。于2004年2月26日獲得美國(guó)食品和藥品管理局(FDA)的批準(zhǔn)上市
，用于一線治療晚期結(jié)直腸癌，這是世界上首個(gè)批準(zhǔn)上市的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)抑制劑
。
作為生物治療
，盡管西妥昔單抗和貝伐單抗晚期結(jié)直腸癌步入了一個(gè)新的治療世紀(jì)，單用或與細(xì)胞毒藥物聯(lián)合具有廣闊前景
，但仍有許多亟待解決的問題
，例如那些晚期結(jié)直腸癌患者更適宜接受西妥昔單抗和貝伐單抗治療，最佳藥物劑量
，最佳聯(lián)合方案
，能否多靶點(diǎn)聯(lián)合治療等均需進(jìn)一步研究。
1.3其他藥物
雷替曲塞 (Raltitrexed)
，又名拓優(yōu)得(Tomudex)
。為新一代水溶性胸苷酸合成酶抑制劑，可通過細(xì)胞膜外還原型葉酸鹽載體系統(tǒng)被攝入細(xì)胞內(nèi)
，迅速代謝為多谷氨酸類化合物抑制胸苷酸酶的活性
，并能在細(xì)胞內(nèi)長(zhǎng)時(shí)間發(fā)揮作用。對(duì)結(jié)腸/直腸癌細(xì)胞系的抑制作用強(qiáng)于氟尿嘧啶
。
培美曲塞(pemetrexed)為一種多靶點(diǎn)的抗葉酸代謝物
，能夠抑制核苷酸合成過程中包括二氫葉酸還原酶和胸苷酸合成酶在內(nèi)的多種酶
，報(bào)告有三項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中進(jìn)行，500mg/m2單藥一線治療的有效率17%
，TTP為3.3個(gè)月
，而在包括一線和二線治療的試驗(yàn)中，600 mg/m2的單藥有效率為15%
，中位 TTP4.4個(gè)月
，總生存期16.2個(gè)月；另有一項(xiàng)研究聯(lián)合奧沙利鉑和培美曲塞一線治療得到的有效率僅23%
，遠(yuǎn)低于FOLFOX/FOLFIRI
，但是以上3項(xiàng)試驗(yàn)進(jìn)行時(shí)未同時(shí)予以葉酸和維生素Bl2的補(bǔ)充，導(dǎo)致III~IV度中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率較高
，而在胸膜間皮瘤的研究中顯示維生素的補(bǔ)充和預(yù)后良好具有明確的聯(lián)系
，因此在結(jié)直腸癌的治療中培美曲塞的作用仍有待于進(jìn)一步進(jìn)行臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。
埃坡霉素(epothilone)為一種新型的微管穩(wěn)定藥物
，和傳統(tǒng)的紫杉類藥物機(jī)制不同
。在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中進(jìn)行研究的埃坡霉素類藥物包括埃坡霉素B和其類似物ixabepilone，埃坡霉素B在作為二線或三線治療的研究中
，采用兩種不同的劑量水平只得到2%和7%的有效率
，而ixabepilone在IFL耐藥的患者中幾無有效的患者，但是疾病穩(wěn)定率為56%
，中位TTP為11周
。因此鑒于此類藥物在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中微弱的活性，應(yīng)當(dāng)對(duì)其繼續(xù)進(jìn)行相關(guān)研究
。
2
、聯(lián)合化療
多年來復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療一直停留在5-Fu加生化調(diào)節(jié)劑的模式上。二十世紀(jì)九十年代以后
，出現(xiàn)了新的無交叉耐藥的藥物
，療效才得以進(jìn)一步提高。這其中最重要的新的化療藥物包括伊立替康和奧沙利鉑
，使治療晚期結(jié)直腸癌明確有效的藥物增加到了3個(gè)
。在治療方法，則突破了唯一的5-Fu生物調(diào)節(jié)劑的組合
，進(jìn)入聯(lián)合化療新階段
，有效率顯著提高，生存得到改善
。
2.1奧沙利鉑或伊立替康聯(lián)合5-Fu/LV的療效比較
1998年
，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了伊立替康作為治療晚期結(jié)直腸癌的藥物，隨后的二項(xiàng)關(guān)鍵研究確定了伊立替康聯(lián)合氟尿嘧啶/醛氫葉酸(leucovorin
，LV)作為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療的標(biāo)準(zhǔn)地位
，Saltz2000年首次報(bào)道了伊立替康聯(lián)合5-Fu/Lv一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的結(jié)果
，采用IFL方案的有效率為39%，而5-Fu/LV方案只有21%
，中位生存期分別為：14.8個(gè)月和12.4個(gè)月(P<0.05)
。同期由Douillard報(bào)道的研究結(jié)果顯示，在伊立替康聯(lián)合5-Fu/ LV的FOLFIRI治療組
，有效率為49%
，而5-Fu/LV組只有31%，同樣在生存期上的差異也具有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著意義(l7.4與14.1個(gè)月
，P=0.031)，采用FOLFIRI方案獲得最長(zhǎng)的生存期來自于 EORTC40986研究報(bào)告的生存時(shí)間
，為20.1個(gè)月
。de Gramont報(bào)道了5-Fu/Lv基礎(chǔ)上加用奧沙利鉑的研究結(jié)果，此方案即為我們熟知的FOLFOX4方案
。在此研究中
，相比相對(duì)于5-Fu/LV，F(xiàn)OLFOX4組有更高的有效率
、更長(zhǎng)的無疾病進(jìn)展時(shí)間
，但是在總生存期的差距上無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此奧沙利鉑聯(lián)合5Fu/LV在當(dāng)時(shí)并沒有作為美國(guó)FDA首選推薦的一線治療方案
。這種局面直到2004年報(bào)道的組間研究N9741而得到改變
，在此項(xiàng)臨床研究中共比較了FOLFOX4、IFL和IROX三種不同的方案一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療效果
。相對(duì)于IFL方案
，F(xiàn)OLFOX4治療組的患者具有更長(zhǎng)的至疾病進(jìn)展時(shí)間 (timetodiseasepro,ression,TTP)、更長(zhǎng)的總生存期(overallsurvival,OS)以及更佳的有效率(responserate,RR)
，分別為：8.7個(gè)月和6.9個(gè)月(P=0.01)
、19.5個(gè)月和15個(gè)月(P=0.0001)以及45%和31%(P=0.002)，而IROX方案治療組患者處于中間狀態(tài)
。雖然試驗(yàn)結(jié)果認(rèn)為奧沙利鉑聯(lián)合滴注5-Fu/LV方案可作為晚期結(jié)直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案
，但是N9741實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)倍受爭(zhēng)議，其實(shí)驗(yàn)結(jié)果的可靠性也受到質(zhì)疑
。這主要是因?yàn)椴捎昧睡熜л^高的靜脈持續(xù)滴注5-Fu的方法
，而對(duì)照的IFL方案中卻采用了療效較差的靜脈推注5-Fu的方法，使兩組間出現(xiàn)了不均衡性
。此外
，由于在最初FDA并沒有批準(zhǔn)奧沙利鉑進(jìn)入市場(chǎng)，因此在接受FOLFOX治療的患者中
，60%的患者后來接受了伊立替康的治療
，而在IFL組中只有24%的患者后來接受了奧沙利鉑的治療
，這也加大了兩組間的不均衡性。但在此研究中
，F(xiàn)OLFOX4方案顯示出良好的有效性而毒性較其余兩種方案輕且易于管理
，因此美因FDA仍批準(zhǔn) FOLFOX方案作為治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療方案并且作為首選的治療方案。
既然在5-Fu/LV的基礎(chǔ)上加用伊立替康或奧沙利鉑皆可作為一線標(biāo)準(zhǔn)的治療方案
，但是應(yīng)用何種聯(lián)合化療方案在先是否將對(duì)治療的有效性和毒性會(huì)產(chǎn)生明顯的影響呢
？來自于歐洲的GERCOR研究對(duì)此問題作出了回答，220位初治的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者分別被分配到FOLFIRI治療組(109例)和FOLROX6治療組(111例)
。在每一試驗(yàn)組別
，如果患者在接受治療過程中進(jìn)展，則交換到相反的組別
，即FOIFIRI進(jìn)展后接受FOLFOX6治療
，反之亦然。結(jié)果顯示
，無論以何種方案作為一線治療的方案
，最后的生存期無明顯差異，F(xiàn)OLFIRI組21.5個(gè)月
，而FOLFOX6組20.6個(gè)月
，一線治療的有效率分別為:FOLFIRI組56%，而FOLFOX6組為54%
，惟一有差距的是在二線方案的有效率方面
，F(xiàn)OLFOX作為二線方案有效率15%，而FOLFIRI作為二線方案時(shí)僅為4%
，但是差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義
；在藥物毒性方面，則顯示出不同之處
，先用FOLFOX6組III~IV度黏膜炎
、惡心/嘔吐和II度脫發(fā)較多見，而在先用FOLFOX6組III~IV度中性粒細(xì)胞減少和感覺神經(jīng)異常多見
。因此試驗(yàn)的結(jié)論認(rèn)為
，無論采用哪一種為先的順序，最后總生存期是相似的
，雖然毒性不同
，但都是可以接受的。在具體的臨床實(shí)踐中
，以上兩種化療藥物聯(lián)合方案的用藥順序并無定論
。初始治療的選擇取決于特定病人的具體情況?div id="jfovm50" class="index-wrap">？紤]到可能的神經(jīng)毒性反應(yīng)
，對(duì)于己患有基礎(chǔ)神經(jīng)病變的病人
，應(yīng)選擇以伊立替康為主的聯(lián)合方案。而對(duì)于有基礎(chǔ)腸道功能障礙的病人
，特別是術(shù)后腸功能紊亂的病人
，則應(yīng)以奧沙利鉑為主的聯(lián)合方案更為安全。GERCOR研究給出的另外一個(gè)啟示是
，使用過3種有效藥物(5-Fu
、伊立替康和奧沙利鉑)的患者能夠獲得更長(zhǎng)的生存期，能夠達(dá)到20個(gè)月以上
。因此是否在治療過程中接受了3種藥物的患者能夠獲得更長(zhǎng)的生存受益呢
？一項(xiàng)研究對(duì)7個(gè)大的三期臨床試驗(yàn)進(jìn)行了加權(quán)分析，發(fā)現(xiàn)總生存期和在疾病過程中接受3種藥物的患者比例呈明顯的正相關(guān)性
，即在研究過程中
，接受3種藥物治療的患者比例越高，那么其總生存時(shí)間越長(zhǎng)
。
奧沙利鉑和伊立替康在晚期結(jié)直腸癌的作用己經(jīng)基本肯定。De Gramont
、Giachetta
、Grothey等的研究均已證實(shí)，奧沙利鉑或伊立替康聯(lián)合5-Fu/LV方案與5-Fu/Lv的療效相比較
，能夠增加有效率
，延長(zhǎng)患者的無病生存期，提高PFS
，改善生活質(zhì)量
。但是，幾項(xiàng)研究均顯示
，在改善病人的總生存率上無顯著性差異
。
2006年ASCO會(huì)議報(bào)告了N9741研究的新結(jié)果。在該研究中
，研究者研究探討奧沙利鉑或伊立替康聯(lián)合5-Fu/LV以及奧沙利鉑和伊立替康聯(lián)合治療晚期結(jié)直腸癌的療效
。分3種方案進(jìn)行，即IFL方案(伊立替康+5-Fu/LV)
、FOLF0X4方案(奧沙利鉑+5-Fu/Lv)和IROX方案(伊立替康+奧沙利鉑)
。結(jié)果顯示：FOLFOX組患者的腫瘤進(jìn)展時(shí)間為8.7個(gè)月、緩解率為45%
，中位生存時(shí)間為19.5個(gè)月
，優(yōu)于IROX組(分別為6.5個(gè)月、35%和 17.4個(gè)月)
。德國(guó)學(xué)者又比較了IROX方案(奧沙利鉑+伊立替康)和FOLFIRI方案(5-FU/LV+伊立替康)一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的臨床效果
。結(jié)果顯示
，兩組的緩解率、PFS
、病情穩(wěn)定率
、OS、死亡率及毒性反應(yīng)等方面無顯著差異
。目前的幾項(xiàng)臨床研究顯示：IROX方案或者再與5-FU/LV聯(lián)合的效果均未超過FOLFIRI和FOLFOX方案
，在個(gè)別報(bào)告中，毒性反應(yīng)增加
。
2.2卡培他濱聯(lián)合方案
在晚期結(jié)直腸癌治療的聯(lián)合方案中
，卡培他濱是否可以取代5-FU/LV一直是這幾年的研究重點(diǎn)。在2005年ASCO大會(huì)上 Arkenau報(bào)告了III期研究比較奧沙利鉑聯(lián)合5-FU/LV的FOLFOX方案和奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱的CAPOX方案一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的研究結(jié)果兩組毒性相似
，但CAPOX組手足綜合征發(fā)生率比較高
。從療效上來說FOLFOX組的有效率比CAPOX組高2個(gè)百分點(diǎn)(49%:47%)，而中位PFS和中位OS在聯(lián)合5-Fu/Lv組均比聯(lián)合卡培他濱多1個(gè)月(分別為8:7和172:163)
。西班牙TTD組也報(bào)道了采用同樣的方案來比較聯(lián)合5-FU/LV或聯(lián)合卡培他濱的差異:一線治療晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌
，III期研究的初步結(jié)果該研究計(jì)劃入組了348例患者，隨機(jī)進(jìn)入奧沙利鉑聯(lián)合5-FU持續(xù)靜脈滴注組(L-OHP85mg/m2
，2h
，q2w;加每周5- Fu2250 mg/m2civ48h)或Capeox組（卡培他濱1000 mg/m2x2，d1~d15
，L-OHP130 mg/m2
，2h，d1
，q3w)
。中期分析可評(píng)價(jià)療效兩組分別為98例和97例患者，奧沙利鉑聯(lián)合5-Fu的RR分別為53.6%
，而聯(lián)合卡培他濱只有46.9%
。本組實(shí)驗(yàn)亦表明：奧沙利鉑聯(lián)合5-Fu與聯(lián)合卡培他濱治療晚期大腸癌療效相似，兩組毒副作用均較輕
，以后組方案毒副反應(yīng)較小
。且口服卡培他濱簡(jiǎn)單方便，相對(duì)安全并且無需滴注泵
，可以在臨床上廣泛應(yīng)用
。
3、靶向藥物聯(lián)合化療
在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療中
，靶向治療藥物的發(fā)展越來越引起人們的重視
，抗-VEGF單抗-貝伐單抗己被證明在一線治療中與化療聯(lián)合能夠帶來實(shí)質(zhì)性生存受益。一項(xiàng)在初治的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中進(jìn)行的III期試驗(yàn)，考察了在IFL方案基礎(chǔ)上加用貝伐單抗的療效和安全性
。該研究共納入813例晚期結(jié)直腸癌病人
，隨機(jī)分配進(jìn)入二個(gè)治療組，分別為：IFL+安慰劑(411l例)和IFL+貝伐單抗(402例)
；試驗(yàn)組有效率為44.8%
，對(duì)照組為34.8%，疾病無進(jìn)展生存分別為：10.6個(gè)月和6.2個(gè)月
，生存期為：20.3個(gè)月和15.6個(gè)月
，貝伐單抗的應(yīng)用使得總生存期延長(zhǎng)了4.7個(gè)月，無進(jìn)展生存增加了4.4個(gè)月
，值得注意的是
，各項(xiàng)差距都具有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這項(xiàng)研究的意義在于首次闡明了在傳統(tǒng)細(xì)胞毒性藥物治療的基礎(chǔ)上
，加用分子靶向藥物可以延長(zhǎng)病人的生存時(shí)間
，說明了針對(duì)血管生成治療可使晚期結(jié)直腸癌病人從中獲得生存受益，因此根據(jù)此關(guān)鍵性試驗(yàn)的結(jié)果
，F(xiàn)DA批準(zhǔn)貝伐單抗聯(lián)合IFL作為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療
。Femando等進(jìn)行的另一項(xiàng)研究則旨在評(píng)價(jià)貝伐單抗聯(lián)合奧沙利鉑以及卡培他濱一線治療的作用，這項(xiàng)II期臨床研究的初步結(jié)果表明貝伐單抗與奧沙利鉑及卡培他濱聯(lián)合治療的有效率為57%
，位TTP為11.9個(gè)月
，毒性以手足綜合征的發(fā)生較為明顯，并導(dǎo)致卡培他濱減量應(yīng)用
，從TTP來看，貝伐單抗聯(lián)合奧沙利鉑及卡培他濱治療似較以前的報(bào)道有所延長(zhǎng)
，但是因?yàn)檠芯康幕颊邤?shù)量還較少
，須等到最終結(jié)果證實(shí)。
EGFR是靶向藥物的重要靶點(diǎn)之一
。西妥昔單抗即是一種針對(duì)EGFR胞外配體結(jié)合域的人源化嵌合型單抗
，目前的研究尚未最終肯定西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康或奧沙利鉑在晚期結(jié)直腸癌一線治療中的地位，但是幾項(xiàng)研究已經(jīng)顯示出良好的治療療效以及耐受性
，兩項(xiàng)關(guān)鍵性研究對(duì)西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康和奧沙利鉑分別進(jìn)行了考察
。一項(xiàng)研究對(duì)西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康及5-Fu/LV的三種用法進(jìn)行了研究，周方案的5-FU/LV/伊立替康聯(lián)合西妥昔單抗
、FOLFIRI及IFL聯(lián)合西妥昔單抗
，在周方案中，RR達(dá)到了67%
，而FOLFIR和IFL方案分別為：43%和48%
，疾病控制率都在88%以上。在西妥昔單抗聯(lián)合奧沙利鉑的研究中
，F(xiàn)OLFOX4聯(lián)合西妥昔單抗有效率達(dá)到了驚人的81%
。這兩項(xiàng)研究最常見的III~IV度不良反應(yīng)為白細(xì)胞下降
、腹瀉、嘔吐
、乏力等
，但是易于控制，這些結(jié)果顯示了西妥昔單抗聯(lián)合化療在一線治療中良好的治療效果以及耐受性
，后續(xù)的研究正在確定西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康還是奧沙利鉑能夠真正帶來生存期的延長(zhǎng)
，獲得最佳療效。
4
、淋巴靶向化療
淋巴靶向化療是利用淋巴系統(tǒng)能吞噬大分子物質(zhì)和微粒的特性
，將它們作為載體與化療藥物共價(jià)結(jié)合、物理包裹或吸附
，共同構(gòu)成淋巴靶向給藥系統(tǒng)
，進(jìn)入人體后經(jīng)淋巴途徑吸收，有效殺傷淋巴系統(tǒng)腫瘤
，降低淋巴轉(zhuǎn)移
，并減少體循環(huán)藥量、降低毒性
。目前
，淋巴靶向化療有關(guān)研究相對(duì)落后，對(duì)如何選用理想的藥物
、劑型
、給藥途徑等有待進(jìn)一步的探討。
5
、“stop and go”策略
一直以來
，結(jié)直腸癌的化療主張以連續(xù)化療直至患者不能耐受，使患者常常承受生命不息
、化療不止的痛苦
。OPTMOXI和OPTMOX2的臨床研究打破了這一壁壘。OPTMOXI臨床研究采用隨機(jī)對(duì)照方法
，在累積神經(jīng)毒性出現(xiàn)前停止給予含奧沙利鉑的FOLFOX7方案
，然后用LV5-FU2維持治療共12周期，在疾病進(jìn)展前
、神經(jīng)感覺異?div id="jfovm50" class="index-wrap">；净謴?fù)后再次開始應(yīng)用第二階段FOLFOX7，與常規(guī)的連續(xù)應(yīng)用FOLFOX4方案直至患者病情進(jìn)展或不能耐受組進(jìn)行對(duì)照
，結(jié)果表明兩組客觀療效相似
，而且第二階段應(yīng)用FOLFOX7者仍有69.4%的患者獲益，生存期有所改善。而III~IV度不良反應(yīng)有所減少
，特別是在LV5-FU2階段
，III度神經(jīng)毒性明顯減少，從而改善了奧沙利鉑連續(xù)應(yīng)用帶來的神經(jīng)感覺異常等不良反應(yīng)
，并且達(dá)到了延長(zhǎng)生存期的目的
。OPTMOX2則在維持期徹底停止化療，與維持治療組比較
，二組均直至腫瘤進(jìn)展方重新開始FOLFOX7的治療
。結(jié)果顯示，二組的中位疾病控制時(shí)間分別為36周和41周
，后者略有優(yōu)勢(shì)
。這種打打停停(stop and go)策略改變了目前的單一治療模式，使化療更能按照腫瘤的生物學(xué)行為和患者的病理生理學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行
，改善了生活質(zhì)量
，同時(shí)減少了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，而且為今后的靶向藥物治療提供了另一可能的維持治療模式(OPTMOX3)
。
化療藥物的常見不良反應(yīng)及處理
化療藥物的常見不良反應(yīng)及處理
腫瘤的化學(xué)藥物治療簡(jiǎn)稱化療
，是一種利用藥物殺死體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的方法。人體內(nèi)正常細(xì)胞的生長(zhǎng)是在一定調(diào)控下進(jìn)行的
，而癌細(xì)胞卻是失控性地分裂和增殖
。化療是通過阻斷或減慢癌細(xì)胞的生長(zhǎng)而發(fā)揮作用的
。下面是我為大家?guī)淼幕熕幬锏某Ｒ姴涣挤磻?yīng)及處理的知識(shí)
，歡迎閱讀。
一、局部反應(yīng)
化療局部不良反應(yīng)占化療藥物所致各種不良反應(yīng)的2%~5%
。
1、局部藥物外滲反應(yīng)
藥物外滲可導(dǎo)致輕微紅斑
、局部不適、疼痛
，甚至組織壞死
。引起組織損傷的化療藥物包括蒽環(huán)類(表柔比星、吡柔比星)
、長(zhǎng)春堿類
、氮芥等。
處理：蒽環(huán)類抗生素和絲裂霉素外滲時(shí)
，可局部給予抗氧化劑二甲亞砜
，同時(shí)合用1%的氫化可的松軟膏。硫代硫酸鈉可作為氮芥類藥物外滲后的特異性解毒劑。若無特異性解毒劑
，可用2%普魯卡因或用50~100mg氫化可的松等藥物做環(huán)型封閉
，同時(shí)外涂氟氫松軟膏并給予冰敷。
2、靜脈炎
輸入刺激性化療藥物可導(dǎo)致血管壁的損傷
，導(dǎo)致血栓形成，常由卡莫司汀
、長(zhǎng)春瑞濱
、氮芥等引發(fā)。
二、全身反應(yīng)
1、骨髓抑制
骨髓抑制是多數(shù)細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物最常見的不良反應(yīng)及劑量限制性毒性，化療藥物可誘導(dǎo)骨髓中分裂旺盛的造血細(xì)胞凋亡
，并導(dǎo)致白細(xì)胞
、血小板和紅細(xì)胞數(shù)量的減少。臨床上常用的藥物如
，蒽環(huán)類
、紫杉類(紫杉醇、多西紫杉醇)
、長(zhǎng)春堿類(長(zhǎng)春地辛
、長(zhǎng)春瑞賓)、亞硝脲類(卡氮芥)
、依托鉑苷
、吉西他濱、卡鉑等都可引起較嚴(yán)重的骨髓抑制
。
白細(xì)胞減少：通常Ⅰ~Ⅱ度白細(xì)胞減少(分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)見附表)不需特殊處理
，多可自然恢復(fù)且不影響下個(gè)療程;Ⅲ~Ⅳ度白細(xì)胞減少可使用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)。①治療性用藥：當(dāng)WCB<2*10~9/L時(shí)開始使用G-CSF 5~7?g/kg/天
，直到WCB>10*10~9/L
。②預(yù)防性用藥：如果患者上個(gè)療程出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制，為使下個(gè)療程能正常進(jìn)行
，可預(yù)防性使用G-CSF3~5?g/kg/天
，多于化療結(jié)束后48h開始使用，用到患者安全度過白細(xì)胞最低點(diǎn)而開始回升后截止
。
血小板減少：血小板的下降比白細(xì)胞晚
，但是回升非常慢，且目前沒有非常的好的藥物治療血小板下降
。III度和IV度的血小板減少可以應(yīng)用白介素-11
、促血小板生成素進(jìn)行治療
。
2、消化系統(tǒng)毒性
(1)惡心嘔吐
惡心嘔吐是抗腫瘤藥物最常見不良反應(yīng)
。按照嘔吐與化療的時(shí)間關(guān)系
，可分為急性嘔吐(化療后24小時(shí)內(nèi))、遲發(fā)性嘔吐(化療后24小時(shí)后)和預(yù)期性嘔吐(應(yīng)用化療藥物前)三種
。按照催吐能力將化療藥物(或方案)分為：高致吐
、中致吐、低致吐和極低致吐風(fēng)險(xiǎn)四級(jí)(詳見表1)
。
處理：1.高度催吐性化療方案所致惡心和嘔吐的預(yù)防：推薦在化療前采用三藥聯(lián)合方案
，包括單劑量5-HT3受體拮抗劑、地塞米松和NK-1受體拮抗劑
。
2.中度催吐性化療方案所致惡心和嘔吐的預(yù)防：推薦第1天采用5-HT3受體拮抗劑聯(lián)合地塞米松
，第2和第3天繼續(xù)使用地塞米松。
3.低度催吐性化療方案所致惡心和嘔吐的預(yù)防：建議使用單一止吐藥物例如地塞米松
、5-HT3受體拮抗劑或多巴胺受體拮抗劑(如甲氧氯普胺)預(yù)防嘔吐
。
4. 輕微催吐性化療方案所致惡心和嘔吐的'預(yù)防：對(duì)于無惡心和嘔吐史的患者，不必在化療前常規(guī)給予止吐藥物
。盡管惡心和嘔吐的發(fā)生在該催吐水平藥物治療中并不常見
，但如果患者發(fā)生嘔吐，后續(xù)化療前仍建議給予高一個(gè)級(jí)別的止吐治療方案
。
(2)口腔黏膜炎
口腔黏膜炎與細(xì)胞毒藥物對(duì)細(xì)胞分裂旺盛的口腔粘膜細(xì)胞的直接損傷和繼發(fā)性感染有關(guān)
。易引起口腔黏膜炎的藥物包括甲氨喋呤、氟尿嘧啶
、多柔比星
、培美曲塞等。
黏膜炎的治療以對(duì)癥治療為主
，注意口腔清潔及預(yù)防感染
。可應(yīng)用高壓生理鹽水沖洗潰瘍的局部
，去除表面的分泌物和壞死組織
，嚴(yán)重患者應(yīng)及時(shí)恰當(dāng)應(yīng)用抗菌藥物，預(yù)防局部感染灶惡化
。
(3)腹瀉
化療相關(guān)性腹瀉的主要原因是藥物對(duì)腸道黏膜的急性損傷導(dǎo)致的腸道吸收和分泌失衡
。常見的可以誘發(fā)化療相關(guān)性腹瀉的藥物主要有多西他賽、伊立替康和氟尿嘧啶等
。
伊立替康既能因膽堿能作用在化療后24小時(shí)內(nèi)誘發(fā)急性腹瀉，又能導(dǎo)致更加嚴(yán)重的遲發(fā)性腹瀉
，后者可能有致命危險(xiǎn)
。一旦發(fā)生遲發(fā)性腹瀉應(yīng)立即停止化療
，并開始抗腹瀉治療，推薦的抗腹瀉治療措施為：服用洛哌丁胺2mg/2h
，中途不改變劑量直到最后一次稀便結(jié)束后12h
，但不得連續(xù)服用超過48h。當(dāng)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<0.05*10~9/L時(shí)
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