新技術(shù)刷新眼用制劑給藥系統(tǒng)(藥劑學(xué)的發(fā)展經(jīng)歷了哪幾個階段)

“在現(xiàn)有臨床應(yīng)用的眼用制劑中，滴眼液占70%左右，軟膏劑占17.4%。但是，這些臨床常用的眼用制劑仍存在諸多不足，而近年來國內(nèi)外涌現(xiàn)出的一些新技術(shù)應(yīng)用于眼用制劑開發(fā)可解決部分問題?！比涨?，長春中醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院制劑學(xué)教授、中國中醫(yī)藥科技交流中心的李超英教授在接受采訪時，對眼用制劑目前存在的問題以及國內(nèi)外最新的研發(fā)進(jìn)展進(jìn)行了闡述。

新技術(shù)幫助跨越障礙

他說，滴眼液存在的主要問題是生物利用度較低，約95%的活性藥物會流失，藥效維持短，給藥頻繁，一般規(guī)定給藥3～5次/天，但實(shí)際應(yīng)用時可多達(dá)10～20次/天，給藥劑量也不易控制，并且由于夜間給藥不便,使得藥理峰谷現(xiàn)象突出；而軟膏劑中的基質(zhì)因其透明度和折光率的因素，可造成視野模糊。

據(jù)李超英介紹，新型眼用制劑給藥系統(tǒng)因能長時間平穩(wěn)地釋放藥物、減少給藥次數(shù)、消減峰谷現(xiàn)象、避免藥物流失、提高生物利用度、減少給藥劑量等，成為當(dāng)前眼用制劑研發(fā)的主要趨勢。值得關(guān)注的是，國外科研人員正在采用超聲波、脈沖噴射等獨(dú)特的給藥技術(shù)來研制眼用制劑新型給藥系統(tǒng)。

用超聲波實(shí)現(xiàn)非侵入給藥。眼給藥系統(tǒng)中一項新技術(shù)的應(yīng)用，是將藥物經(jīng)超聲波“振動”進(jìn)眼內(nèi)，這是一種非侵入性給藥技術(shù)。美國華盛頓醫(yī)學(xué)超聲研究所的實(shí)驗研究顯示，超聲振動可以將親水性物質(zhì)更多地輸送到眼內(nèi)。盡管在研究中，實(shí)驗動物的眼角膜上出現(xiàn)了一些小泡，但在治療結(jié)束后90分鐘內(nèi)，這些小泡都會消失，對眼沒有結(jié)構(gòu)性的損傷。

用脈沖噴射技術(shù)突破給藥屏障。有些藥物即使已經(jīng)被注射進(jìn)眼內(nèi)，可能仍無法穿透血-視網(wǎng)膜屏障。對此，斯坦福大學(xué)正在開發(fā)液體微噴射技術(shù)（liquid mi-crojets）。該項技術(shù)可將藥物直接輸送入視網(wǎng)膜血管。

研究人員將他們開發(fā)的裝置稱為“蒸汽氣泡驅(qū)動的脈沖液體微噴射器”。這種裝置可以將藥物-電解質(zhì)溶液以15微米寬，60米/秒的速度噴射進(jìn)眼內(nèi)。液體流可以穿透血管壁，穿透區(qū)只有60微米寬，不會對周圍的血管壁造成損傷。但存在的問題是，一次脈沖只能輸送很少量的藥物，對大多數(shù)疾病還達(dá)不到治療劑量。并且由于這種液體噴射器是手動裝置，多次脈沖又會增加血管受損的機(jī)會。對此，斯坦福大學(xué)的科研人員正在開發(fā)可以一次輸送大量藥物的噴射裝置。

通過隱形眼鏡釋放藥物。新加坡生物工程和納米技術(shù)研究所的科研人員最近開發(fā)出一種多聚物制成的鏡片。即先將藥物和多聚物溶液混合，之后再進(jìn)行聚合，從而形成透明的片材。藥物也可被包裹在多聚物納米微粒中，在鏡片制作之前將納米微粒分布在制作鏡片的材料中。通過改變納米微粒的大小，濃度以及結(jié)構(gòu)，可以控制藥物釋放率，同時又不影響鏡片的透明度。佛羅里達(dá)大學(xué)的科學(xué)家也在用這種方法制作可釋放藥物的隱形眼鏡。研究小組目前已經(jīng)開發(fā)出含有藥物微粒（治療青光眼的噻嗎洛爾和治療干眼癥的環(huán)孢素）的軟鏡片，其可以穩(wěn)定地將藥物釋放到眼內(nèi)。但這種可釋放藥物的隱形眼鏡價格非常高。

重視眼用中藥開發(fā)

據(jù)李超英教授介紹，雖然眼科藥物市場總量不大，但近年來增長迅速，市場份額不斷擴(kuò)大。目前臨床正在研究和已注冊的眼用凝膠劑就已有十多種，包括鹽酸左氧氟沙星眼用凝膠，阿昔洛韋眼用凝膠，小牛血去蛋白提取物眼用凝膠，重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長因子（融合蛋白）眼用凝膠，環(huán)孢素眼用凝膠，妥布霉素眼用凝膠（在體凝膠），硝酸毛果蕓香堿眼用凝膠，?；撬嵫塾媚z等。申請的相關(guān)專利有加替沙星外用及眼用凝膠制劑，阿奇霉素眼用凝膠，可滴眼用在體凝膠制劑及其制備方法，硝酸毛果蕓香堿眼用凝膠，環(huán)孢素眼用凝膠，左旋氧氟沙星眼用凝膠，硫酸阿托品眼用凝膠，左旋氧氟沙星外用及眼用凝膠制劑，無菌可滴眼用凝膠制劑及其制備方法等。由此也可以看出，眼用中藥新型給藥系統(tǒng)的開發(fā)比較薄弱。然而值得關(guān)注的是，近年來在國內(nèi)醫(yī)藥市場中，眼用中成藥的表現(xiàn)可與化學(xué)藥平分秋色，甚至略占優(yōu)勢。

李超英教授認(rèn)為，由于中成藥綜合療效好，副作用小，價格較低，在臨床應(yīng)用中可能更符合眼疾患者的需求。因此，中藥眼用新型給藥系統(tǒng)具有廣闊的開發(fā)前景。

藥劑學(xué)的發(fā)展經(jīng)歷了哪幾個階段

藥劑學(xué)經(jīng)歷了3個階段，分別是物理藥劑學(xué)，生物藥劑學(xué)和臨床藥劑學(xué)。

古代近東地區(qū)的古埃及和古巴比倫遺留下來的，著錄于公元前十六世紀(jì)的《伊伯氏紙草本》是古代近東地區(qū)藥劑學(xué)的重要著作，收錄有散劑、膏劑、硬膏劑、丸劑、印模片劑、軟膏劑等多種劑型，此外還收錄了制劑處方，生產(chǎn)工藝和用途等重要信息。

歐洲藥劑學(xué)起始于公元一世紀(jì)前后，羅馬籍希臘人，被歐洲各國譽(yù)為藥劑學(xué)鼻祖的格林在他的專著中著錄了散劑、丸劑、浸膏劑、溶液劑、酊劑、酒劑，人們稱之為格林制劑，其中很多劑型至今仍在一些國家應(yīng)用。

隨著十九世紀(jì)以來西方機(jī)械文明的發(fā)展，大量制藥機(jī)械產(chǎn)生，藥物制劑的生產(chǎn)工藝發(fā)生巨大的變化，藥劑學(xué)作為一門專門學(xué)科從原來的藥物學(xué)中獨(dú)立出來，同時藥劑學(xué)的研究范圍也突破了格林制劑的范圍，不斷地擴(kuò)展。

進(jìn)入二十世紀(jì)醫(yī)學(xué)、生命科學(xué)和其他相關(guān)基礎(chǔ)科學(xué)的飛速發(fā)展，藥劑學(xué)發(fā)生了翻天覆地的變化：在基礎(chǔ)理論方面，20世紀(jì)50年代，物理化學(xué)尤其是非平衡態(tài)物理化學(xué)的一些理論被應(yīng)用在藥劑學(xué)領(lǐng)域，產(chǎn)生了一些藥劑學(xué)基本理論如藥物穩(wěn)定性理論、溶解理論、流變學(xué)、粉體學(xué)等。

在藥物新劑型方面，產(chǎn)生了緩控釋制劑、被動靶向制劑、主動靶向制劑等新劑型，給藥途徑也由原來單一的口服給藥和注射給藥，擴(kuò)展到了粘膜給藥、透皮吸收給藥等多種途徑。

在藥物應(yīng)用方面，產(chǎn)生了一個全新的分支學(xué)科：臨床藥學(xué)，將原來簡單的“醫(yī)護(hù)”概念擴(kuò)展為配合全程藥學(xué)監(jiān)護(hù)的“醫(yī)藥護(hù)”概念。

擴(kuò)展資料：

一、藥劑學(xué)的特點(diǎn)

藥劑學(xué)是針對藥物制造的綜合應(yīng)用技術(shù)學(xué)科。根據(jù)藥物理化性質(zhì)不同，體內(nèi)吸收代謝特點(diǎn)不同，要達(dá)到治療的效果，減少毒副作用，不良反應(yīng)，需要在藥物的生產(chǎn)加工中采取合適的處方設(shè)計，生產(chǎn)工藝；使用中采用適合劑型，適合的給藥途徑；同時也滿足藥物本身的保管，運(yùn)輸?shù)囊蟆?/p>

藥劑學(xué)主要針對藥物劑型開展研究，在設(shè)計一種藥物劑型時，除了要滿足醫(yī)療、預(yù)防的需要外，同時須對藥物的性質(zhì)、制劑量的穩(wěn)定性、生物利用度、質(zhì)量控制以及生產(chǎn)、貯存、運(yùn)輸、服用方法等到方面加以全面考慮，以達(dá)到安全，有效和穩(wěn)定的目的。

二、研究對象

1、新制劑設(shè)備開發(fā)

層流式高效空氣凈化操作臺、全自動洗瓶菌機(jī)、全自動蒸氣高壓滅菌設(shè)備以及輻射滅菌、靜電濾過除菌設(shè)備，流能磨，真空干燥機(jī)，多功能制粒系統(tǒng)，全自動燈檢機(jī)等

2、新技術(shù)制劑研究

新型靶向給藥系統(tǒng)、載體給藥系統(tǒng)、口服緩控釋給藥系統(tǒng)、新型黏膜給藥系統(tǒng)、生物技術(shù)藥物的新型給藥系統(tǒng)，以及生物藥劑學(xué)等方面。特別是隨著研究的深入，分子藥劑學(xué)開始引人關(guān)注。

分子藥劑學(xué)是從分子水平上來研究給藥系統(tǒng)的構(gòu)建、體內(nèi)外過程與行為、作用規(guī)律與機(jī)理等，其發(fā)展代表著藥劑學(xué)發(fā)展的新趨勢，預(yù)計分子藥劑學(xué)（及分子生物藥劑學(xué)）將成為未來藥劑學(xué)的一個重要科研方向。

-藥劑學(xué)

經(jīng)皮給藥系統(tǒng)(TDDS)

【答案】：經(jīng)皮給藥系統(tǒng)(transdermal drug delivery systems，transdermal therapeutic systems，簡稱TDDS，TTS)：是指經(jīng)皮給藥的新制劑，常用的劑型為貼劑(patch)，該制劑經(jīng)皮膚敷貼方式給藥，藥物透過皮膚由毛細(xì)血管吸收進(jìn)入全身血液循環(huán)達(dá)到有效血藥濃度，并在各組織或病變部位起治療或預(yù)防疾病的作用。

藥物傳遞系統(tǒng)的種類

國外現(xiàn)有規(guī)格不同的緩/控釋制劑商品達(dá)數(shù)百種以上，其劑型亦有片劑、膠囊、栓劑、滲透泵、透皮貼片、藥條、植入劑、粘膜粘附劑及注射劑等多種形式，其中以口服緩/控釋制劑發(fā)展最快。

緩釋微丸膠囊劑與緩釋片相比，具有安全系數(shù)高的特點(diǎn)，一個膠囊是由上百粒緩釋微丸組成，若有個別小丸進(jìn)入胃腸道后發(fā)生迅速崩解釋藥的現(xiàn)象，其影響是微小的，而緩釋片若有崩釋現(xiàn)象，因其單次劑量比普通制劑大，其后果是不言而喻的了；而且緩釋微丸膠囊不易對胃空速率慢的患者發(fā)生疊加釋放的現(xiàn)象，以及不易受胃液pH值變化的個體差異的影響。

因此，緩釋微丸膠囊比緩釋片更具有發(fā)展前景。

我國早在1977年版的中國藥典就收載了防治血吸蟲病的沒食子酸銻鈉緩釋片，但在這方面的研究直到80年代才被廣泛重視。

1995年我國批準(zhǔn)的緩/控釋制劑就有7個，脂質(zhì)體、微球、毫微粒等亞微粒分散給藥系統(tǒng)以及結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)這類口服靶向給藥制劑國內(nèi)研究也很活躍(目前脂質(zhì)體已有批準(zhǔn)生產(chǎn)的品種)。

今就以下幾個側(cè)面進(jìn)行概述。

1 新型緩/控釋制劑研究概況

1.1 胃內(nèi)滯留型控釋給藥系統(tǒng)

1.2 脈沖式給藥系統(tǒng) 根據(jù)時辰藥理學(xué)研究，藥物的治療作用、不良反應(yīng)和體內(nèi)過程均有時間節(jié)律，這已成為設(shè)計定時釋藥這類控釋制劑的重要依據(jù)。

釋藥方式符合人體晝夜節(jié)律變化的規(guī)律，這是近代藥劑學(xué)研究的一種新型釋藥模式。

國外有多家制藥企業(yè)正在研究開發(fā)這類脈沖式給藥系統(tǒng)，國內(nèi)亦已開始研究。

制劑新技術(shù)促生布洛芬新劑型

布洛芬（IBU）是臨床應(yīng)用比較廣泛的首烷基苯丙酸非甾體抗炎藥。但是，它在實(shí)際應(yīng)用中常會產(chǎn)生胃腸道不良反應(yīng)；另外，由于它的生物半衰期短，維持治療濃度需要頻繁用藥，加重了它的胃腸反應(yīng)，甚至導(dǎo)致胃腸出血；同時對腎臟也有損害作用。近年來，隨著科技的進(jìn)步，出現(xiàn)了多種制劑新技術(shù)，國內(nèi)外研究者使用些新技術(shù)對IBU新劑型的開發(fā)進(jìn)行了有益的探索。
■脂質(zhì)納米囊載體延緩藥物釋放
由于脂質(zhì)納米膠囊（LNC）粒徑極小，因此很有希望制成注射劑或口服釋藥系統(tǒng)。研究采用新的制備方法制備粒徑范圍在50納米的具有生物兼容性的IBU-LNC，IBU混入LNC的程度高達(dá)94%～98%，體外藥物釋放實(shí)驗表明在磷酸鹽緩沖液中藥物釋放可達(dá)到24小時。大鼠甩尾實(shí)驗中，與單獨(dú)使用IBU溶液劑相比，靜脈注射IBU-LNC的AUC的半衰期分別高16%和19%，但平均滯留時間沒有變化；口服IBU-LNC 的AUC比IBU溶液劑高18%，平均滯留時間長27%。口服IBU-LNC，IBU溶液和靜脈注射IBU-LNC在給藥30分鐘后的鎮(zhèn)痛作用相同，但口服IBU-LNC鎮(zhèn)痛作用能延長至4 小時，注射IBU-LNC疼痛減輕可延遲至少兩小時。由此可見LNC具有延緩藥物釋放的特性，既可以靜脈注射也可以口服給藥，靜脈注射可避免血管阻塞，口服有利于提高藥物的生物利用度，是具有廣泛應(yīng)用前景的納米制劑。
■復(fù)合物提高生物利用度
IBU與蛋黃卵磷脂制成卵磷脂-IBU復(fù)合物后可明顯減小胃刺激，這一結(jié)果為抗“NSAID胃病”的研究提供了新的方向。另外，IBU在大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)研究表明，蛋黃卵磷脂-IBU復(fù)合物比IBU片劑生物利用度明顯提高，相對生物利用度為138%。
聚合物復(fù)合物Al203/L-乳酸聚合物（PLLA）/聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）與IBU制備成復(fù)合物。IBU釋放速度與其晶型有關(guān)。加入金屬氧化物（Al203）和生物可降解聚合物（PLLA）都可促進(jìn)IBU晶體藥物的釋放。而且這些復(fù)合物還可調(diào)節(jié)立體異構(gòu)為R（-）和S（+）型藥物的釋放。
■IBU人工骨實(shí)現(xiàn)雙重目標(biāo)
用多孔羥基磷灰石人工骨（PHA）作為藥物載體，將藥物直接灌裝在材料內(nèi)部，依靠材料的孔隙率和孔徑來控制藥物的釋放，達(dá)到局部緩慢、持久釋藥的目的，以利于骨、關(guān)節(jié)病變的治療。研究人員用蜂蠟制備PHA復(fù)合藥物緩釋骨架，對裝載IBU的人工骨（IBU-PHA-WAX）進(jìn)行體外釋藥試驗，PHA包裹蜂蠟后可有效地達(dá)到控制藥物釋放的效果。本藥物緩釋系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)了以不同濃度蜂蠟調(diào)節(jié)藥物釋放速率，同時依靠蜂蠟的生物降解和溶蝕作用，不影響新骨的長入，從而確保大孔徑、高孔隙率的PHA骨架的骨修補(bǔ)優(yōu)勢，實(shí)現(xiàn)優(yōu)良骨修補(bǔ)和藥物治療的雙重目的。
■IBU晶體可產(chǎn)生不同劑型
采用替換溶劑法、改變溫度法和蒸發(fā)溶劑法可制備IBU晶體，通過用不同的溶劑可制備立體狀、針狀、層狀的晶體。這些晶體有著不同的溶解性和特性，對劑型的生產(chǎn)有著很大的影響，所以在制備IBU制劑時，可以選擇合適的方法制備IBU晶體。
IBU在乙醇和水中溶解度不同。攪拌IBU飽和溶液，從60℃冷至室溫，會發(fā)生相位分離，IBU在水相中結(jié)晶。篩分干燥后就可制得IBU球晶。球晶的可壓縮性和溶解度都有所提高。在乙腈和甲醇溶劑中也可制備IBU球晶。
Maheshwari等用少量十六烷基乙醇做輔料采用熔融凝固技術(shù)（MST）制備了IBU小球（beads），該法得到球型小球達(dá)90%以上。用DSC，F(xiàn)T-IR和SEM等方法評價小球的產(chǎn)率、微晶粒性質(zhì)、破碎強(qiáng)度和釋放動力學(xué)。粒子大小范圍、破碎強(qiáng)度、松密度和振實(shí)密度與產(chǎn)率的關(guān)系變化較大。藥物釋放遵循非Fickian Ⅱ型轉(zhuǎn)運(yùn)方式，起始階段藥物釋放速率隨著CA用量的減少而呈直線下降，隨后呈曲線降低。而國外學(xué)者采用無賦形劑一步熔融凝固法來制備IBU小球，這種無賦形劑的小球形狀不規(guī)則，機(jī)械強(qiáng)度高，可流動，但溶解度低，攪拌速度和聚乙烯醇（PVA）可影響結(jié)晶時間。
■RESS技術(shù)制備IBU微粉
超臨界流體快速膨脹技術(shù)（RESS）是利用超臨界流體的快速膨脹來制備藥物的新方法。國內(nèi)學(xué)者采用超臨界CO2快速膨脹法制備了IBU微粉，考察了預(yù)膨脹壓力、預(yù)膨脹溫度、沉降室溫度、噴嘴直徑等因素對微粒直徑的影響，并在不同實(shí)驗條件下采用RESS法制得了不同粒徑的1號微粒（平均粒徑為4～26微米），適當(dāng)升高預(yù)膨脹壓力、降低預(yù)膨脹溫度及噴嘴直徑，制得的1號微粒粒度分布窄、平均粒徑?。籜RD表征說明RESS法制備的微粒晶型完整。

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