硫酸酯化多糖及其抗HIV作用研究進展

硫酸酯化多糖（SPS）或稱多糖硫酸酯（PSS）是指含有硫酸基團的天然及半合成的酸性多糖，為聚陰離子化合物。自1987年發(fā)現(xiàn)硫酸酯化葡聚糖可抑制艾滋病病毒（HIV）的活性以來，人們對硫酸酯化多糖產(chǎn)生了極大的興趣。硫酸酯化多糖很有可能成為繼HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（RTIs）、蛋白酶抑制劑（PIs）和融合酶抑制劑（INIs）之后的又一類潛在的新型抗HIV藥物。

硫酸酯化多糖的獲取

從動物、植物及微生物當中分離純化天然的硫酸酯化多糖，可采用與分離純化一般多糖相似的方法，即沸水提取、乙醇沉淀、透析、柱層析等手段；也可以根據(jù)多糖分子中含有硫酸基團，采用鈣鹽或鋇鹽沉淀法、9－氨基吖啶沉淀法等方法。這類天然來源的硫酸酯化多糖主要包括：從豬腸黏膜中提取的肝素；從褐藻海帶、銅藻中提取的褐藻多糖硫酸酯（又稱褐藻糖膠、墨角藻多糖，或稱巖藻多糖）；從紅藻紫菜屬中提取的含金屬卟啉的硫酸酯化半乳聚糖；從海藻提取物中得到的角叉菜膠等。此外，綠藻中也存在著含量很高的硫酸酯化多糖。這些天然的硫酸酯化多糖具有天然的抗病毒，特別是抗HIV的活性。

有些本身不表現(xiàn)抗病毒活性的多糖，經(jīng)人工化學修飾得到的硫酸酯化多糖也具有抗病毒活性。這類人工合成的硫酸酯化多糖包括：硫酸化右旋糖酐；硫酸化香菇多糖（作為抗腫瘤輔助治療藥物的香菇多糖本身不具抗HIV活性，硫酸酯化后則具有顯著的抗HIV活性）；硫酸化木聚糖（德國研制的木聚糖硫酸酯經(jīng)臨床試用已獲良好效果）；特別是硫酸酯化產(chǎn)堿桿菌，最近被認為是最具抗逆轉(zhuǎn)錄病毒活性的多糖之一。目前，關(guān)于多糖經(jīng)人工的硫酸酯化修飾獲得抗HIV活性，從而可用來研制新型藥物的研究越來越受到人們的重視。

人工合成硫酸酯化多糖的方法很多，常用的有氯磺酸－吡啶法、氯磺酸－二甲基甲酰胺法、哌啶－N－磺酸－二甲亞砜法、三氧化硫－吡啶法等。這些方法的原理為：溶于一定溶劑系統(tǒng)中的多糖與相應的硫酸酯化試劑在一定的條件下反應，使得單糖殘基上的某些羥基接上硫酸基團。

硫酸酯化多糖的抗HIV作用

硫酸酯化多糖的抗HIV作用機理主要有以下幾個方面：干擾HIV對宿主細胞的吸附HIV侵襲人體的第一個步驟就是病毒顆粒吸附于靶細胞的細胞膜上，這種吸附有著特定的分子基礎(chǔ)，如HIV－1通過其囊膜上糖蛋白gp120的正電荷與人體CD4＋細胞表面的CD4分子結(jié)合來感染CD4＋細胞。體外實驗證明，許多硫酸酯化多糖的抗HIV活性是通過其與病毒囊膜上的糖蛋白結(jié)合，阻礙病毒對宿主細胞的吸附，干擾病毒感染過程的啟動來產(chǎn)生的。有人認為，硫酸酯化多糖是通過與HIVgp120的V3環(huán)結(jié)合來阻止HIV與細胞結(jié)合的，也有報道支持這一觀點。此外，在體內(nèi)不能吸附細胞的游離HIV易于被機體的免疫系統(tǒng)清除。

抑制HIV抗原的表達有些硫酸酯化多糖可抑制HIV抗原的表達，人們常通過酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測HIVp24抗原的表達來測定硫酸酯化多糖的抗HIV活性。

抑制合胞體的形成合胞體又被稱為“大細胞”，它是感染了病毒的細胞和未感染病毒的細胞融合而成的。據(jù)報道，硫酸香菇多糖、硫酸產(chǎn)堿桿菌多糖、硫酸裂褶菌多糖和硫酸地衣多糖等均有抑制合胞體形成的作用。DeClercqE等認為硫酸酯化多糖的化學結(jié)構(gòu)使其在抑制合胞體形成方面比其在抑制HIV復制方面更顯重要。

抑制HIV酶類的活性許多體外試驗表明，硫酸酯化多糖能有效地抑制HIV的逆轉(zhuǎn)錄酶（RT）活性，而未被硫酸酯化的多糖則沒有這種作用。另外蛋白激酶也可能成為硫酸酯化多糖攻擊的靶點。硫酸戊聚糖抑制HIV的機制之一可能就在于它抑制了蛋白質(zhì)蘇氨酸/絲氨酸及酪氨酸激酶。德國研制的木聚糖硫酸酯，是作為蛋白激酶C的抑制劑來發(fā)揮作用的，可以干擾HIV穿透進入CD4＋細胞。

增強免疫功能已有許多試驗證明，硫酸酯化多糖能增強免疫系統(tǒng)功能，這可能是硫酸酯化多糖在整體上抗HIV的重要機理之一。

硫酸酯化多糖的臨床研究

1987年德國研發(fā)的抗HIV藥物Hoe/Bay946，是一種木聚糖硫酸酯，已申請專利并進入臨床試用。1988年12月1日在全世界第一個艾滋病日時，德國宣布該藥已對30個艾滋病病人進行了為期3個月的試驗，取得了良好的效果。Hoe/Bay946是蛋白激酶C的抑制劑，可干擾HIV穿透進入CD4＋細胞。

硫酸酯化產(chǎn)堿桿菌多糖具有高度的抗HIV活性，能抑制HIV在感染早期的侵入。美國已對其進行了兩年多的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗研究，結(jié)果表明，HIV感染的患者在注入藥物4個小時后即可出現(xiàn)CD4＋淋巴細胞藥物劑量相關(guān)性增長，且未見副作用。

并非所有的硫酸酯化多糖在臨床研究上都取得了良好的效果。對于一些副作用較大者，必須改造它們的性質(zhì)，使之減少毒副作用，才能有效地在臨床上應用。因此，設(shè)計并合成具有抗HIV活性而無其它毒副反應的新型硫酸酯化多糖將得到更多的關(guān)注。

總之，近年來硫酸酯化多糖在抗病毒，特別是在抗HIV方面的作用，已引起了人們的廣泛關(guān)注。隨著硫酸酯化多糖構(gòu)效關(guān)系、抗HIV作用機理的深入研究以及多糖硫酸酯化衍生方法的進一步改進及優(yōu)化，新型的高活性、低毒性的硫酸酯化多糖有望應用于治療艾滋病病人，從而造福人類。

屬于多糖的糖類是

屬于多糖的糖類是：淀粉、纖維素。

多糖類是構(gòu)成生命的四大基本物質(zhì)之一，廣泛存在于高等植物、動物、微生物、地衣和海藻等中，如植物的種子、莖和葉組織、動物粘液、昆蟲及甲殼動物的殼真菌、細菌的胞內(nèi)胞外等。多糖在抗腫瘤、抗炎、抗病毒、降血糖、抗衰老、抗凝血、免疫促進等方面發(fā)揮著生物活性作用。

具有免疫活性的多糖其衍生物常常還具有其它的活性，如硫酸化多糖具有抗HIV活性及抗凝血活性，羧甲基化多糖具有抗腫瘤活性。因此對多糖的研究與開發(fā)已越來越引起人們的廣泛關(guān)注。

多糖提取方法：

提取與純化動植物中存在的多糖或微生物胞內(nèi)多糖，因其細胞或組織外大多有脂質(zhì)包圍，要使多糖釋放出來，第一步就是去除表面脂質(zhì)，常用醇或醚回流脫脂。將脫脂后的殘渣以水為主體的溶液提取取多糖，這樣提取得到的多糖提取液含有許多雜質(zhì)，主要是無機鹽，低分子量的有機物質(zhì)及高分子量的蛋白質(zhì)、木質(zhì)素等。

要除去這些雜質(zhì)，對于無機鹽及低分子量的有機物質(zhì)可用透析法、離子交換樹脂或凝膠過濾法除去；對于大分子雜質(zhì)可用酶消化，乙醇或丙酮等溶劑沉淀法或金屬絡合物法。

多糖提取液中除去蛋白質(zhì)是一個很重要的步驟，常用的方法有Sevag法、三氟三氯乙烷法、三氯乙酸法，后者較為劇烈，對于含呋喃糖殘基的多糖由于連接鍵不穩(wěn)定，所以不宜使用。但該法效率較高，操作簡便，植物來源的多糖常采用該法。

上述三種方法均不適合于糖肽，因為糖肽也會像蛋白質(zhì)那樣沉淀出來。除去蛋白質(zhì)后，應再透析一次，選用不同規(guī)格的超濾膜和透析袋進行超濾和透析，可以將不同分子大小的多糖進行分離和純化，該法在除去小分子物質(zhì)十分實用，同時能滿足大生產(chǎn)的需要。具有廣闊的應用前景。

幾種常見多糖的辨別及海藻膠的球化作用

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海藻多糖
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海藻多糖主要來自海帶、鹿尾菜(羊棲菜)、巨藻、泡葉藻、墨角藻等海藻。海藻多糖主要包括褐藻膠、褐藻糖膠和褐藻淀粉。從海帶中分離得到的褐藻膠、褐藻糖膠和褐藻淀粉粗品均為白色略帶黃色的粉末。經(jīng)純化得到的褐藻 酸鈉為白色絲狀物；褐藻糖膠為乳白色粉末；二者均 溶于水、不溶于乙醇、丙酮、氯仿等有機溶劑。

海藻糖膠的提純常采用乙醇沉淀法、季胺鹽沉淀法、DEAE纖維柱層析和凝膠柱層析法。純度鑒定的方法有乙酸纖維素膜電泳：葡聚糖凝膠G-75色譜圖等。

海藻糖膠具有多種生理活性：(1)從海帶中提取得到粗多糖、巖藻半乳多糖硫酸酯及其高純組分之一F4，有較強的降糖作用；(2)實驗表明海帶多糖硫酸酯的抑制血管活性作用明顯高于蘇拉 明，但有一定的毒副作用；(3)體內(nèi)外研究證實，海帶多糖硫酸酯具有 抗腫瘤作用；(4) 辛現(xiàn)良等研究發(fā)現(xiàn)海洋硫酸多糖 911可以明顯抑制HIV-1對MT4細胞的急性感染和H9細胞的慢性感染。

此外，硫酸多糖(卡抽膠 、巖藻依聚糖)和1種硫酸單糖氨基葡萄糖體外具有顯著抗HIV-1活性，證實了硫酸基對抗病毒活性的作用。

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