利用藥物基因組學促進兒科合理用藥

隨著人類基因組計劃的實施，1996年的美國食品藥品管理局（FDA）現(xiàn)代化法案和1994年生效的兒科最終法則引起了研究人員對兒科藥物發(fā)展和藥物治療的進一步關注。與成人藥物基因組學研究不同的是，在兒童發(fā)育的特定階段，藥物或毒物可能會破壞或改變其發(fā)育方式。其結果可以是立即發(fā)生且十分顯著的，如胚胎死亡或畸形兒，也可以是感知或行為障礙，在兒童發(fā)育的某一階段才會表現(xiàn)出來。因此，在兒科用藥中，運用藥物基因組學的知識促進合理用藥至關重要。在近日召開第二屆中國醫(yī)院藥學發(fā)展高層研討會上，河北石家莊白求恩國際和平醫(yī)院副院長侯艷寧博士強調了這個觀點。

生長發(fā)育因素影響藥物轉化

侯艷寧表示，國外研究人員在2003年提出了發(fā)育及兒科藥物基因組學，認為在人類生長發(fā)育的過程（胚胎期、新生兒期、嬰兒期、兒童期及青少年期）中伴隨著基因表達的動態(tài)變化，例如在胚胎器官形成期，在受體系統(tǒng)和神經系統(tǒng)形成的同時，有功能的藥物生物轉化能力是逐漸獲得的。換句話說，兒科疾病的某些表型只有在發(fā)育的特定時期才能觀察到。在兒童成長期間，影響藥物效應的藥物分布及藥物差異是可變的。

藥物代謝酶的基因多態(tài)性是藥物發(fā)揮療效時引發(fā)人體差異的重要因素。細胞色素P450（CYP）是一個由一些結構和功能相關的基因超家族編碼的同工酶所組成的超家族酶系，在大量藥物和生物異源物質的氧化和還原反應中起重要作用，其中CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19、CYP3A亞系等基因已確認具有多態(tài)性。如CYP2D6非功能性等位基因純合子攜帶者不能正常代謝藥物，導致藥物蓄積而存在濃度依賴性中毒的危險。盡管新生兒可能攜帶有正常的CYP2D6基因，但由于受其發(fā)育階段一些因素的影響，仍可能出現(xiàn)藥物蓄積。體外試驗表明，胎兒體內的CYP2D6活性有限，約為成人的1%。出生7天的新生兒可檢測到CYP2D6蛋白，直到28天，其CYP2D6蛋白及催化活性才逐漸增加到成人水平的20%。但目前缺乏足夠的資料來推斷未滿28天的新生兒是CYP2D6的弱代謝者。

侯艷寧博士說，小兒，尤其是小于10歲的兒童常常對某些藥物需要比成人更高的劑量（以毫克/千克計算）和更多的給藥次數(shù)才能達到有效濃度。如CYP2C9和CYP2C19都參與苯妥英的代謝，CYP2C9催化生成（S）-5-（4-羥苯基）-5-苯乙酰脲，再與葡萄糖酸結合后被清除是苯妥英的主要代謝途徑。早產兒苯妥英的消除半衰期延長（約75小時）且變異很大，1周齡兒約降至20小時，2周齡兒約為8小時。10天左右的新生兒才會出現(xiàn)苯妥英代謝飽和現(xiàn)象——CYP2C9催化活性的特點，表明獲得功能性CYP2C9的歷程在這一時段變慢。在日本兒童（6個月至15歲）中的研究數(shù)據也證實了CYP2C9是此年齡段代謝苯妥英的主要催化酶。因此，CYP2C9活性增高使得幼兒需要比成人更高的苯妥英劑量。

運用藥物基因組學合理用藥

侯艷寧指出，要將藥物基因組學成功運用于兒科疾病的治療中就必須清楚地認識到，小兒并非是成人的簡單縮影，兒科學面對的是胎兒至18歲的處于不斷發(fā)育中的個體，這些個體不僅具有正常解剖生理的特點，而且其各系統(tǒng)疾病在發(fā)病年齡、病因、臨床表型、評估方法、診斷、治療等多方面均與成人有很大區(qū)別。很多疾病常見于嬰幼兒和兒童，如川崎病、急性淋巴細胞白血病、維爾姆斯瘤、神經母細胞瘤等。對于那些在兒童期起病且病因復雜的疾病，如哮喘、兒童孤獨癥、注意缺陷多動障礙、青春期類風濕性關節(jié)炎等，其臨床表型通常會在成長過程中發(fā)生改變。那么顯然，這些疾病的成人治療模式就不適用于兒童。

目前，阻斷半胱氨酰白三烯（CysLT）的合成或在受體水平拮抗其作用是治療哮喘的一種手段，然而并非所有哮喘患者的臨床癥狀都發(fā)生了改善。資料表明，對此類藥物的反應與白三烯水平有關。5-脂氧酶（5-LO）是生成白三烯的重要催化酶，攜帶兩個突變5-LO等位基因的輕度哮喘患者與至少有一個野生型等位基因的患者相比，酶活力低，CysLT水平亦低，對5-LO抑制劑ABT-761的反應性差。白三烯C4合成酶啟動子部位發(fā)生-444A→C的轉換可導致基因表達的增加。具有單拷貝或雙拷貝-444C等位基因的輕度哮喘患者應用受體拮抗劑普侖司特（Pranlukast）后，一秒鐘用力呼氣容積比-444A純合子患者明顯改善。普侖司特的臨床反應還與患者白細胞釋放的CysLT量有關，提示白三烯C4合成酶表達增加的病人對CysLT受體拮抗劑會有較好的反應性。當然，目前還需要更充分的資料來證明，CysLT合成或其受體有關基因的表達對不同年齡哮喘患兒臨床療效的影響因生長發(fā)育因素而發(fā)生變化。

尋找更多藥物靶標

藥物靶標是指藥物作用于體內并實現(xiàn)其療效的特定分子。侯艷寧博士談到，目前藥物靶標的數(shù)量大約為450個，包括G蛋白偶聯(lián)受體、離子通道、細胞核激素受體和蛋白酶4大類。從疾病基因出發(fā)，通過基因分型及借助藥物篩選芯片，可以獲得新的藥物靶標。據估計，通過基因分型可鑒定出5000~10000個新的潛在的藥物靶標。分子生物學研究表明，許多藥物靶標基因的編碼具有多態(tài)性。藥物靶標的遺傳多態(tài)性決定了藥物的療效，同時也可能是某些疾病的遺傳危險因素。如已證實，白細胞介素-1基因簇為牙周炎、冠狀動脈疾病、炎癥性疾病的藥物靶標，過氧化物酶體活化受體為嚴重胰島素拮抗罕見類別、Ⅱ型糖尿病的藥物靶標。

運用兒科藥物基因組學的研究策略尋找新的藥物靶標和新的藥物，將有助于那些病因尚未完全闡明的兒科疾病的治療，如哮喘、兒童孤獨癥、腫瘤、移植排斥、自身免疫性疾病及炎癥性腸道疾病等。近期一項研究采用一種新的統(tǒng)計方法將共變量引入連鎖分析和序列子集分析，把孤獨癥患兒進行了臨床分類。研究發(fā)現(xiàn)，γ-氨基丁酸受體β3亞單位與孤獨癥中刻板重復動作的癥狀明顯相關。盡管其作用還有待進一步研究，但用于藥物干預的新基因靶標已經確立，而且也將從多個水平調節(jié)相關的信息傳導通路和負反饋環(huán)節(jié)。

【藥物信息學在新藥研發(fā)中的作用】藥物組學信息學

藥物信息學在新藥研發(fā)中的作用

藥物信息學是應用人類基因組計劃產生的大量數(shù)據和全球分子生物學研究的結果，探討發(fā)現(xiàn)藥物的新靶點，新方法，促進藥物研究過程的交叉學科，涉及生物信息學，化學信息學，計算機化學，組合化學等多領域學科，并包括藥物代謝動力學性質和毒性預測，高內涵篩選及代謝模型等綜合信息在新藥發(fā)現(xiàn)和發(fā)展中的整合，分析和應用。藥物信息學對于加快新藥發(fā)現(xiàn)?？s短新藥的研發(fā)周期起著非常重要的作用！同時介紹網絡時代國內外藥物研究進展檢索、藥物研究實驗數(shù)據檢索、藥物研究專利狀況檢索、藥品市場、藥品企業(yè)收益等醫(yī)藥信息檢索方法、途徑。

在生物信息學概念提出的同時，研究人員就認識到生物信息學在藥物研究中的重要性，應用生物信息學開展新藥研究已成為生物信息學研究的重要方向之一，在生物信息學研究中，最早被確定的應用目標之一就是藥物研究，藥物研究是生物信息學用途最廣價值最高的應用領域。藥物研究花費昂貴而且過程漫長，一個新藥從發(fā)現(xiàn)到臨床應用，大約需要10年時間，所需花費5億~10億美元。特別是在藥物發(fā)現(xiàn)的過程中，需要消耗的時間和費用更高，直接制約著新藥研究的速度。將藥物信息學引入到新藥研究的過程，可以極大的加快新藥研究的過程，縮短研究周期，降低研究費用。從藥物研究的全過程來看，幾乎每一個環(huán)節(jié)都與藥物信息學有著密切的關系。如新藥發(fā)現(xiàn)，藥物的臨床前研究和臨床研究，都可以通過藥物信息學的技術方法。深入全面的認識藥物的作用機制，解釋藥物的作用，評價藥物的效果，確

定藥物的應用前景，近年來關于基因組藥物學的研究，為藥物信息學在藥物研究領域的應用開辟了新的途徑。應用藥物信息學研究基因組藥物學，不僅能為藥物研究提供新的技術和方法，加快藥物研究的進展，提高藥物研究的水平；同時應用藥物信息學方法，也可以直接獲得新藥的信息。

藥物靶點的發(fā)現(xiàn)技術，其主要方式是進行藥物合計和篩選，其主要圍繞藥物作用靶點進行，藥物研究的主要瓶頸就在于藥物靶點的發(fā)現(xiàn)，目前全世界治療藥物的作用生物靶標分子大約有500個。發(fā)現(xiàn)型的藥物靶點已成為新藥發(fā)現(xiàn)或藥物篩選的主要任務之一。藥物作用巴靶點是豬具有重要生理或者病理功能，能夠與藥物相結合并產生藥理作用的生物大分子及其特定的結構位點。

海量化合物虛擬篩選技術，在進行藥物靶點研究的同時，應用生物信息學技術和計算機輔助篩選相結合，開辟了新的藥物發(fā)現(xiàn)途徑。在生物信息學研究基礎上，利用獲得的蛋白質結構和功能信息，采用以多樣性分析為基礎的虛擬庫技術和以模式識別為基礎的計算機虛擬篩選技術直接進行藥物篩選，可顯著提高藥物篩選速度。

利用藥物信息學整合高效合成技術，化合物數(shù)目不足是制約先導化合物發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化的主要瓶頸之一。目前主要通過結合一多樣性分析為基礎的虛擬庫技術和以模式識別為基礎的虛擬篩選技術針對不同的靶標篩選命中的化合物，然后經過合成得到實體分子，在進行生物評價以確定篩選的準確性。再生個過程中，化合物的合成效率制約著新藥發(fā)現(xiàn)的速度，需要利用已有藥物的信息學簡歷合成庫提供綜合的

合成分析，建立高效的合成技術。

藥物的早期毒性評價和藥代動力學性質預測技術，經過先導話歌舞的篩選與優(yōu)化得到的藥物候選分子，其最終能成功上市的概率仍不足十分之一。失敗的主要原因是由于其藥代動力學性質不好，如生物利用度地，口服吸收不好，不已代謝，毒性過大等。如果在先導化合物發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化階段便考慮的上述因素，將會大大降低藥物候選分子上市失敗的風險，進而提高新藥研發(fā)的成功率。

新藥研發(fā)創(chuàng)新支持技術平臺對于新藥研發(fā)的整體推動作用，利用以后的平臺技術，在已建立的基礎信息技術的傳統(tǒng)線性新藥研發(fā)模式的基礎上，為增強各項研究分階段之間的有效聯(lián)系，降低耗時提高研究效率，建立同步進行的研究策略。綜合評價藥物分子各方面性質，整合各方面信息來指導新藥設計和開發(fā)，建立一個可行的，能夠提高藥物研發(fā)效率的新藥創(chuàng)制模式。

藥物信息技術的發(fā)展對新藥發(fā)現(xiàn)帶來了革命性的變革，其成果不僅對相關基礎科學有巨大的推動作用，而且對健康醫(yī)療產業(yè)生物醫(yī)藥產業(yè)等領域產生了巨大影響，也為全球的經濟發(fā)展提供了強大的動力。健康醫(yī)療產業(yè)在發(fā)達國家以發(fā)展成為支柱產業(yè)。生物醫(yī)藥產業(yè)是高技術產業(yè)發(fā)展的制高點，已被世界各國列為高科技的朝陽產業(yè)，是推動國家經濟增長，優(yōu)化產業(yè)結構的重要領域。提高新藥的研發(fā)效率，縮短新藥的研發(fā)周期，減少研發(fā)費用，降低研發(fā)風險一直是新藥研發(fā)人員追求的目標。而實現(xiàn)這一目標必須突破三大技術瓶頸，即與疾病相關的靶標生物分子數(shù)目相對不足，先導化合物的發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化效率低

下，候選藥物分子藥代動力學性質及毒性的不可預測性都制約了新藥創(chuàng)制的發(fā)展，但人們通過不斷的努力，目前已經在各個方面取得了長足的進步，隨著信息技術的飛速發(fā)展和人類基因組計劃的完成，以人類基因組數(shù)據為源頭的整合新靶標的識別，虛擬庫與虛擬高通量篩選，藥代動力學及毒性早起預測等藥物分子設計關鍵技術的新藥研究開發(fā)模式將成為突破這三大瓶頸，直接從靶標三維空間結構特征篩選或設計與靶標結構互補，具有治療作用，具有良好藥代動力學性質的先導化合物，與現(xiàn)代新藥研發(fā)技術和組合化學，高通量篩選等相結合，從而高效研發(fā)出高效低毒副作用的特異性藥物。

藥物信息學同時也介紹網絡時代國內外藥物研究進展檢索、藥物研究實驗數(shù)據檢索、藥物研究專利狀況檢索、藥品市場、藥品企業(yè)收益等醫(yī)藥信息檢索方法、途徑。通過這些方法我們能夠盡快的了解新藥研發(fā)的最新進展以及狀況，以便于我們更好的研究新藥！

本文地址:http://www.mcys1996.com/zhongyizatan/77938.html.

聲明： 我們致力于保護作者版權，注重分享，被刊用文章因無法核實真實出處，未能及時與作者取得聯(lián)系，或有版權異議的，請聯(lián)系管理員，我們會立即處理，本站部分文字與圖片資源來自于網絡，轉載是出于傳遞更多信息之目的,若有來源標注錯誤或侵犯了您的合法權益，請立即通知我們(管理員郵箱：douchuanxin@foxmail.com)，情況屬實，我們會第一時間予以刪除，并同時向您表示歉意,謝謝!

上一篇: 三級靶向理論破解上火之謎

下一篇: 中藥治療冠心病高同型半胱氨酸血癥