或慢性乙型肝炎患者，可根據(jù)其病情確定是否住院或在家治療。患者用過的醫(yī)療器械及用具(如采血針、針灸針、手術(shù)器械、劃痕針、探針、各種內(nèi)鏡及口腔科鉆頭等)應(yīng)嚴格消毒，尤其應(yīng)加強對帶血污染物的消毒處理。
對慢性HBV攜帶者及HBsAg攜帶者(見本《指南》“五、臨床診斷”)，除不能獻血及從事國家法律規(guī)定的特殊職業(yè)(如服兵役等)外，可照常生活、學習和工作，但要加強隨訪。
乙型肝炎患者和攜帶者的傳染性高低，主要取決于血液中HBV DNA水平，而與血清ALT、AST或膽紅素水平無關(guān)。對乙型肝炎患者和攜帶者的隨訪見本《指南》“二十一、患者的隨訪”。
五、臨床診斷
有乙型肝炎或HBsAg陽性史超過6個月，現(xiàn)HBsAg和(或) HBV DNA仍為陽性者，可診斷為慢性HBV感染。根據(jù)HBV感染者的血清學、病毒學、生化學試驗及其他臨床和輔助檢查結(jié)果，可將慢性HBV感染分為：
(一)慢性乙型肝炎
1．HBeAg陽性慢性乙型肝炎血清HBsAg、HBV DNA和HBeAg陽性，抗-HBe陰性，血清ALT持續(xù)或反復(fù)升高，或肝組織學檢查有肝炎病變。
2．HBeAg陰性慢性乙型肝炎血清HBsAg和HBV DNA陽性，HBeAg持續(xù)陰性，抗-HBe陽性或陰性，血清ALT持續(xù)或反復(fù)異常，或肝組織學檢查有肝炎病變。
根據(jù)生化學試驗及其他臨床和輔助檢查結(jié)果，上述兩型慢性乙型肝炎也可進一步分為輕度、中度和重度(見2000年《病毒性肝炎防治方案》[32])
(二)乙型肝炎肝硬化
乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎發(fā)展的結(jié)果，肝組織學表現(xiàn)為彌漫性纖維化及假小葉形成，兩者必須同時具備才能作出肝硬化病理診斷。
1．代償期肝硬化一般屬Child-Pugh A級?？捎休p度乏力、食欲減退或腹脹癥狀，ALT和AST可異常，但尚無明顯肝功能失代償表現(xiàn)。可有門靜脈高壓征，如脾功能亢進及輕度食管胃底靜脈曲張，但無食管胃底靜脈曲張破裂出血、無腹水和肝性腦病等。
2．失代償期肝硬化一般屬Child-Pugh B、C級。患者常發(fā)生食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、腹水等嚴重并發(fā)癥。多有明顯的肝功能失代償，如血清白蛋白＜35g/L，膽紅素＞35μmol/L，ALT和AST不同程度升高，凝血酶原活動度(PTA) <60%。
亦可參照2001年《病毒性肝炎防治方案》將代償期和失代償期肝硬化再分為活動期或靜止期[32]。
(三)攜帶者
1．慢性HBV攜帶者血清HBsAg和HBV DNA陽性，HBeAg或抗-HBe陽性，但1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上，血清ALT和AST均在正常范圍，肝組織學檢查一般無明顯異常。對血清HBV DNA陽性者，應(yīng)動員其做肝穿刺檢查，以便進一步確診和進行相應(yīng)治療。
2．非活動性HBsAg攜帶者血清HBsAg陽性、HBeAg陰性、抗-HBe陽性或陰性，HBV DNA檢測不到(PCR法)或低于最低檢測限，1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上，ALT均在正常范圍。肝組織學檢查顯示：Knodell肝炎活動指數(shù)( HAI) <4或其他的半定量計分系統(tǒng)病變輕微。
(四)隱匿性慢性乙型肝炎
血清HBsAg陰性，但血清和(或)肝組織中HBV DNA陽性，并有慢性乙型肝炎的臨床表現(xiàn)?；颊呖砂橛醒蹇?HBs、抗-HBe和(或)抗-HBc陽性。另約20%隱匿性慢性乙型肝炎患者除HBV DNA陽性外，其余HBV血清學標志均為陰性。診斷需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝損傷。
六、實驗室檢查
(一)生化學檢查
1．ALT和AST血清ALT和AST水平一般可反映肝細胞損傷程度，最為常用。
2．膽紅素通常血清膽紅素水平與肝細胞壞死程度有關(guān)，但需與肝內(nèi)和肝外膽汁淤積所引起的膽紅素升高鑒別。肝衰竭患者血清膽紅素常較高，且呈進行性升高，每天上升31倍正常值上限(ULN)，可≥10×ULN；也可出現(xiàn)膽紅素與ALT和AST分離現(xiàn)象。
3．凝血酶原時間(PT)及PTA PT是反映肝臟凝血因子合成功能的重要指標，PTA是PT測定值的常用表示方法，對判斷疾病進展及預(yù)后有較大價值，近期內(nèi)PTA進行性降至40%以下為肝衰竭的重要診斷標準之一，<20%者提示預(yù)后不良。亦有用國際標準化比值(INR)來表示此項指標者，INR值的升高同PTA值的下降有同樣意義。
4．膽堿酯酶可反映肝臟合成功能，對了解病情輕重和監(jiān)測肝病發(fā)展有參考價值。
5．血清白蛋白反映肝臟合成功能，慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者的血清白蛋白下降或球蛋白升高，表現(xiàn)為血清白蛋白／球蛋白比值降低。
6．甲胎蛋白(AFP)明顯升高往往提示HCC，可用于監(jiān)測HCC的發(fā)生；AFP升高也可提示大量肝細胞壞死后的肝細胞再生，可能有助于判斷預(yù)后。但應(yīng)注意AFP升高的幅度、持續(xù)時間、動態(tài)變化及其與ALT、AST的關(guān)系，并結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)和B超等影像學檢查結(jié)果進行綜合分析。
(二) HBV血清學檢測
HBV血清學標志包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc Ig M，目前常采用酶免疫法(EIA)、放射免疫法(RIA)、微粒子酶免分析法(MEIA)或化學發(fā)光法等檢測。HBsAg陽性表示HBV感染；抗-HBs為保護性抗體，其陽性表示對HBV有免疫力，見于乙型肝炎康復(fù)及接種乙型肝炎疫苗者；HBsAg轉(zhuǎn)陰而抗-HBs轉(zhuǎn)陽，稱為HBsAg血清學轉(zhuǎn)換；HBeAg陽性可作為HBV復(fù)制和傳染性高的指標；抗-HBe陽性表示HBV復(fù)制水平低(但有前C區(qū)突變者例外)；HBeAg轉(zhuǎn)陰而抗-HBe轉(zhuǎn)陽，稱為HBeAg血清學轉(zhuǎn)換；抗-HBc IgM陽性提示HBV復(fù)制，多見于乙型肝炎急性期；抗-HBc總抗體主要是抗-HBc IgG,只要感染過HBV，無論病毒是否被清除，此抗體均為陽性。
為了解有無HBV與丁型肝炎病毒(HDV)同時或重疊感染，可測定HDAg、抗-HDV、抗-HDV IgM和HDV RNA。
(三) HBV DNA、基因型和變異檢測
1．HBV DNA定性和定量檢測反映病毒復(fù)制情況或水平，主要用于慢性HBV感染的診斷、血清HBV DNA及其水平的監(jiān)測，以及抗病毒療效。
2．HBV基因分型常用的方法有：(1)基因型特異性引物PCR法；(2)限制性片段長度多態(tài)性分析法(RFLP)；(3)線性探針反向雜交法(INNO-LiPA)；(4) PCR微量板核酸雜交酶聯(lián)免疫法；(5)基因序列測定法等。但目前國內(nèi)尚無經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)正式批準的HBV基因分型試劑盒。
3．HBV耐藥突變株檢測[33, 34]常用的方法有：(1) HBV聚合酶區(qū)基因序列分析法；(2)限制性片段長度多態(tài)性分析法(RFLP)；(3)熒光實時PCR法；(4)線性探針反向雜交法等。
七、影像學診斷
可對肝臟、膽囊、脾臟進行B超、電子計算機斷層掃描(CT)和磁共振成像(MRI)等檢查。影像學檢查的主要目的是鑒別診斷和監(jiān)測慢性乙型肝炎的病情進展及發(fā)現(xiàn)肝臟的占位性病變?nèi)鏗CC等。
八、病理學診斷
慢性乙型肝炎的肝組織病理學特點是：明顯的匯管區(qū)炎癥，浸潤的炎癥細胞主要為淋巴細胞，少數(shù)為漿細胞和巨噬細胞；炎癥細胞聚集常引起匯管區(qū)擴大，并可破壞界板引起界面肝炎(interface hepatitis )，又稱碎屑樣壞死(piecemeal necrosis)。匯管區(qū)炎癥及其界面肝炎是慢性乙型肝炎病變活動及進展的特征性病變。小葉內(nèi)肝細胞變性、壞死，包括融合性壞死和橋形壞死等，隨病變加重而日趨顯著。肝細胞炎癥壞死、匯管區(qū)及界面肝炎可導(dǎo)致肝內(nèi)膠原過度沉積，肝纖維化及纖維間隔形成。如進一步加重，可引起肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂，形成假小葉并進展為肝硬化。
免疫組織化學法檢測可顯示肝細胞中有無HBsAg和HBcAg表達。HBsAg胞漿彌漫型和胞膜型，以及HBcAg胞漿型和胞膜型表達提示HBV復(fù)制活躍；HBsAg包涵體型和周邊型及HBcAg核型表達則提示肝細胞內(nèi)存在HBV。
慢性乙型肝炎肝組織炎癥壞死的分級(G)、纖維化程度的分期(S)，可參照2001年《病毒性肝炎防治方案》[32]。目前國際上常用Knodell HAI評分系統(tǒng)，亦可采用Ishak、Scheuer和Chevallier等評分系統(tǒng)或半定量計分方案，了解肝臟炎癥壞死和纖維化程度，以及評價藥物療效[35-38]。
九、治療的總體目標
慢性乙型肝炎治療的總體目標是：最大限度地長期抑制或消除HBV，減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長存活時間。
慢性乙型肝炎治療主要包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎保肝、抗纖維化和對癥治療，其中抗病毒治療是關(guān)鍵，只要有適應(yīng)證，且條件允許，就應(yīng)進行規(guī)范的抗病毒治療。
十、抗病毒治療的一般適應(yīng)證
一般適應(yīng)證包括：(1) HBV DNA≥105拷貝/m l (HBeAg陰性者為≥104拷貝/ml)；(2) ALT≥2×ULN；如用干擾素治療，ALT應(yīng)≤10×ULN，血總膽紅素水平應(yīng)<2×ULN；(3)如ALT <2×ULN，但肝組織學顯示Knodell HAI≥4，或≥G2炎癥壞死。
具有(1)并有(2)或(3)的患者應(yīng)進行抗病毒治療；對達不到上述治療標準者，應(yīng)監(jiān)測病情變化，如持續(xù)HBV DNA陽性，且ALT異常，也應(yīng)考慮抗病毒治療(III)。
應(yīng)注意排除由藥物、酒精和其他因素所致的ALT升高，也應(yīng)排除因應(yīng)用降酶藥物后ALT暫時性正常。在一些特殊病例如肝硬化，其AST水平可高于ALT，對此種患者可參考AST水平。
十一、抗病毒治療應(yīng)答
治療應(yīng)答包含多項內(nèi)容，有多種分類方法。
(一)單項應(yīng)答
1．病毒學應(yīng)答(virological response)指血清HBV DNA檢測不到(PCR法)或低于檢測下限，或較基線下降≥2 log10。
2．血清學應(yīng)答(serological response)指血清HBeAg轉(zhuǎn)陰或HBeAg血清學轉(zhuǎn)換或HBsAg轉(zhuǎn)陰或HBsAg血清學轉(zhuǎn)換。
3．生化學應(yīng)答(biochemical response)指血清ALT和AST恢復(fù)正常。
4．組織學應(yīng)答(histological response)指肝臟組織學炎癥壞死或纖維化程度改善達到某一規(guī)定值。
(二)時間順序應(yīng)答
1.初始或早期應(yīng)答(initial or early response)治療12周時的應(yīng)答。
2．治療結(jié)束時應(yīng)答(end-of-treatment response)治療結(jié)束時應(yīng)答。
3．持久應(yīng)答(sustained response)治療結(jié)束后隨訪6個月或12個月以上，療效維持不變，無復(fù)發(fā)。
4．維持應(yīng)答(maintained response)在抗病毒治療期間表現(xiàn)為HBV DNA檢測不到(PCR法)或低于檢測下限，或ALT正常。
5．反彈(breakthrough)達到了初始應(yīng)答，但在未更改治療的情況下，HBV DNA水平重新升高，或一度轉(zhuǎn)陰后又轉(zhuǎn)為陽性，可有或無ALT升高。有時也指ALT和AST復(fù)常后，在未更改治療的情況下再度升高，但應(yīng)排除由其他因素引起的ALT和AST升高。
6．復(fù)發(fā)(relapse)達到了治療結(jié)束時應(yīng)答，但停藥后HBV DNA重新升高或陽轉(zhuǎn)，有時亦指ALT和AST在停藥后的再度升高，但應(yīng)排除由其他因素引起的ALT和AST升高。
（三）聯(lián)合應(yīng)答(combined response)
1．完全應(yīng)答(complete response, CR) HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者，治療后ALT恢復(fù)正常，HBV DNA檢測不出(PCR法)和HBeAg血清學轉(zhuǎn)換；HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者，治療后ALT恢復(fù)正常，HBV DNA檢測不出(PCR法)。
2．部分應(yīng)答(partial response, PR)介于完全應(yīng)答與無應(yīng)答之間。如HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者，治療后ALT恢復(fù)正常，HBV DNA <105拷貝/ml，但無HBeAg血清學轉(zhuǎn)換。
3．無應(yīng)答(non- response, NR)未達到以上應(yīng)答者。
十二、干擾素治療
薈萃分析表明，HBeAg陽性患者經(jīng)普通干擾素a (普通IFN a)治療4~6個月后，治療組和未治療組HBV DNA轉(zhuǎn)陰率(雜交法)分別為37%和17%，HBeAg轉(zhuǎn)陰率分別為33%和12%，HBsAg轉(zhuǎn)陰率分別為7.8%和1.8%，其療效與基線血清ALT水平和肝組織學病變程度呈正相關(guān)[39] (Ⅱ)。有關(guān)HBeAg陰性患者的4次隨機對照試驗表明，治療結(jié)束時應(yīng)答率為38%~90%，但持久應(yīng)答率僅為10%~47% (平均24%) [40, 41] (Ⅰ)。有人報道，普通IFNa療程至少1年才能獲得較好的療效[42-44]（Ⅱ）。普通IFN a (5MU皮下注射，每日1次)治療慢性乙型肝炎患者，其中部分患者可出現(xiàn)ALT升高，少數(shù)患者甚至出現(xiàn)黃疸。治療代償期乙型肝炎肝硬化患者時，肝功能失代償?shù)陌l(fā)生率為<1%[45] (Ⅱ)。
國際多中心隨機對照臨床試驗顯示，用聚乙二醇化干擾素a-2a (PegIFNa-2a) (40 KD)治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎(87%為亞洲人) 48周并停藥隨訪24周，HBeAg血清學轉(zhuǎn)換率為32%[46, 47]；HBeAg陰性患者(60%為亞洲人)治療48周后隨訪24周，HBV DNA <2′104拷貝/ml的患者為43%[48]，隨訪48周時為42%。亞太地區(qū)一項II期臨床研究顯示，每周1次PegIFN a-2a (40 KD)治療24周，隨訪24周時的HBeAg血清學轉(zhuǎn)換率高于普通IFNα(32%:25%，P<0.05)[49]。單用PegIFN a-2b (12 KD)或與拉米夫定聯(lián)合應(yīng)用治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎52周，停藥后隨訪26周，兩組HBeAg血清學轉(zhuǎn)換率均為29%[6]。PegIFN a-2a (40 KD)在我國已被批準用于治療慢性乙型肝炎。
對普通IFNα治療后復(fù)發(fā)的患者，再用普通IFNα治療仍可獲得療效[42, 50] (Ⅱ)，亦可換用其他普通干擾素a亞型、PegIFNa-2a或核苷(酸)類似物治療

患有乙肝的人打干擾素對身體危害大嗎

乙肝治療的核心是抗病毒，目前抗病毒有兩大類藥物可供選擇，一類是干擾素，另一類是核苷類似物。乙肝患者的情況不同，藥物的選擇也不同，如年輕、近期有生育要求，以及希望較短時間內(nèi)結(jié)束治療者，可以首先考慮干擾素治療。
使用干擾素治療，療效持久，在“大三陽”的慢性乙肝患者中，乙肝病毒e抗原血清轉(zhuǎn)換發(fā)生率較高;而且，更有望獲得表面抗原清除和轉(zhuǎn)換的機會。
不過，如果選擇干擾素治療，醫(yī)生會告知患者：“你可能要吃點苦頭，使用干擾素會帶來不少麻煩，打干擾素身體不舒服，但是這些不舒服是暫時的，不會造成永久傷害。打干擾素是件“先苦后天”的事情”。因為，無論使用普通干擾素還是長效干擾素(如：聚乙二醇化干擾素α-2a和聚乙二醇化干擾素α-2b)，90%左右的患者會出現(xiàn)不良反應(yīng)，這與其作用機制(能調(diào)節(jié)機體免疫)有關(guān)，但是干擾素一旦獲得療效，可以持續(xù)很長時間。

E抗原陰性慢性乙肝要如何治療

今天我們特邀肝病治療中心的專家給我們詳解。相關(guān)閱讀：乙肝患者肝功能異常需要治療嗎在了解之前，我們先來看下E抗原陰性慢性乙肝是如何形成的。E抗原陰性慢性乙型肝炎又被稱為活動性“小三陽”慢性乙肝。一般都由發(fā)病多年的e抗原陽性慢性乙型肝炎病例轉(zhuǎn)變而來。病毒在與人體免疫系統(tǒng)的長期“斗爭”中，為逃避免疫清除，發(fā)展了前C區(qū)或C啟動子的變異。這種變異的病毒不易被免疫系統(tǒng)識別，更難清除。那么，?專家指出，慢性乙肝的治療不能滿足于肝功能的一時“正常”，保肝降酶藥物只能是暫時的輔助措施，歸根結(jié)底必需抗病毒治療。當前只有兩大類抗病毒藥物：干擾素α(包括普通干擾素聚乙二醇化干擾素，俗稱長效干擾素)和核苷類似物。一年的治療應(yīng)答率不低，關(guān)鍵的問題是容易復(fù)發(fā)，持續(xù)效應(yīng)率較低;這就需要選擇治療方案時更要有針對性。對于慢性乙肝，核苷類似物需要較長期維持治療，不能隨意停藥，隨意停藥可能會發(fā)生停藥后的病情急性加重。干擾素治療一個療程后也會有病人復(fù)發(fā)，但復(fù)發(fā)后仍可再次治療。相關(guān)閱讀：乙肝治療方法有哪些專家提醒：E抗原陰性慢性乙型肝炎的特點是病情反復(fù)發(fā)作,最終可能發(fā)生肝硬化、肝衰竭、甚至肝癌。因此，有針對性的進行隨訪以及時發(fā)現(xiàn)活動性病變是十分必要的。處于靜止期的乙肝患者也有發(fā)作的可能，都需要定期檢查肝功能、病毒復(fù)制水平，配合醫(yī)生有必要的時候進行肝穿刺活檢。以上就是的詳細介紹，如果還需要具體了解，您可點擊在線咨詢與醫(yī)生直接交流。專家提醒肝病患者，乙肝治療一定要去有資質(zhì)的大型專業(yè)醫(yī)院，隨時關(guān)注乙肝治療最新進展，及時接受專科醫(yī)生的專業(yè)治療，這樣才不會耽誤病情。

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