鼻腔給藥系統(tǒng)研究新動向

作為全身起效的鼻腔給藥系統(tǒng)近年來得到了很大的發(fā)展，劑型多樣化，技術含量高。研究較多的有氣霧劑、粉劑、凝膠劑、乳劑、微球、微粒和毫微粒、脂質體等。近年來上市產品數(shù)量也大為增加，有舒馬曲坦(sumatriptan)、佐米曲坦（zolmitriptan）、麥角胺（ergotamine）、布托啡諾（butorphanol）、雌二醇（estradiol）、去氨加壓素（desmopressin）、布舍瑞林（buserelin）和降鈣素（calxitonin）等。

三大因素影響藥物吸收

鼻腔給藥系統(tǒng)指經由鼻腔給藥，發(fā)揮局部或全身治療或預防作用的一類制劑。尤其適用于除注射外其他途徑給藥困難而又需發(fā)揮全身作用的藥物，如口服難以吸收的極性藥物、在胃腸道中不穩(wěn)定的藥物、肝臟首過作用強的藥物和蛋白及多肽類藥物等。了解影響藥物吸收的各種因素對于鼻腔給藥系統(tǒng)的設計非常重要，其影響因素可大體上分為三類：鼻腔的生理條件、藥物劑型、給藥裝置。

鼻腔的生理因素包括，鼻黏膜纖毛清除率、鼻腔的病理學狀態(tài)、環(huán)境因素、鼻腔內酶對藥物的降解、免疫功能、鼻腔血流量和流速等；物劑型因素包括，制劑中活性成分的理化性質、黏膜的刺激性、滲透率、黏性、密度、給藥濃度和體積、藥物的劑型等；給藥裝置因素包括，液滴或粉末的顆粒大小、藥物的沉積部位和形式、用藥后藥物從鼻腔的流失等。

多種途徑提高生物利用度

為提高鼻黏膜的吸收率，針對影響藥物吸收的各種因素，國內外研究了多種促吸收途徑，通過加入吸收促進劑、改變給藥劑型、改變藥物結構和加入肽酶和蛋白酶抑制劑等，均可提高鼻黏膜給藥的生物利用度。其中，前兩種方法最為常用。各種促吸收方法可多種合用，以達到最佳效果。

加入吸收促進劑。表面活性劑、膽酸鹽、脂肪酸和大多數(shù)磷脂均可改變細胞磷脂的雙分子層結構，濾去蛋白，破壞黏膜外層，從而提高藥物的細胞轉運。使用這類吸收促進劑，藥物的生物利用度和黏膜的破壞之間直接相關。相比之下，那些可以使細胞間通道打開的吸收促進劑，如殼聚糖、一些β-環(huán)糊精和磷脂等對于黏膜的破壞就弱得多。但值得注意的是，吸收促進劑可在不同程度上對鼻黏膜產生損傷或刺激作用。

近年來，多糖類材料殼聚糖作為鼻腔給藥的吸收促進劑受到了越來越多的關注。大量動物實驗和人體試驗結果顯示，殼聚糖對鼻黏膜無毒、無刺激性。同時，近年人們對環(huán)糊精作為鼻吸收促進劑也表現(xiàn)出極大的興趣。這些環(huán)糊精是含有6～8個葡萄糖單元的環(huán)狀低聚糖，可與脂溶性藥物形成包含物，以增加它們的水溶性，而且環(huán)糊精可直接作用于上皮細胞，從而可增加水溶性藥物如肽類和蛋白質對黏膜的通透性。

改變給藥劑型。鼻腔給藥存在的最大問題是其對鼻黏膜纖毛的毒性和大分子藥物的促吸收問題。除了選擇低毒、高效的吸收促進劑外，通過改變劑型以延長藥物在鼻黏膜的滯留時間，增加藥物的吸收效果，也是提高肽類和蛋白類藥物鼻黏膜吸收的新途徑。根據(jù)藥物不同的理化性質選用合理的劑型，可以有效地提高生物利用度。

新趨勢引領研發(fā)潮流

用于突發(fā)疾病和替代某些注射劑發(fā)揮全身作用。由于鼻腔給藥可以經由鼻黏膜快速吸收入血，達到體循環(huán)，因而可以用于一些突發(fā)狀況和救急，如勃起功能障礙、睡眠導入、急痛、恐慌、惡心、心臟病突發(fā)等。鼻腔給藥還可以用于一些需長期治療的疾病，如糖尿病、骨質疏松、避孕和子宮內膜易位等。治療這些疾病的新藥多為蛋白及多肽類藥物，通常只能注射給藥才能吸收，鼻腔給藥成為這類藥物新的給藥途徑。

用作疫苗。鼻腔疫苗的研制也是近年來鼻腔給藥研究的一個新方向。一些注射用疫苗并非都能達到100％的免疫效果，如鼠疫疫苗。還有一些疾病，如破傷風和白喉在全球引起的死亡率很高，目前批準的這類類毒素疫苗需用注射器進行注射，患者的依從性低。為了方便人們獨立使用，提高疫苗的覆蓋率和有效率，尋求注射以外的免疫途徑是當前疫苗的研究熱點?，F(xiàn)已對破傷風和白喉經鼻給藥疫苗進行了大量的研究，經常使用的促滲透劑有環(huán)糊精、膽鹽、表面活性劑和陽離子聚合物等，劑型多為微球和脂質體。動物實驗結果顯示，這類鼻腔疫苗同注射用疫苗相比呈現(xiàn)出良好的效果。

隨著對黏膜給藥發(fā)揮局部作用或全身作用研究的深入，科學家們發(fā)現(xiàn)，在黏膜給藥發(fā)揮局部或全身作用的同時，藥物往往能夠激發(fā)自身免疫系統(tǒng)，產生自體免疫，對藥物效力起到加強的作用。黏膜作為身體的一種特殊屏障，它的表面除了有豐富的毛細血管網外，還有豐富的淋巴管網，它對外來物質有一定的識別功能，并能產生相應的自體免疫反應。蛋白及多肽類藥物作為免疫抗原，可激發(fā)黏膜免疫反應，對于那些抗呼吸道感染的疫苗不但可起到全身免疫的作用，而且還可起到局部黏膜免疫作用，從而能更有效地預防那些經黏膜感染的疾病。如現(xiàn)已上市的流感疫苗，就是通過鼻黏膜給藥從而直接發(fā)生黏膜免疫反應產生抗體來治療流感的。

發(fā)揮中樞神經系統(tǒng)作用。目前有一種看法認為，藥物可以經鼻腔直接到達大腦，所以一些在中樞神經系統(tǒng)發(fā)揮作用的藥物經鼻黏膜給藥后，起效快，療效確切。有人認為，吸入可卡因之所以能很快地產生安樂感，除了鼻腔吸收很快外，另一原因就是能夠從鼻腔直達中樞神經系統(tǒng)，并且有選擇性地分布在大腦特定區(qū)域。動物實驗顯示，經鼻吸入可卡因后，在最初的時間段，其在大腦內的濃度高于靜脈注射的濃度。其他多種藥物研究結果與此類似，藥物經鼻給藥后在大腦特定靶部位的濃度高于其他給藥途徑的濃度。然而，值得強調的是，出現(xiàn)在腦組織部位的藥量小于鼻腔給藥總量的1%。目前研發(fā)關鍵在于，如何提高藥物達到中樞神經系統(tǒng)的比例。鼻腔給藥系統(tǒng)可直接將藥物轉運至大腦，起效迅速，并可達到特定靶部位，給一些腦部疾病如帕金森病、阿爾茨海默病等的治療提供了廣闊的發(fā)展前景。

總之，鼻腔給藥系統(tǒng)有著巨大的開發(fā)潛能。其起效迅速、療效顯著、患者依從性高，被認為是替代注射給藥最可行的途徑。鼻黏膜在解剖生理上與腦部的獨特聯(lián)系，又為腦內遞藥提供了新的途徑。我們期待著，在不久的將來會有更多的鼻腔給藥產品面市。

藥劑學重點總結(十四)

第14章 靶向制劑
一、靶向制劑的概念與分類
1、靶向制劑的概念： 亦稱靶向給藥系統(tǒng)（targeting drug delivery system,tdds），是通過載體使藥物選擇性地濃集于病變部位的給藥系統(tǒng)。
1）成功的靶向制劑應具備四個要素： ① 定位： ② 濃集：③ 控釋： ④ 無毒可生物降解。
2） 靶向制劑的特點： ① 可以提高藥效： ② 降低毒性： ③ 可以提高藥品的安全性、有效性、可*性和病人用藥的順應性。
3）、 按藥物所到達的靶部位可將靶向制劑分為三類：
（1） 第一類是可以到達特定靶組織或靶器官的靶向制劑。
（2） 第二類是可以到達特定靶細胞的靶向制劑。
（3） 第三類是可以到達細胞內某些特定靶點的靶向制劑。
目前通常的分類方法：
被動靶向制劑： 被動靶向制劑即自然靶向制劑，是進入體內的載藥微粒被巨噬細
胞作為外來異物所吞噬而實現(xiàn)靶向制劑，藥物選擇性地濃集于病變部位而產生特定的體內分布特征。靶向制劑常采用液晶、液膜、脂質、類脂質、蛋白質、生物降解型高分子物質作為載體材料。
.主動靶向制劑： 一般是將微粒表面加以修飾后作為“導彈”性載體，將藥物定向
地運送到并濃集于預期的靶部位發(fā)揮藥效的靶向制劑，即微粒表面特定的配體與靶細胞的受體結合。
物理化學靶向制劑： 是用某些物理方法或化學方法使靶向制劑在特定部位發(fā)揮藥效
的靶向制劑。
磁性微球制劑： 載藥微粒中加入磁性材料制成。
熱敏感靶向制劑： 加入對溫度較為敏感的載體材料制備。
ph敏感靶向制劑： 使用對ph敏感的載體材料制備，使其在體內特定ph的靶區(qū)釋
放藥物。
栓塞性微球制劑： 阻斷靶區(qū)的血液供應，又在靶區(qū)釋放藥物，從而起到栓塞和靶向化療的雙重作用。
　
二、 被動靶向制劑
1、 脂質體 系指將藥物包封于類脂質雙分子層內而形成的微型泡囊脂質體為類脂小球或液晶微囊。
1）.脂質體的組成與結構：
（1） 脂質體的組成： 是以磷脂為主要膜材并加入膽固醇等附加劑組成的板狀雙分子層或球狀雙分子層。
.（2）脂質體的兩個重要理化性質
相變溫度： 由“膠晶”態(tài)變?yōu)椤耙壕А睉B(tài)，在相變溫度時，膜的流動性增加，被
包裹在脂質體內的藥物具有最大的釋放速率。
荷電性： 含酸性脂質的脂質體荷負電：含堿性脂質的脂質體荷正電：不含離子的
脂質體顯電中性。脂質體的表面荷與其包封率、穩(wěn)定性、靶器官分布急靶細胞的作用有重要關系。
（3）脂質體的特點：
① 靶向性： 脂質體進入體內可被巨噬細胞作為異物二吞噬，濃集在肝、脾、淋巴系統(tǒng)等巨噬細胞豐富的織器官中，因而可作為抗癌藥物的載體。
② 靶向性： 將藥物包封成脂質體后，可使藥物在體內緩慢釋放。
③ 組織相容性與細胞親和性： 脂質體本身是類似生物膜結構的泡囊，因而具有組織相容性。 易與細胞融合，通過融合方式進入細胞內，經溶酶體消化后使藥物釋放于細胞內。④ 降低藥物毒性： 脂質體注射給藥后，改變了藥物的體內分布，主要在肝、脾、骨髓等單核-巨噬細胞較豐富的器官濃集，這種體內分布的改變必然減少心臟、腎臟和其他正常組織細胞中的藥物濃度，可明顯降低其心、腎毒性。這也是脂質體用于抗癌藥物的載體的主要優(yōu)點之一。
提高藥物穩(wěn)定性： 脂質體雙層膜的保護可使易被胃酸、胃酶破壞的藥物穩(wěn)定性及口
服吸收的效果。
（4）制備脂質體的材料
① 磷脂類： 天然的卵磷脂、腦磷脂、豆磷脂以及合成磷脂。
② 膽固醇： 膽固醇具有調節(jié)膜流動性的作用。
（5）.脂質體的制備方法： ① 注入法 ② 薄膜分散法 ③ 超聲波分散法 ④ 逆相蒸發(fā)法 ⑤ 冷凍干燥法。
（6） 脂質體的作用機制和給藥途徑
① 脂質體與細胞的相互作用： 作用過程可分為吸附、脂交換、 內吞、融合四個階段。
② 給藥途徑 脂質體適用于多種給藥途徑： 靜脈注射： 肌內與皮下注射： 口服給藥：眼部給藥： 肺部給藥： 經皮給藥： 鼻腔給藥：
2、 靶向乳劑
1）、 乳劑的靶向性特點： 對淋巴系統(tǒng)有較好的親和性。油狀或親脂性藥物制成o/w型乳劑靜注后，藥物可在肝、脾等巨噬細胞豐富的組織器官中濃集。水溶性藥物制w/o型乳劑經口服、肌內或皮下注射后，易聚集于淋巴器官、濃集于淋巴系統(tǒng)。

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