NSCLC術(shù)后輔助化療研究緩慢前行(K藥對于NSCLC臨床研究梳理)

首都醫(yī)科大學肺癌診療中心主任、北京宣武醫(yī)院胸外科主任支修益教授是我國在肺癌，特別是在中晚期肺癌和高齡肺癌患者的外科手術(shù)治療、非小細胞肺癌（NSCLC）手術(shù)前后多學科綜合治療領(lǐng)域中頗有造詣的青年學者。在本次論壇中，他將近兩年有代表性的幾項非小細胞肺癌輔助化療和新輔助化療研究進行了總結(jié)。

傳統(tǒng)的輔助化療療效仍需驗證

對于NSCLC術(shù)后輔助化療的療效，臨床上一直存在著不同的看法。支修益教授說，1995年，《不列顛醫(yī)學雜志》上刊登的一篇薈萃分析文章提出，相對于單純手術(shù)，以鉑類為基礎(chǔ)的術(shù)后輔助化療，可以使Ⅰ~Ⅲa期可手術(shù)NSCLC患者的死亡風險減少13%，生存率上升5%。但遺憾的是其統(tǒng)計學差異并不明顯。為了驗證這一結(jié)果，2003年，國外學者完成了有關(guān)NSCLC術(shù)后輔助化療的IALT和ALPI多中心臨床試驗。

IALT即國際NSCLC輔助治療試驗。該研究將1867名NSCLC患者（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期）隨機分入單純手術(shù)組和手術(shù)+輔助化療組。輔助化療組應(yīng)用的藥物以順鉑為基礎(chǔ)，其中，56.5%的患者應(yīng)用順鉑+VM26（鬼臼類抗腫瘤藥），26.8%的患者應(yīng)用順鉑+諾維本（長春瑞賓），5.8%的患者應(yīng)用順鉑+長春地辛，11%的患者應(yīng)用順鉑+長春花堿。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，輔助化療組的5年生存率（44.5%）較單純手術(shù)組的5年生存率（40.4%）高4.1%。

ALPI即意大利肺癌輔助治療項目，這項研究共有1209名患者入組，有1088名患者的資料可供評價。研究者將上述患者隨機分入手術(shù)+輔助化療組和單純手術(shù)組，輔助化療組使用的藥物方案為當時標準的MVP(絲裂霉素、長春地辛、順鉑)方案。研究結(jié)果表明，雖然輔助治療組的療效有提高趨勢，但在患者總生存率和無疾病進展生存率上，兩組之間的差異沒有統(tǒng)計學意義。此外，輔助化療組只有56%的患者在藥物劑量上能達到治療要求，說明MVP方案的耐受性欠佳。

支修益教授指出，ALPI和IALT的結(jié)果雖然顯示，術(shù)后的傳統(tǒng)輔助化療在延長患者生存期上有一些作用，但是如此少的收益提醒人們在對其下肯定有益的結(jié)論時仍需慎重。

新的術(shù)后輔助化療方案有針對性

那么，是不是NSCLC術(shù)后輔助化療的意義可以被忽略？支修益教授下面總結(jié)的研究結(jié)果，并不如此悲觀。他說，2004年有三組最具有影響的有關(guān)NSCLC術(shù)后新的輔助化療方案的多中心研究資料顯示，術(shù)后新的輔助化療方案（第3代新化療藥聯(lián)合鉑類制劑），能明顯延長NSCLC術(shù)后遠期生存率。

美國開展的一項研究（CALGB9633），將344例Ⅰb期NSCLC完全切除術(shù)后患者隨機分為泰素（紫杉醇）+卡鉑輔助化療組（n=173例）和觀察組（n=171例）。研究結(jié)果表明，輔助化療組5年生存率（71%）較觀察組5年生存率（59%）提高12%，且耐受性好。其結(jié)論是：以泰素+卡鉑進行術(shù)后輔助化療，可以顯著延長Ⅰb期NSCLC患者的生存率。

加拿大的一項研究（JBR.10）進一步明確了諾維本和鉑類聯(lián)合輔助化療的有效性。該研究由加拿大國立癌癥中心主持進行，入組患者為Ⅰb期或除了T3N0以外的Ⅱ期患者。研究者根據(jù)患者的淋巴轉(zhuǎn)移和有無ras基因突變分層的情況，讓患者隨機接受4個周期的諾維本和順鉑化療（n=243）或單純手術(shù)治療（n=239）。研究結(jié)果顯示，在5年無復發(fā)生存率和5年總生存率方面，化療組較手術(shù)組分別提高了13%和15%。

2005年美國臨床腫瘤學會年會（ASCO）公布了一組隨訪長達70個月的840例Ib、Ⅱ和Ⅲa期非小細胞輔助化療研究（ANITA研究）資料：407例諾維本+順鉑化療（NP方案）組較對照組（433例）的5年生存率和7年生存率分別高出8.6%和8.4%。進一步的分析顯示，諾維本+順鉑方案對于Ⅱ、Ⅲa期NSCLC術(shù)后輔助化療有明顯效果，而對于Ib期NSCLC術(shù)后輔助化療沒有幫助。

術(shù)后輔助化療研究路漫漫

針對臨床對NSCLC術(shù)后輔助化療所存在的爭議，支修益教授認為今后的有關(guān)研究應(yīng)著重解決以下問題：到底是哪些NSCLC患者能夠從術(shù)后輔助化療中受益？是Ⅰa期、Ⅰb期、Ⅱa期、Ⅱb期，還是Ⅲa期NSCLC？到底選擇哪種藥物組合方案最能使患者受益？今后如何更合理地設(shè)計和組織多中心NSCLC術(shù)后輔助化療臨床研究方案？如何改善臨床設(shè)計使患者更加受益？

支修益教授根據(jù)其臨床經(jīng)驗提出，胸外科醫(yī)生應(yīng)該在今后的多中心NSCLC術(shù)后輔助化療臨床研究工作中發(fā)揮更多的作用！在進行相關(guān)的研究前，應(yīng)充分利用PET—CT掃描、電視縱隔鏡和前哨淋巴結(jié)活檢等手術(shù)技術(shù)對患者進行準確的臨床分期，術(shù)中必須規(guī)范地清掃患者的肺門和縱隔淋巴結(jié)，使入組的臨床病例具有可比性。

K藥對于NSCLC臨床研究梳理

KEYNOTE-001

1.Pembrolizumabfor the treatment of non-small-cell lung cancer

2015年4月19日發(fā)表于新英格蘭雜志。

對于495名患者，給藥方式：at a dose of either 2 mg or 10 mg per kilogram of body weight every 3 weeks or 10 mg per kilogram every 2 weeks。分配到訓練組（182 名患者）或驗證組（313 名患者）。

納入標準：患有 局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌 ，ECOG評分為 1 或更低（5分制，數(shù)字越高越嚴重）

主要指標：主要目標是評估 安全性、副作用和抗腫瘤活性 。

主要結(jié)果：常見副作用是疲勞、瘙癢和食欲下降，根據(jù)劑量或時間表沒有明顯差異。在所有患者中，客觀緩解率為19.4%，中位緩解持續(xù)時間為12.5個月。

結(jié)論：Pembrolizumab 具有可接受的副作用，并在晚期非小細胞肺癌患者中顯示出抗腫瘤活性。至少 50% 的腫瘤細胞中的 PD-L1 表達與派姆單抗的療效提高相關(guān)

2.Five-Year? Overall Survival for Patients With Advanced Non ?Small-Cell Lung Cancer Treated With Pembrolizumab Results From thePhase I KEYNOTE-001 Study

2019年4月19日發(fā)表于JCO

對550名患者，給藥方式：intravenous pembrolizumab 2 mg/kg every 3 weeks or 10 mg/kg every 2 or 3 weeks。

納入標準：同上

主要療效終點是 客觀反應(yīng)率 。 總生存期（OS）和反應(yīng)持續(xù)時間是次要終點。

主要結(jié)果：初治患者的 5 年 OS 估計為 23.2%，先前接受過治療的患者為 15.5%。 在 PD-L1 腫瘤比例評分為 50% 或更高的患者中，初治和既往治療患者的 5 年 OS 分別為 29.6% 和 25.0%。

結(jié)論：Pembrolizumab 單藥治療為初治或既往治療的晚期 NSCLC 患者提供了持久的抗腫瘤活性和較高的 5 年 OS 率。 值得注意的是，PD-L1 腫瘤比例評分為 50% 或更高的患者的 5 年 OS 率超過 25%。 Pembrolizumab 具有可耐受的長期安全性，幾乎沒有遲發(fā)性或新毒性的證據(jù)。

KEYNOTE-010

3.Pembrolizumabversus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advancednon-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010) a randomised controlled trial

2015年12月19日發(fā)表于Lancet

1034名患者，分組：receivepembrolizumab 2 mg/kg, pembrolizumab 10 mg/kg, or docetaxel 75 mg/m? every 3weeks

納入標準： 先前治療過的非小細胞肺癌患者，在至少 1% 的腫瘤細胞上表達PD-L1

主要終點：是總?cè)丝冢茨[瘤比例評分為 1% 或更高）和腫瘤比例評分為 50% 或更高的患者的 OS 。 次要終點是 安全性、反應(yīng)率和反應(yīng)持續(xù)時間

主要結(jié)果：在總?cè)巳褐校琾embrolizumab 2 mg/kg 的中位總生存期為 10·4 個月，pembrolizumab 10 mg/kg 組為 12·7 個月，多西他賽組為 8·5 個月，1 年總生存率為 43·2% vs 52·3% vs 34·6%。與多西他賽相比，派姆單抗 2 mg/kg 的總生存期顯著延長

結(jié)論：Pembrolizumab 可延長總生存期，并在先前接受過治療的 PD-L1 陽性晚期非小細胞肺癌患者中具有良好的風險收益比。 這些數(shù)據(jù)確立了派姆單抗作為該人群的新治療選擇，并驗證了 PD-L1 選擇的使用

4.FiveYear Survival Update From KEYNOTE-010 Pembrolizumab Versus Docetaxel forPreviously Treated, Programmed Death-Ligand 1–Positive Advanced NSCLC

2021年5月11日發(fā)表于Journal of Thoracic Oncology

1034名受試者，pembrolizumab2 mg/kg or 10 mg/kg once every 3 weeks or docetaxel 75 mg/m2 once every 3 weeksfor up to 35 cycles

納入標準：年齡大于或等于 18 歲，組織學或細胞學證實為 IIIB/IV 期 NSCLC ，每個 RECIST 1.1 版有 1 個或更多可測量病灶， PD-L1 TPS ≥1% ，ECOG 體能狀態(tài)為 0 或 1，2 個或更多周期的鉑類化療后疾病進展。

主要終點： OS （從隨機化到全因死亡的時間）和 無進展生存期 ；次要終點為 安全性和總體反應(yīng)率 (ORR)。

主要結(jié)果： 對于 PD-L1 TPS 50% 的患者和 PD-L1 TPS 1% 的患者，OS 的風險比（95% 置信區(qū)間）為0.55（0.44-0.69）和 0.70（0.61-0.80）。PD-L1 TPS 50% 和 PD-L1 TPS 1% 患者的 5 年 OS 率分別為 25.0% 和8.2% 和 15.6% 和 6.5%。

結(jié)論：與多西紫杉醇相比，帕博利珠單抗在先前治療的 PD-L1 TPS 分別為 50% 和 1% 的晚期 NSCLC 患者中繼續(xù)提供長期益處。我們的研究結(jié)果證實了派姆單抗作為二線或后續(xù)治療的標準治療

KEYNOTE-024

5.Pembrolizumabversus Chemotherapy for PD-L1-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer

2016年11月10日發(fā)表于新英格蘭

305名受試者，receiveeither pembrolizumab (at a fixed dose of 200 mg every 3 weeks) or theinvestigator’s choice of platinum-based chemotherapy

納入標準：組織學或細胞學上確認的 IV期NSCLC ，沒有敏感性EGFR突變或ALK易位，則沒有接受過轉(zhuǎn)移性疾病的全身治療， PD-L1腫瘤比例評分為50％ 或更大

主要終點： 無進展生存期 ，通過盲法、獨立的中央放射學審查進行評估。 次要終點是總生存期、客觀緩解率和安全性

主要結(jié)果：帕博利珠單抗組的中位無進展生存期為 10.3 個月（95% 置信區(qū)間 [CI]，6.7 至未達到），而化療組為 6.0 個月（95% CI，4.2 至6.2）（疾病進展或死亡的風險比） , 0.50； 95% CI，0.37 至 0.68；P<0.001 )。

結(jié)論：在晚期 NSCLC 和至少50% 的腫瘤細胞上表達 PD-L1 的患者中，與以鉑類為基礎(chǔ)的化療相比，派姆單抗與顯著更長的無進展生存期和總生存期以及更少的不良事件相關(guān)。

6.UpdatedAnalysis of KEYNOTE-024 Pembrolizumab Versus Platinum-Based Chemotherapy forAdvanced Non–Small-Cell Lung Cancer With PD-L1 Tumor Proportion Score of 50% orGreater

2018年11月1日發(fā)表于JCO

305名受試者，pembrolizumab200 mg every 3 weeks (for up to 2 years) or investigator’s choice ofplatinum-based chemotherapy (four to six cycles).

納入標準：成年患者患有未經(jīng)治療的IV 期 NSCLC，PD-L1 TPS為 50% 或更高 ，ECOG 評分為 1 或更低

主要終點： 無進展生存期 ； OS 是一個重要的關(guān)鍵次要終點

主要結(jié)果：派姆單抗組的中位 OS 為30.0 個月（95% CI，18.3 個月至未達到），化療組為 14.2 個月（95% CI，9.8 至 19.0 個月）（風險比，0.63；95%

CI，0.47 至 0.86）

結(jié)論：隨著長期隨訪，盡管從對照組交叉到 pembrolizumab 作為后續(xù)治療，一線 pembrolizumab 單藥治療繼續(xù)證明對先前未經(jīng)治療的晚期 NSCLC 患者的 OS 益處優(yōu)于化療，但沒有 EGFR/ALK 異常

7.Long-Term? Outcomes and Retreatment Among Patients With Previously Treated, Programmed Death-Ligand 1 ?Positive, Advanced Non?Small-Cell Lung Cancer in the KEYNOTE-010 Study

2020年1月14日發(fā)表于JCO

690名受試者：received upto 35 cycles/2 years of pembrolizumab 2 mg/kg (n = 344) or 10 mg/kg (n = 346)every 3 weeks, and 343 received docetaxel 75 mg/m2 every 3 weeks

主要終點： OS （從隨機化到全因死亡的時間）和 無進展生存期 ；次要終點：安全性。

主要結(jié)果：與多西他賽相比，派姆單抗在 PD-L1 TPS ≥ 50% 和 1% 組中繼續(xù)改善 OS（風險比[HR]，0.53；95% CI，0.42 至 0.66；P，0.00001；HR，0.69； 95 % CI，0.60 至 0.80；P 分別為 0.00001 ）

結(jié)論：pembrolizumab提供了與多西他賽的長期OS益處，具有可管理的安全性，接受2年治療的患者的耐用反應(yīng)以及通過第二道菜治療的疾病控制，進一步支持了Pembrolizumab先前治療的PD-L1 – pd-l1-表達晚期NSCLC

8.Five-Year? Outcomes With Pembrolizumab Versus Chemotherapy for Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer With PD-L1 Tumor Proportion Score ≥ 50% （KEYNOTE-024）

2021年3月18日發(fā)表于JCO

305名受試者，pembrolizumab(200 mg once every 3 weeks for up to 35 cycles) or platinum-based chemotherapy

納入標準：既往未經(jīng)治療的IV 期 NSCLC，PD-L1

TPS 至少為 50%，ECOG評分為 0 或 1，預(yù)期壽命至少為 3 個月

主要終點： 無進展生存期 ； OS 是次要終點。

主要結(jié)果：派姆單抗的中位 OS 為26.3 個月（95% CI，18.3 至 40.4），化療為 13.4 個月（9.4-18.3）（風險比， 0.62；95% CI，0.48 至 0.81 ）。

結(jié)論：對于 PD-L1 腫瘤比例評分至少為 50% 的轉(zhuǎn)移性 NSCLC 的一線治療，派姆單抗與化療相比提供了持久、具有臨床意義的長期 OS 益處

9.First-linepembrolizumab vs chemotherapy in metastatic non-small-cell lung cancerKEYNOTE-024 Japan subset

2021年9月6日發(fā)表于Cancer Science

40名受試者pembrolizumab200 mg every 3 weeks (35 cycles) or platinum-based chemotherapy (four to sixcycles).

納入標準：沒有 EGFR/ALK 改變和程序性死亡配體 1 (PD-L1) 腫瘤比例評分在日本招募的患者中，有50% 或更高的PD-L1

主要終點： 無進展生存期 ；次要終點包括總生存期和安全性

主要結(jié)果：無進展生存風險比 (HR) 為 0.25（95% 置信區(qū)間 [CI]，0.10-0.64；單邊，名義 P = .001）?？偵嫫诘?HR（數(shù)據(jù)截止日期，2019 年 2 月 15 日）為 0.39（95% CI，0.17-0.91；單側(cè)，名義 P = .012）。

結(jié)論：與 KEYNOTE-024 的總體結(jié)果一致，一線 pembrolizumab 在沒有 EGFR/ALK 改變和 PD-L1 腫瘤比例的日本轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌患者中改善了無進展生存期和總生存期，與化療相比具有可控的安全性50% 或更高的分數(shù)

KEYNOTE-189

10.Pembrolizumabplus Chemotherapy in Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer

2018年4月16日發(fā)表于新英格蘭

616名受試者，receivepemetrexed and a platinum-based drug + either 200 mg of pembrolizumab orplacebo every 3 weeks for 4 cycles, followed by pembrolizumab or placebo for upto a total of 35 cycles plus pemetrexed maintenance therapy.

納入標準： 轉(zhuǎn)移性非鱗狀 NSCLC患者，這些患者既往未接受過針對轉(zhuǎn)移性疾病的治療，且沒有敏感EGFR 或ALK 突變

主要終點： 總生存期和無進展生存期 。次要終點是反應(yīng)率、反應(yīng)持續(xù)時間和安全性。

主要結(jié)果：帕博利珠單抗聯(lián)合組的 12 個月總生存率估計為 69.2%（95% 置信區(qū)間 [CI]，64.1 至 73.8）與 49.4%（95% CI，42.1 至 56.2）安慰劑組合組（死亡風險比， 0.49；95% CI，0.38 至 0.64；P<0.001 ）；帕博利珠單抗聯(lián)合組的中位無進展生存期為 8.8 個月（95% CI，7.6 至 9.2），安慰劑聯(lián)合組為 4.9 個月（95% CI，4.7 至 5.5）（疾病進展或死亡的風險比， 0.52；95% CI，0.43 至 0.64；P<0.001 ）

結(jié)論：在既往未經(jīng)治療且無 EGFR 或ALK 突變的轉(zhuǎn)移性非鱗狀 NSCLC 患者中，在培美曲塞和鉑類藥物的標準化療中加入派姆單抗比單獨化療顯著延長了總生存期和無進展生存期。

11.UpdatedAnalysis From KEYNOTE-189 Pembrolizumab or Placebo Plus Pemetrexed and Platinumfor Previously Untreated Metastatic Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer

2020年2月4日發(fā)表于JCO

616名受試者，receivepemetrexed and platinum plus pembrolizumab (n = 410) or placebo (n = 206) every3 weeks for 4 cycles, then pemetrexed maintenance plus pembrolizumab or placebofor up to a total of 35 cycles.

納入標準：患者既往未經(jīng)治療，經(jīng)病理證實為 轉(zhuǎn)移性非鱗狀nsclc ，無敏感 EGFR/ALK 改變，ECOG評分為0/1

雙重主要終點： OS 和 PFS ；次要終點是ORR、反應(yīng)持續(xù)時間 (DOR) 和安全性。

主要結(jié)果：派姆單抗聯(lián)合治療組更新后的中位（95% CI）OS 為 22.0（19.5 至 25.2）個月，而對照組為 10.7（8.7至 13.6）個月（風險比 [HR]， 0.56；95% CI，0.45 至 0.70 ]）。中位 (95% CI) PFS 分別為9.0（8.1 至 9.9）個月和 4.9（4.7 至 5.5）個月（ HR，0.48；95% CI，0.40 至 0.58 ）

結(jié)論：無論 PD-L1 表達或肝/腦轉(zhuǎn)移如何，一線派姆單抗加培美曲塞鉑繼續(xù)顯著改善轉(zhuǎn)移性非鱗狀 NSCLC 的 OS 和 PFS，具有可控的安全性和耐受性。

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KEYNOTE-407

12.Pembrolizumabplus Chemotherapy for Squamous Non-Small-Cell Lung Cancer

2018年9月25日發(fā)表于新英格蘭

559名受試者，receive 200mg of pembrolizumab or saline placebo for up to 35 cycles; all the patientsalso received carboplatin and either paclitaxel or nanoparticle albumin-bound[nab]–paclitaxel for the first 4 cycles.

納入標準：18 歲或以上，病理證實為IV 期鱗狀 NSCLC ，既往未接受過全身治療。

主要終點： 總生存期和無進展生存期 。次要終點是反應(yīng)率和反應(yīng)持續(xù)時間

主要結(jié)果：帕博利珠單抗聯(lián)合組的中位總生存期為 15.9 個月（95% 置信區(qū)間 [CI]，13.2 至未達到），安慰劑聯(lián)合組為 11.3 個月（95% CI，9.5 至 14.8）（死亡風險比， 0.64；95% CI，0.49 至 0.85；P<0.001 ）。帕博利珠單抗聯(lián)合組的中位無進展生存期為 6.4 個月（95% CI，6.2 至 8.3），安慰劑聯(lián)合組為 4.8 個月（95% CI，4.3 至 5.7）（疾病進展或死亡的風險比， 0.56；95% CI，0.45 至 0.70；P<0.001 ）

結(jié)論：在既往未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性鱗狀 NSCLC 患者中，在卡鉑加紫杉醇或白蛋白結(jié)合型紫杉醇化療的基礎(chǔ)上加用派姆單抗比單獨化療顯著延長了總生存期和無進展生存期。

13.ARandomized, Placebo-Controlled Trial of Pembrolizumab Plus Chemotherapy inPatients With Metastatic Squamous NSCLC Protocol-Specified Final Analysis ofKEYNOTE-407

2020年6月16日發(fā)表于Journal of Thoracic Oncology

779名受試者，randomizedto chemotherapy plus either pembrolizumab (n ? 278) or placebo (n ? 281).thosewho still receiving placebo could cross over to pembrolizumab monotherapy atthe time of confirmed progressive disease.

納入標準：年齡在 18 歲及以上，經(jīng)組織學或細胞學證實診斷為 IV 期鱗狀 NSCLC ，根據(jù)RECIST 1.110 版可測量疾病，既往未接受過轉(zhuǎn)移性 NSCLC 的全身治療，已提供腫瘤組織用于確定 PD-L1 狀態(tài)，預(yù)期壽命至少為 3 個月

主要終點： OS 和 PFS 。 次要終點是客觀緩解率（ORR）、緩解持續(xù)時間（DOR）和安全性。

主要結(jié)果： 派姆單抗加化療在 OS 方面繼續(xù)表現(xiàn)出比安慰劑加化療具有臨床意義的改善 （中位數(shù)，17.1 個月 [95% 置信區(qū)間 (CI)：14.4?19.9] 對 11.6 個月 [95%

CI: 10.1?13.7]；風險比 [HR], 0.71 [95% CI: 0.58?0.88] ）和 PFS（中位數(shù)，8.0個月 [95% CI: 6.3?8.4] 對 5.1 個月 [95% CI：4.3-6.0]； HR，0.57 [95% CI：0.47-0.69] ）。

結(jié)論：帕博利珠單抗聯(lián)合化療繼續(xù)顯著改善轉(zhuǎn)移性鱗狀 NSCLC 患者的 OS 和 PFS。 PFS-2 結(jié)果支持將派姆單抗加化療作為轉(zhuǎn)移性鱗狀 NSCLC 患者的標準一線治療

誰了解抗肺癌藥物特羅凱

我公公2007年11月發(fā)現(xiàn)肺癌晚期，當時確實很嚴重了，2008年1月開始吃特羅凱，一直到現(xiàn)在還是穩(wěn)定了，我們一個同事的爸爸84歲了，他吃了這個藥也穩(wěn)定了，但是這個藥也還是因人而異，藥確實比較貴，我們這里是660一粒，我們專門在網(wǎng)上退別人沒用完的藥大概是300-340一粒，還是減輕了一些壓力。

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