由上海醫(yī)藥工業(yè)研究院等單位完成
環(huán)孢菌素A是器官移植抗排斥反應(yīng)的首選藥物,我國長期依靠進口。該項目研制出環(huán)孢菌素A生產(chǎn)新工藝關(guān)鍵技術(shù):(1)采用原生質(zhì)體融合和代謝調(diào)控定向菌種選育技術(shù),選用不同性狀的親本菌株,定向誘變獲得了一株高產(chǎn)突變菌株。(2)針對菌體提前自溶和發(fā)酵過程產(chǎn)生大量泡沫的問題,研制新的發(fā)酵培養(yǎng)基及發(fā)酵中間補料工藝與補料配方,各項發(fā)酵技術(shù)指標(biāo)取得重大突破。(3)改進了原有的分離純化工藝,總收率從20%提高到50%,含量及雜質(zhì)指標(biāo)優(yōu)于進口產(chǎn)品,臨床療效肯定。
環(huán)孢菌素A新工藝實施后,使國產(chǎn)環(huán)孢菌素A國內(nèi)市場占有率據(jù)第一,達35%,三年累計新增銷售1.95億、利潤3587萬元、稅收2640萬元,企業(yè)直接出口創(chuàng)匯折合192萬美元。申請國內(nèi)外發(fā)明專利8項,已授權(quán)兩項。打破了國外產(chǎn)品對中國市場的壟斷。
近年來,副蛋白相關(guān)腎小球疾病的基礎(chǔ)和臨床研究取得了更多進展,其分類和治療也有了更多新發(fā)現(xiàn)。CJASN雜志最近發(fā)表了一系列關(guān)于副蛋白相關(guān)腎病的綜述文章。在這篇文章中,我們將與您分享副蛋白相關(guān)腎小球疾病的回顧。
副蛋白是單克隆免疫球蛋白,由異常增殖的B淋巴細胞或漿細胞產(chǎn)生。副蛋白血癥是指血液中副蛋白的異常增加。副蛋白血癥相關(guān)腎臟疾病常見于免疫增殖性疾病,如多發(fā)性骨髓瘤(MM)、B細胞非霍奇金淋巴瘤(NHL),也可見于非增殖性單克隆球蛋白病(MG)。
根據(jù)副蛋白在腎臟中沉積部位的不同,副蛋白相關(guān)腎小球疾病可分為無序沉積(顆粒狀)和有序沉積(纖維狀觸手樣和微管樣)。
副蛋白沉積相關(guān)疾病
1.單克隆免疫球蛋白沉積病(MIDD)
MIDD是指非淀粉樣單克隆輕鏈和/或重鏈在腎小球基底膜中的沉積。包括輕鏈沉積病(LCDD)、重鏈沉積病(HCDD)和輕鏈重鏈沉積病(LHCDD)。LCDD是最常見的。19%患有腎副蛋白沉積癥的多發(fā)性骨髓瘤患者是LCDD。并且主要是輕鏈的亞基。MIDD患者通常表現(xiàn)出蛋白尿、腎損害和高血壓。HCDD患者常見大量蛋白尿。MIDD的典型腎臟病理是結(jié)節(jié)性硬化性腎小球病(圖1)。
系膜區(qū)結(jié)節(jié)性非細胞物質(zhì)增生(A)。PAS:系膜區(qū)被PAS(B)強烈染色。免疫熒光:腎小球、腎小管和血管基底膜呈彌漫線性染色陽性(鏈)(C)。電子顯微鏡:腎小球基底膜內(nèi)側(cè)沉積的顆粒狀電子致密物質(zhì)(D)
MIDD的治療主要集中在血細胞異常增殖的治療上。硼替佐米是目前主要的治療藥物。可用于腎功能不全患者(包括透析患者)。
對MIDD的預(yù)測有所不同。在應(yīng)用蛋白酶體抑制劑之前,患者進展為終末期腎病(ESRD)的中位時間為2.7年,中位存活時間為4.1年。硼替佐米的應(yīng)用能明顯改善患者的預(yù)后。MIDD管型腎病患者預(yù)后較差。
2.增殖性腎小球病伴單克隆免疫球蛋白沉積(PGNMID)
2004年,PGNMID首次被描述為具有單克隆免疫球蛋白腎小球沉積的免疫復(fù)合物腎小球病。其病因和病理生理學(xué)仍不清楚。IgG3是沉積在腎小球中最常見的免疫球蛋白亞單位。
PGNMID與血液系統(tǒng)的異常增殖性疾病有關(guān),如多發(fā)性骨髓瘤(MM)、慢性淋巴細胞白血病(CLL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)、細小病毒B19感染和自身免疫性溶血性貧血。
目前報道的PGNMID患者以白人女性為主,臨床表現(xiàn)為腎病綜合征、腎功能不全、低復(fù)合血癥。PGNMID腎的病理表現(xiàn)為膜性增生性腎小球腎炎或毛細血管增生性腎小球腎炎。
廣泛腎小球增生伴壁新月體。均勻的嗜酸性物質(zhì)沉積在腎小球膜上,基底膜增厚(A)。PAS染色:GBM局部可見雙軌征(B)。免疫熒光:單克隆免疫球蛋白顆粒沉積(C)。電子顯微鏡:內(nèi)皮細胞下的電子致密沉積物(D)
目前缺乏PGNMID療法的大規(guī)模研究成果。常用的治療方法包括RASi和免疫調(diào)節(jié)劑(環(huán)孢素、類固醇、MMF、硼替佐米等。).PGNMID預(yù)后差。
3.C3腎小球腎炎與單克隆免疫球蛋白
C3腎小球腎炎是一種由替代補體系統(tǒng)(AP)異常引起的腎小球疾病。腎小球以C3沉積為主,但無明顯Ig沉積。包括C3腎小球腎炎(C3GN)和致密物質(zhì)沉積病(DDD)。
最近的研究表明,單克隆鏈可以激活A(yù)P,導(dǎo)致C3腎小球腎炎。此外,石蠟包埋的組織切片經(jīng)鏈霉蛋白酶消化后,在冰凍切片上可發(fā)現(xiàn)假陽性Ig染色。在一些C3腎小球腎炎患者的腎組織切片中可檢測到單克隆免疫球蛋白。
最近的三組病例報道了它們的臨床特征:50~60歲的患者比無MG的C3腎小球腎炎患者年齡大。常見的有高血壓、腎病、蛋白尿、CKD。血清C3水平低,C4水平正常,補體調(diào)節(jié)蛋白(CFH、CFI和MCP)無基因突變。
腎臟病理:光鏡可顯示膜性增生性腎小球腎炎(MPGN)、系膜增生性腎小球腎炎、毛細血管增生性腎小球腎炎和新月體腎小球腎炎。如果顯示粒狀C3分散分布。MPGN和IF陰性的患者需要考慮是否檢查石蠟切片,并且在1/3的患者中可以發(fā)現(xiàn)單克隆Ig。電鏡顯示電子致密物主要沉積在系膜區(qū)和皮下區(qū)。
目前尚無最佳治療方案,潑尼松或其他免疫抑制劑可能對降低尿蛋白、穩(wěn)定腎功能有效。
與準(zhǔn)有序蛋白質(zhì)沉積相關(guān)的疾病
1.淀粉樣變性
淀粉樣變相關(guān)腎損傷包括輕鏈(AL)、重鏈(AH)和重鏈輕鏈(AHL)型淀粉樣變腎損傷。AL型最常見,占94.3%。70%的AL淀粉樣變患者腎臟受累。al型的臨床特點是腎功能不全的比例約為47%。68%的患者表現(xiàn)為腎病綜合征;24小時尿蛋白中位數(shù)為6.2g;與AL型相比,AH或AHL型患者心臟受累較少,血尿發(fā)生率較高,對腎臟治療反應(yīng)較好,預(yù)后較好。
a1型淀粉樣變性的診斷需要對相關(guān)組織進行病理學(xué)檢查。血尿免疫固定電泳和骨髓活檢可用于診斷骨髓瘤和淋巴增生性疾病。24小時尿蛋白定量、心肌損傷標(biāo)志物檢查、心電圖、心臟超聲、堿性磷酸酶、血栓指數(shù)檢查可對患者受累組織器官進行評估。
淀粉樣蛋白可以沉積在腎臟的任何部位。大多數(shù)腎小球受累的患者表現(xiàn)出大量蛋白尿。光鏡下,典型的表現(xiàn)是淀粉樣物質(zhì)用剛果紅染色時呈現(xiàn)蘋果綠的雙折射。IF顯示單Ig輕鏈腎沉積。
治療的目的是盡量減少單克隆副蛋白的產(chǎn)生及其組織毒性。腎臟受累的患者還應(yīng)注意液體平衡和降低尿蛋白的治療。
低?;颊呖山o予化療加自體干細胞移植,高?;颊呖山o予化療及支持治療。由于心血管系統(tǒng)受累,患者可能出現(xiàn)低血壓和對利尿劑治療不耐受。ACEi類藥物控制尿蛋白的效果尚不確定,且可引起患者低血壓,應(yīng)特別注意其應(yīng)用。大多數(shù)進展為ESRD的患者由于低血壓而不能耐受透析治療。緩解期患者可以考慮心臟和腎臟移植。
大多數(shù)沒有得到有效治療的患者在確診后2年內(nèi)死亡。因此,及時診斷和正確治療至關(guān)重要。有效的治療可以使大多數(shù)患者存活5年以上。
2.纖維性腎小球腎炎(FGN)
FGN是一種罕見的疾病,其特征是腎小球內(nèi)1624nm的纖維無序沉積,剛果紅染色陰性。雖然大多數(shù)FGN是原發(fā)性疾病,但據(jù)報道它也可以繼發(fā)于副蛋白疾病。
大多數(shù)患者年齡在50至60歲之間,其主要臨床特征為蛋白尿(100%)、腎病綜合征(38%至52%)、腎功能不全(66%至72%)、血尿(52%至73%)和高血壓(71%至72%)。約17%的患者血液和尿液中含有單克隆蛋白。
腎臟病理:系膜增生性腎小球腎炎和膜性增生性腎小球腎炎(圖4)。7%~31%的病例有月牙形形成。免疫熒光顯示IgG主導(dǎo)的腎小球沉積。
圖4顯示系膜增生性腎小球腎炎和膜性增生性腎小球腎炎。
對患有副蛋白沉積癥的FGN患者的治療集中于抑制副蛋白的產(chǎn)生。免疫抑制療法包括類固醇、環(huán)孢霉素、MMF、馬爾法烷和利妥昔單抗。
3.免疫性觸須樣腎小球腎炎(ITG)
ITG是一種由1090nm的有序微管樣單克隆抗體在腎小球內(nèi)沉積引起的腎臟疾病。主要臨床表現(xiàn)為蛋白尿(100%)、腎病綜合征(69%)、腎功能不全(50%)和鏡下血尿(80%)。大多數(shù)患者伴有MG、淋巴增生性疾病和低補體血癥。腎臟病理表現(xiàn)為MPGN,新月形少見。但是如果IgG和C3呈陽性。類固醇單獨或與環(huán)孢菌素、苯丁酸氮芥和馬法蘭聯(lián)合使用可有效誘導(dǎo)完全或部分緩解。
4.冷球蛋白腎病伴鎂
冷球蛋白是一種免疫球蛋白,當(dāng)溫度低于37度時會沉淀。冷球蛋白引起的器官損害主要是由于血液粘度高和免疫復(fù)合物的沉積。大約24%的冷球蛋白血癥患者會有腎臟受累。最常見的原因是HCV感染。
腎臟病理表現(xiàn)為MPGN和腎小球毛細血管內(nèi)透明血栓。免疫熒光顯示透明血栓和內(nèi)皮細胞下有多種免疫球蛋白染色。電鏡顯示腎小球內(nèi)有直徑2030nm的微管沉積。
圖5顯示電鏡下腎小球內(nèi)直徑為20~30nm的微管沉積。
非感染引起的冷球蛋白血癥的治療主要使用類固醇、烷化劑和利妥昔單抗。淋巴增生性疾病患者應(yīng)重點治療淋巴增生性疾病。
5.單克隆晶體腎小球病
單克隆晶體蛋白主要引起近端小管的腎小管性腎病。然而,它也可以沉積在腎小球中,導(dǎo)致腎小球病。其沉積主要在腎小球足細胞或內(nèi)皮細胞下。
6.血栓性微血管病伴副蛋白血癥
少數(shù)病例報道TMA患者患有多發(fā)性骨髓瘤(MM)?;颊弑憩F(xiàn)出腎臟受累、血小板減少性紫癜、微血管溶血性貧血、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、血象中細胞破碎以及血液LDH升高。
7.膜性腎小球病伴不可見IgG沉積
目前僅有少數(shù)病例報道,患者腎臟病理電鏡顯示上皮細胞下沉積有電子致密物。常規(guī)IF僅顯示C3主導(dǎo)沉積;石蠟包埋的切片用鏈霉蛋白酶消化,并沉積IgG鏈。
副蛋白血癥腎損害主要是由腎中異常副蛋白沉積引起的。其診斷主要依靠腎臟病理檢查。近年來,由于檢查方法的進步,我們對它的認識逐漸加深,這使得我們在臨床工作中的診斷和治療更有針對性。
本文地址:http://www.mcys1996.com/zhongyizatan/77799.html.
聲明: 我們致力于保護作者版權(quán),注重分享,被刊用文章因無法核實真實出處,未能及時與作者取得聯(lián)系,或有版權(quán)異議的,請聯(lián)系管理員,我們會立即處理,本站部分文字與圖片資源來自于網(wǎng)絡(luò),轉(zhuǎn)載是出于傳遞更多信息之目的,若有來源標(biāo)注錯誤或侵犯了您的合法權(quán)益,請立即通知我們(管理員郵箱:douchuanxin@foxmail.com),情況屬實,我們會第一時間予以刪除,并同時向您表示歉意,謝謝!