活性炭去除注射劑熱原效果好

日前，河南省新誼藥業(yè)注射劑生產(chǎn)車(chē)間的技術(shù)人員根據(jù)多年注射劑生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)，總結(jié)出選用活性炭來(lái)徹底除去藥液中熱原的一套經(jīng)驗(yàn)，在生產(chǎn)實(shí)踐中取得良好的效果。本文由該廠的一線技術(shù)人員撰寫(xiě)，詳細(xì)介紹了他們的實(shí)踐和經(jīng)驗(yàn)體會(huì)，對(duì)于更好地發(fā)揮活性炭的作用，提高注射劑產(chǎn)品質(zhì)量具有積極意義。

在注射劑產(chǎn)品質(zhì)量控制中，熱原是生產(chǎn)過(guò)程中一項(xiàng)重要的質(zhì)量控制指標(biāo)。含有熱原的注射液注入人體半小時(shí)左右，就會(huì)出現(xiàn)人體發(fā)冷、寒戰(zhàn)、體溫升高、出汗、心律失常、全身疼痛、惡心嘔吐等不良反應(yīng)，有時(shí)體溫可升至42℃，往往使患者在危難中發(fā)生難以忍受的高熱而加重病情，嚴(yán)重者出現(xiàn)昏迷、虛脫、甚至造成生命威脅。因此，在注射劑生產(chǎn)時(shí)必須采取適當(dāng)措施，徹底除去藥液中的熱原，保證產(chǎn)品質(zhì)量。

注射劑生產(chǎn)中，原輔料、溶劑本身附有大量的熱原物質(zhì)。熱原的體積很小，一般為0.5~5納米，可通過(guò)一般濾器；常用的除菌濾器孔徑也在0.1~0.8微米之間，對(duì)熱原不能完全濾除；超濾膜孔徑為0.001~0.02微米，能除去熱原，但對(duì)藥液主藥成分截留較嚴(yán)重，不經(jīng)濟(jì)，局限性大?；钚蕴繉?duì)熱原有較強(qiáng)的吸附作用，且有助濾脫色作用，在注射液生產(chǎn)中被廣泛使用，但使用時(shí)用量一定要視原料質(zhì)量、藥液澄明度和其本身質(zhì)量而定，一般為溶液總量的0.1%~1%。可以說(shuō)，活性炭是去除熱原的一種有效手段，但是在使用中要根據(jù)不同的情況確定其使用方式。

根據(jù)藥液酸堿度確定使用方式

根據(jù)長(zhǎng)期的注射劑生產(chǎn)實(shí)踐來(lái)看，活性炭的吸附作用在酸性溶液和水溶液中表現(xiàn)出較強(qiáng)的吸附力，而在堿性溶液和有機(jī)溶液中表現(xiàn)出的吸附力較弱。當(dāng)藥液的pH值為1.5~5.5時(shí)，采用加入溶液總體積0.3%的活性炭量，溫度控制在60℃以下，攪拌20~30分鐘的方法即可徹底除去藥液中的熱原。而藥液pH值為7.5~9.5時(shí)，可增加活性炭的用量，并采用分次加入的方式以徹底除去藥液中的熱原。

右旋糖酐藥液需高溫分次加入活性炭

對(duì)于含有右旋糖酐的溶液，由于右旋糖酐為生物合成方法制備，易帶入熱原，故加入的活性炭用量應(yīng)大于一般用量，而且要采用高溫煮沸，并將活性炭分兩次加入的方式。長(zhǎng)期生產(chǎn)測(cè)試結(jié)果證明：含有右旋糖酐的溶液采用高溫、分兩次加入活性炭的方式較采用低溫一次全部加入活性炭的方式除去熱原的效果更好。

以活性炭本身的性質(zhì)確定使用方式

由于活性炭的吸附作用在酸性溶液和水溶液中最強(qiáng)，在堿性溶液和有機(jī)溶劑中較弱，且在一定條件下，對(duì)不同物質(zhì)吸附力也不相同，因此，為使活性炭的吸附作用能充分發(fā)揮，用前需將活性炭進(jìn)行活化，方法是將其于150℃條件下干燥3~4小時(shí)，以除去活性炭表面所吸附的氣體。

另外，由于活性炭對(duì)生物堿、黃酮、揮發(fā)油等有較強(qiáng)的吸附力，因此，在使用時(shí)必須考慮對(duì)主藥有效成分含量的影響，用量要適當(dāng)。對(duì)于主藥含量較低且活性炭對(duì)其吸附力較強(qiáng)且又必須使用活性炭處理時(shí)，用量應(yīng)在0.01%~0.03%(W/V)為宜，溫度控制在80℃保溫15分鐘。此外，由于活性炭在堿性溶液中有時(shí)出現(xiàn)“膠溶”或脫吸附現(xiàn)象，反使溶液中的雜質(zhì)增加，故活性炭最好采用純度高的優(yōu)質(zhì)品（767型一級(jí)針劑用炭），并且活化后使用，以保證除去藥液中的熱原。

實(shí)踐證明，確定正確的活性炭的使用方式，可以完全實(shí)現(xiàn)徹底除去藥液中熱原的目的，從而確保注射劑產(chǎn)品質(zhì)量的安全、可靠。

什么叫熱原熱原的性質(zhì)有哪些

第一、 熱原是指微生物的代謝產(chǎn)物，是一種內(nèi)毒素，由磷脂、脂多糖和蛋白質(zhì)組成，其中脂多糖是內(nèi)毒素的主要成分，具有強(qiáng)烈的致熱活性。

第二、 熱原注射入人體后，能夠引發(fā)人體的熱原反應(yīng)，出現(xiàn)發(fā)冷、寒戰(zhàn)、體溫升高、發(fā)汗、惡心等不良反應(yīng)，嚴(yán)重者會(huì)出現(xiàn)昏迷、虛脫甚至危及生命，故在注射劑中都會(huì)檢查熱原。

第三、 耐熱性，熱原一般都具有耐熱性，即使加熱到100攝氏度也不會(huì)分解，因此，如果只采用簡(jiǎn)單的煮沸來(lái)去除熱原，一般是難以達(dá)到的！

第四、 不揮發(fā)性，熱原本身不會(huì)揮發(fā)，但可溶于水，故在蒸餾時(shí)，往往會(huì)隨著水蒸氣進(jìn)入水中。

第五、 濾過(guò)性，熱原的體積較小，一般的過(guò)濾器往往不能將其除去。

第六、 可吸附性，一般來(lái)說(shuō)，熱原能夠被活性炭吸附，所以，注射制劑中的熱原能夠用活性炭除去，但是對(duì)活性炭的要求較高。

第七、 除此之外，熱原對(duì)酸堿、強(qiáng)氧化劑等不穩(wěn)定，通過(guò)超聲波也能將其破壞。同時(shí)，由于熱原在水中帶有電荷，也能夠被離子交換樹(shù)脂吸附哦！

中藥藥劑學(xué)輔導(dǎo)：注射劑的熱原（二）

四、除去注射劑中熱原的方法：

1、除去藥液或溶劑中熱原的方法

①吸附法：

常選用優(yōu)質(zhì)活性炭（針劑用），常用量為0.1%～0.2%（g/ml）。熱原多時(shí)，用量可增加至0.5%（g/ml），加熱至60℃～80℃，15～30分鐘，吸附處理，此外還有脫色、助濾作用；還可吸附藥物成分（生物堿、黃酮類(lèi)等），注意使用量。

也可與硅藻土配合應(yīng)用，除去熱原效果好。

②離子交換法：

由于熱原這類(lèi)大分子上含磷酸根與羧酸根，往往帶有負(fù)電荷，故易被強(qiáng)堿性陰離子交換樹(shù)脂所交換，從而除去熱原。

③凝膠過(guò)濾法：

分子篩濾過(guò)法，凝膠物質(zhì)為濾過(guò)介質(zhì)。適用于藥物分子量（生化制劑）明顯大于熱原分子。

④超濾法：

用特制的微孔濾膜（孔徑一般為5～50nm）可除去熱原，依靠壓力與流速，濾過(guò)速度快。要正確掌握超濾操作方法，方能有效。

⑤反滲透法：

三醋酸纖維素膜或聚酰胺膜出去熱原。

2、除去容器、用具上熱原的方法

①高溫法：

凡能耐受高溫處理的容器、用具，如注射用玻璃針筒及其他玻璃容器，在洗凈后于250℃加熱半小時(shí)以上，可有效地破壞熱原。

②酸堿處理法：

熱原可被強(qiáng)酸或強(qiáng)堿所破壞，所以玻璃、瓷制及塑料可用酸液或堿液處理，以重鉻酸鉀－硫酸清潔液浸泡更為方便。

此外，加強(qiáng)預(yù)防。

五、熱原的檢查方法：

1、家兔致熱試驗(yàn)法：藥典法。

將一定量的供試品，靜脈注入家兔體內(nèi)，在規(guī)定時(shí)間內(nèi)，觀察家兔體溫升高的情況，以判定供試品中所含熱原的限度是否符合規(guī)定的方法。具體工作、環(huán)境、家兔的條件及操作方法，應(yīng)嚴(yán)格按《中國(guó)藥典》1995年版熱原檢查項(xiàng)下規(guī)定執(zhí)行。

2、鱟試驗(yàn)法：

本法利用一種低溫海洋動(dòng)物-鱟的血細(xì)胞（變形細(xì)胞）溶解物（又稱鱟試劑）與微量細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原發(fā)生凝膠反應(yīng)，從而檢測(cè)微量的內(nèi)毒素或熱原的一種實(shí)驗(yàn)技術(shù)。該法實(shí)質(zhì)上是一種酶反應(yīng)，因?yàn)轺c血細(xì)胞中含有一種高分子量的凝固酶原和一種可凝固蛋白原，前者經(jīng)內(nèi)毒素（即熱原）激活轉(zhuǎn)化成具有活性的凝固酶，通過(guò)酶解作用，使凝固蛋白原轉(zhuǎn)變成凝固蛋白，凝固蛋白又經(jīng)過(guò)交聯(lián)酶的作用相互聚合形成凝膠。

膠凝的速度與內(nèi)毒素濃度成正比。已知反應(yīng)的最適溫度為36℃～38℃，最適pH值為6～7.5。

本法雖具有操作簡(jiǎn)便、迅速、靈敏度高（比兔法高10倍左右）等優(yōu)點(diǎn)，但若操作不當(dāng)，會(huì)出現(xiàn)一定數(shù)量的假陽(yáng)性反應(yīng)，且尚未法定，一般多作預(yù)測(cè)和篩選試驗(yàn)，對(duì)革蘭陰性桿菌以外的內(nèi)毒素不敏感。

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