抗抑郁新藥西酞普蘭

抑郁癥和焦慮障礙困擾著全球范圍的眾多患者。各種精神病理現(xiàn)象，包括抑郁、焦慮障礙和癡呆導(dǎo)致的行為問(wèn)題，均與5－羥色胺（5－HT）的神經(jīng)傳遞功能障礙有關(guān)。20世紀(jì)90年代，選擇性5－HT再攝取抑制劑（SSRIs）取代了三環(huán)類抗抑郁劑（TCAs）成為治療抑郁癥的一線用藥，在許多國(guó)家，也成為治療焦慮癥的常規(guī)用藥。西酞普蘭（citalopram）是近年來(lái)上市的SSRIs，最常應(yīng)用于抑郁癥的治療，對(duì)其他多種精神障礙的癥狀同樣有效。

西酞普蘭的藥理作用

西酞普蘭是一種新型的SSRIs，其相對(duì)選擇性在同類藥物中最高。體外研究顯示，西酞普蘭能有效抑制5－HT的再攝取，對(duì)多巴胺和去甲腎上腺素的再攝取作用很小，對(duì)乙酰膽堿、組織胺、γ－氨基丁酸（GABA）、毒菌堿、阿片類和苯二氮(艸卓)類受體的影響很小甚至無(wú)影響。西酞普蘭對(duì)內(nèi)源性和非內(nèi)源性抑郁患者同樣有效，且不影響患者的心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)和血壓，不損害認(rèn)知功能及精神運(yùn)動(dòng)，也不增強(qiáng)乙醇導(dǎo)致的抑郁作用，對(duì)血液、肝及腎等也不產(chǎn)生影響，特別適用于長(zhǎng)期治療。

西酞普蘭和它的去甲基代謝產(chǎn)物以消旋酸化合物的形式存在。藥理學(xué)研究證實(shí)，西酞普蘭的S－對(duì)映體（Escitalopram）是消旋酸西酞普蘭產(chǎn)生5－HT再攝取抑制作用的原因。Escitalopram及其主要代謝產(chǎn)物S－去甲基西酞普蘭在體內(nèi)對(duì)5－HT再攝取的抑制作用分別是其反相物的167倍和6.6倍。

西酞普蘭的藥代動(dòng)力學(xué)

西酞普蘭口服吸收迅速，食物不影響吸收，血藥濃度達(dá)峰時(shí)間為2～4小時(shí)，口服生物利用度80％，重復(fù)給藥后約1周達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度，蛋白結(jié)合率低于80％。西酞普蘭通過(guò)肝臟的P450酶系代謝，主要代謝產(chǎn)物為去甲西酞普蘭，主要代謝酶為CYP3A4和2C19，極少量由2D6酶代謝。西酞普蘭及其代謝產(chǎn)物可通過(guò)胎盤屏障，哺乳期婦女服用會(huì)有少量藥物及其代謝物通過(guò)母乳進(jìn)入嬰兒體內(nèi)。在血藥濃度保持在穩(wěn)態(tài)時(shí)，西酞普蘭的代謝產(chǎn)物的濃度非常低，而且不易通過(guò)血腦屏障，因此，代謝產(chǎn)物對(duì)西酞普蘭的藥理學(xué)作用無(wú)明顯影響。給藥劑量的20％可隨尿液排出，清除半衰期在健康成人中為30～35小時(shí)，但在特殊人群如老年人群和肝損害患者中，半衰期差別很大。

臨床應(yīng)用研究

西酞普蘭主要用于抑郁性精神障礙（內(nèi)源性及非內(nèi)源性抑郁）、抑郁癥及焦慮癥的常規(guī)治療。涵蓋了5000多例患者的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究已經(jīng)證實(shí)，西酞普蘭可以有效地緩解抑郁癥狀。病例數(shù)為977例的三項(xiàng)短期（4～6周）安慰劑對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，西酞普蘭治療組的癥狀較安慰劑組改善明顯（P＜0.05），此研究對(duì)象為嚴(yán)重抑郁癥的成年患者及伴有或不伴有癡呆癥狀的老年抑郁癥患者。因此，西酞普蘭對(duì)不同年齡、不同病情嚴(yán)重程度的患者均有效。在與三環(huán)類或四環(huán)類抗抑郁劑的對(duì)照研究中，西酞普蘭顯示出同等的療效，而抗膽堿副作用罕見。與其他SSRIs類抗抑郁劑比較，西酞普蘭也顯示了相似的抗抑郁效果，且西酞普蘭起效較快。

許多抗抑郁治療有效的患者，在停止治療后會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)或反復(fù)。為了預(yù)防復(fù)發(fā)，患者在急性期癥狀控制后應(yīng)繼續(xù)治療4～6個(gè)月。多次反復(fù)發(fā)作的患者，需長(zhǎng)期治療。兩項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究對(duì)西酞普蘭預(yù)防復(fù)發(fā)的效果進(jìn)行了評(píng)價(jià)。研究結(jié)果表明，西酞普蘭治療組的復(fù)發(fā)率明顯低于安慰劑組（P＜0.05）。另有研究證明，西酞普蘭對(duì)其他有5－HT功能障礙的患者同樣有益，包括焦慮障礙、驚恐障礙、強(qiáng)迫癥、經(jīng)前期心境惡劣、酒精依賴和癡呆的行為問(wèn)題及中風(fēng)后抑郁和病理性哭泣等。

用藥安全性及藥物間相互作用

西酞普蘭的耐受性很好，常見不良反應(yīng)有惡心、口干、嗜睡、出汗增多、頭痛和睡眠時(shí)間偏短，通常在治療開始的第1~2周時(shí)比較明顯，隨著抑郁癥狀的改善，不良反應(yīng)會(huì)逐漸消失。亦有報(bào)道出現(xiàn)癲癇發(fā)作、激素分泌紊亂、躁狂及引起性功能障礙等副作用。在對(duì)健康志愿者和患者的前瞻性研究以及40多項(xiàng)研究的回顧性資料中，對(duì)有關(guān)西酞普蘭對(duì)心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)的影響進(jìn)行了廣泛的研究，結(jié)果顯示西酞普蘭產(chǎn)生的惟一影響是心率減慢（4～8次/分鐘），而這種影響在SSRIs類藥物中非常普遍，表明西酞普蘭在長(zhǎng)、短期的治療中對(duì)心臟傳導(dǎo)和去極化無(wú)明顯不良影響。體重增加在抗抑郁劑治療中也非常普遍，而最近的研究發(fā)現(xiàn)，西酞普蘭治療組體重增加的比率（3.9％）比帕羅西汀治療組（≥7％）低。另有兩項(xiàng)長(zhǎng)期治療研究表明，西酞普蘭不引起明顯的體重增加。

一次服用西酞普蘭超過(guò)600毫克會(huì)產(chǎn)生更為嚴(yán)重的副反應(yīng)，如意識(shí)喪失。過(guò)量藥物與酒精或鎮(zhèn)靜劑等合用，極有可能致死。因此，對(duì)高度懷疑有自殺企圖的患者，在用藥過(guò)程中應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)控。孕婦及哺乳期婦女和對(duì)本品過(guò)敏者禁用。伴有肝功能不全的患者應(yīng)以低劑量開始治療，并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。由于老年人對(duì)藥物某些副作用特別敏感，且易并發(fā)心臟疾患，因此，老年患者用藥劑量宜小，增量宜慢；老年患者治療的起始劑量與健康人群的起始劑量相同，均為20毫克/天，但最大劑量不應(yīng)超過(guò)40毫克/天。從事需精神高度集中工作的患者服用本品時(shí)也應(yīng)慎重。

西酞普蘭與單胺氧化酶抑制劑合用會(huì)產(chǎn)生危險(xiǎn)的相互作用，出現(xiàn)致命性的5－HT綜合征，因此，嚴(yán)格禁止二者聯(lián)合應(yīng)用。而且，在應(yīng)用西酞普蘭治療之前，應(yīng)停止服用單胺氧化酶抑制劑至少兩周。西酞普蘭可增加經(jīng)2D6酶代謝的美托洛爾和丙米嗪活性代謝物的血清濃度，抑制CYP3A4的藥物如紅霉素和酮康唑以及抑制CYP2C19的藥物如奧美拉唑可增加西酞普蘭的血清濃度，合用時(shí)應(yīng)調(diào)整用藥劑量。西酞普蘭通過(guò)其他機(jī)制如干擾蛋白結(jié)合和腎臟排泄產(chǎn)生藥物間相互作用的危險(xiǎn)性相對(duì)較低。

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