巴利昔單抗有助于控制急排(舒萊的不良反應(yīng))

器官移植是挽救終末期器官衰竭患者生命的一個重要手段，器官移植術(shù)后對排斥反應(yīng)的控制，直接影響到患者的生存時間。但是，無論采用哪一種免疫抑制治療方法，仍有37%的腎移植患者仍會出現(xiàn)至少一次的急性排斥反應(yīng)（AR，簡稱急排）。在“中國器官捐獻與移植合作項目”第三屆學術(shù)研討會上，來自上海第二醫(yī)科大學瑞金醫(yī)院腎臟移植中心的徐達教授，在接受記者采訪時指出，將白介素-2（IL-2）受體拮抗劑用于預(yù)防腎移植后AR，是器官移植領(lǐng)域的一個令人鼓舞的進步。

巴利昔單抗能預(yù)防和控制急排

據(jù)徐達教授介紹，在圍手術(shù)期將IL-2受體拮抗劑巴利昔單抗（basiliximab）與以環(huán)孢素A（CsA）為基礎(chǔ)的三聯(lián)免疫抑制方案聯(lián)合應(yīng)用，可預(yù)防和控制急排的發(fā)生，從而加固了器官移植患者的生命線。國外研究人員近期報告的研究結(jié)果表明，應(yīng)用巴利昔單抗進行誘導(dǎo)治療，可減少激素的用量。

輕度AR的患者應(yīng)用巴利昔單抗（basiliximab）治療有效、耐受良好，患者可在門診接受治療。有研究表明，分兩次給予患者40毫克的巴利昔單抗（首次用藥后間隔4～6天再次給藥），72.2％的輕度AR患者可被成功治療，且未見副作用。

減少激素及其它免疫抑制劑的用量

在器官移植的免疫抑制方案中，皮質(zhì)類固醇被廣泛應(yīng)用。但是，長期使用這類藥物會降低患者的生活質(zhì)量，其副作用包括引發(fā)高血壓、高脂血癥、糖耐量減低、體重增加、庫欣綜合征以及骨質(zhì)疏松等。徐達教授介紹，用IL-2受體拮抗劑進行誘導(dǎo)治療，可以在不增加AR危險的情況下，減少類固醇維持治療的需要，甚至在ABO血型不匹配的患者中也同樣如此。

英國的ParrottNR教授等前不久報告，他們應(yīng)用巴利昔單抗，成功地對接受腎移植者實施了不含皮質(zhì)類固醇的免疫抑制治療，并且沒有增加副作用。與安慰劑組相比，巴利昔單抗組對其它免疫抑制藥物的需要明顯減少。其中，硫唑嘌呤/霉酚酸酯Aza/MMF）的加用，在兩組間具有顯著性差異。在整個研究過程中，巴利昔單抗組患者早期的移植腎功能更好，移植腎功能延遲恢復(fù)的發(fā)生也較少。在避免應(yīng)用激素而僅用環(huán)孢素A（CsA）的單藥治療方案中，應(yīng)用巴利昔單抗進行誘導(dǎo)治療，能明顯減少調(diào)整原始治療方案的需要。

最近，東京女子醫(yī)科大學的T.Tojimbara等也報道，在霉酚酸酯免疫抑制方案中加用巴利昔單抗，能顯著降低AR的發(fā)生，并且早期（術(shù)后14天）撤除激素（甲潑尼松龍），不會增加AR的風險。

相關(guān)鏈接：

IL-2受體拮抗劑為抗CD25單克隆抗體，屬抑制性抗體，是基因工程產(chǎn)品，由鼠抗人的CD25抗體Fab段和人IgG1的Fc段結(jié)合而成。因其主要成分來源于人，因此基本上不引起免疫反應(yīng)，副作用極少。其高親和力特異性地作用于IL-2受體的α鏈，從而競爭性封閉、抑制IL-2受體，阻斷了IL-2與IL-2受體的結(jié)合，有效地防止了T細胞的活化、增殖。

巴利昔單抗的鼠源成分占30％，屬嵌合型抗體，其人體半衰期為7天。

舒萊的不良反應(yīng)

不良反應(yīng)的發(fā)生率在4 個安慰劑對照的臨床研究中，接受推薦劑量巴利昔單抗的590 名患者的不良事件發(fā)生率與595 名接受安慰劑治療的對照患者相比較，兩者無差別。同安慰劑比較，巴利昔單抗不增加嚴重不良事件的發(fā)生率。在每個研究中，所有病人總的與治療相關(guān)的不良事件發(fā)生率，巴利昔單抗組(7.1-40%)與安慰劑組(7.6%-39%)間無顯著性差異。在一個以活性藥物作為對照的研究中，使用巴利昔單抗的患者中出現(xiàn)的與治療有關(guān)的不良事件(11.4%)較接受ATG/ALG 治療的患者(41.5%)少。成人的經(jīng)驗在巴利昔單抗組與安慰劑組或巴利昔單抗組與ATG/ALG 組的比較中發(fā)現(xiàn)，無論是采用二聯(lián)用藥方案還是三聯(lián)用藥方案，兩組最常見的不良事件（大于20%）為便秘、泌尿道感染、疼痛、惡心、外周性水腫、高血壓、貧血、頭痛、高鉀血癥、高膽固醇血癥、術(shù)后創(chuàng)口并發(fā)癥、體重增加、血肌酐增高、低磷血癥、腹瀉和上呼吸道感染。兒童的經(jīng)驗在接受巴利昔單抗及二聯(lián)免疫抑制劑治療的體重大于等于35 公斤和體重小于35 公斤的兩組中，最常見的不良事件（大于20%）為泌尿道感染、多毛癥、鼻炎、發(fā)熱、高血壓、上呼吸道感染、病毒感染、敗血癥和便秘。感染的發(fā)生率接受二聯(lián)或三聯(lián)免疫抑制劑治療方案治療的患者，總的感染發(fā)生率及類型相似，巴利昔單抗組為75.9%，安慰劑或ATG/ALG 組為75.6%。嚴重感染的發(fā)生率，兩組相似，巴利昔單抗組為26.1%，對照組為24.8%。接受二聯(lián)或三聯(lián)治療的患者，巨細胞病毒感染（CMV）的發(fā)生率，兩組相似，分別為14.6%和17.3%。惡性腫瘤的發(fā)生率每個研究中總的惡性腫瘤的發(fā)生率，在巴利昔單抗組及其對照組中是相似的。巴利昔單抗組中有0.1%(1/701)的患者出現(xiàn)淋巴瘤/淋巴細胞增殖性疾病，安慰劑組為0.3%(2/595)，ATG/ALG組為0%（0/65）。其他惡性腫瘤的發(fā)病率在巴利昔單抗組為1.0%(7/701)，安慰劑組為1.2%(7/595)，ATG/ALG 組為4.6%(3/65)。在對兩個為期5 年的延展性研究的薈萃分析中，淋巴細胞增殖性疾?。↙PDs）和癌癥的發(fā)病率是相等的，巴利昔單抗組為7%（21/295），安慰劑組為7%（21/291）。在應(yīng)用巴利昔單抗的患者中，人抗鼠抗體反應(yīng)不常見（[2%，見【藥理毒理】）。使用巴利昔單抗不影響繼續(xù)使用其他鼠抗淋巴細胞抗體制劑。接受二聯(lián)或三聯(lián)免疫抑制劑治療方案治療的患者的死亡率和死亡原因，在巴利昔單抗組與其對照組相似。巴利昔單抗組的死亡率為2.9%，安慰劑或ATG/ALG 組為2.6%。兩組中最常見的死亡原因均為感染（巴利昔單抗組為1.3%，安慰劑或ATG/ALG 組為1.4%）。在對兩個為期5 年的延展性研究的薈萃分析中，死亡的發(fā)生率和死亡原因在兩治療組相似，巴利昔單抗組為15%，安慰劑組為11%。與心臟有關(guān)的疾病是主要的死因，巴利昔單抗組為5%，安慰劑組為4%。

普樂可復(fù)的臨床試驗

1.腎移植普樂可復(fù)/硫唑嘌呤(AZA)一項隨機、多小心、非盲、前瞻性試驗評估了腎移植患者術(shù)后以普樂可復(fù)為主聯(lián)用硫唑嘌吟和激素的免疫抑制作用。該試驗在美國19個臨床研究中心入選了412例腎移植患者。于腎功能穩(wěn)定后，即血清肌酸酐≤4mg/dl(中位數(shù)為移植后4天，范圍1～14天)，開始研究治療。年齡不足6歲的患者不予入選本試驗。205例患者隨機進入普樂可復(fù)為主的免疫抑制治療組，207例患者隨機進入以環(huán)孢素為主的免疫抑制治療組。所有患者接受包括抗淋巴細胞抗體制劑、激素和硫唑嘌呤的預(yù)防性誘導(dǎo)治療?；颊吆鸵浦参锟傮w1年存活率分別為96.1％和89.6％。此試驗中普樂可復(fù)與硫唑嘿呤聯(lián)用的數(shù)據(jù)表明，試驗的前三個月，80％患者的血谷濃度維持在7～20ng/ml，1年內(nèi)維持在5～15ng/ml。昔樂可復(fù)/麥考酚酸酯(MMF)對以普樂可復(fù)為主聯(lián)用MMF、激素并進行誘導(dǎo)治療的免疫抑制作用進行了研究。在一項隨機、開放、多中心試驗中(研究1)，1589例腎移植患者接受普樂可復(fù)(C組，n=401)、西羅莫司(D組，n=399)或兩種環(huán)孢素(CsA)方案中的一種(A組、n=390和B組，n=399)與MMF和激素聯(lián)用：除了一組環(huán)孢素組的患者外，其他所有患者還接受了達克珠單抗的誘導(dǎo)治療。該試驗在美國之外進行，93％的試驗人群為高加索人。試驗中，接受普樂可復(fù)/MMF、環(huán)抱素/MMF或西羅莫司/MMF的患者在12個月的死亡率相似，分別為3％；3％和2％；3％。與其他三組中的任一組相比，普樂可復(fù)組患者使用Cockcroft-Gault公式估計的肌酐清除率(eCLcr)(表1)更高，且無效病例更少，無效是指活檢證實的急性排斥反應(yīng)(BPAR)、移植物丟失、死亡、和/或失訪(表2)。與隨機接受環(huán)孢素/MMF方案的患者相比，隨機接受普樂可復(fù)/MMF的患者在移植后更可能出現(xiàn)腹瀉和糖尿病，而出現(xiàn)感染的幾率相似。 a)所有死亡/移植物丟失(A、B、C和D組中患者數(shù)n分別為41、27、23和42)和最后一次肌酐值在第3個月訪視前記錄的患者(A、B、C和D組中患者數(shù)n分別為10、9、7和9)，腎小球濾過率(GFR)記為10ml/min；對于第12個月肌酐值缺失的其他受試者用從第3個月起最后一次觀察的肌酐值(A、B、C和D組中患者數(shù)n分別為11、12、15和19)代替。如果數(shù)據(jù)丟失，則要輸入體重數(shù)據(jù)以計算估計的GFR值。b)用Bonferroni校正調(diào)整多個(6)配對比較。表2.第12個月的BPAR、移植物丟失、死亡或失訪的發(fā)生率(研究1) a)使用Bonferroni校正調(diào)整多個(6)配對比較。方案規(guī)定的目標他克莫司谷濃度(Ctrough，Tac)為3～7ng/ml；但在12個月試驗中觀察到Ctrough，Tac中位值約為7ng/ml(表3)。大約有80％的患者在移植后1年內(nèi)他克莫司全血濃度維持在4～11ng/ml范圍內(nèi)。 a)第10到90百分位數(shù)：Ctrough，Tac(的范圍除去Ctrough，Tac最低的10％和最高的10％。方案規(guī)定B組的目標環(huán)孢素谷濃度(Ctrough，CsA)為50～100ng/ml；在12個月試驗中觀察到的Ctrough,CsA中位值約為100ng／ml。方案規(guī)定A組的目標Ctrough,csA在前3個月為150～300ng/ml，從第4個月至第12個月為100～200ng/ml；前3個月觀察的Ctrough,CsA中位值為225ng/ml，第4個月到第12個月為140ng/ml。所有研究組的患者MMF開始劑量為一日兩次，每次1克；到第12個月，他克莫司治療組中63％的患者MMF劑量降至每日2克以下(表4)；約有50％的MMF劑量減少是由不良反應(yīng)所致。經(jīng)比較，到第12個月兩個環(huán)孢素治療組中(A組和B組)分別有49％和45％的患者MMF劑量降至每日2g以下，大約有40％的MMF劑量減少是由不良反應(yīng)所致。 a)不同治療階段中每個按時間平均的MMF劑量范圍的患者百分數(shù)。每日2g的按時間平均的MMF劑量是指在治療時間段中MMF劑量在這些患者設(shè)有減少。在第二項隨機、開放、多中心試驗(研究2)中，424例腎移植患者接受普樂可復(fù)(N=212)或環(huán)孢素(N=212)聯(lián)合MMF(每日兩次，每次1克)、巴利昔單抗誘導(dǎo)治療和激素治療。在這項試驗中，第12個月時普樂可復(fù)/MMF治療組與環(huán)孢素/MMF組相比，達到BPAR、移植物丟失、死亡和或失訪的復(fù)合終點的比率相似，但是，在12個月普樂可復(fù)/MMF(4％)組患者的死亡率與環(huán)孢素/MMF組相比存在失衡情況(表5)，包括由于過度免疫抑制引起的死亡病例。 a)使用Fishcr精確檢驗計算95％置信區(qū)間研究2中方案規(guī)定的目標他克莫司全血谷濃度(Ctrough,Tac)在前3個月為7～16ng/ml，之后為5～15ng/ml。前3個月觀察到的Ctrough,Tac中位值約為10ng/ml，4～12月為8ng/ml(表6)。約有80％的患者在第1到3個月他克莫司全血谷濃度維持在6～16ng/ml范圍內(nèi)，在第4到第12個月間維持在5～12ng/ml范圍內(nèi)。 a)第10到90百分位數(shù)：Ctrough，Tac的范圍除去Ctrough，Tac撮低的10％和最高的10％方案規(guī)定的環(huán)抱素目標全血谷濃度(Ctrough，CsA)在前3個月)為125～400ng/ml，之后為100～300ng/ml。前3個月觀察到的Ctrough，CsA中位值約為280ng/ml，從第4到第12個月為190ng/ml。兩組患者MMF開始劑量為每日兩次，每次1克。到第12月，普樂可復(fù)/MMF治療組和環(huán)孢素/MMF治療組中分別有62％和47％患者的MMF劑量降至每日2克以下(表7)。普樂可復(fù)/MMF治療組和環(huán)孢素/MMF治療組中分別約有63％和55％患者的MMF劑量減少是由不良反應(yīng)所致。經(jīng)比較，到第12個月兩種環(huán)孢素治療組中(A組和B組)分別有49％和45％的患者MMF劑量減少至每天2g以下，并且大約有40％的MMF劑量減少是由不良反應(yīng)所致。 a)不同治療階段中每個按時間平均的MMF劑量范圍的患者百分數(shù)。2g/日按時間平均的MMF劑量是指在治療時間段MMF劑量在這些患者中沒有減少。2.肝移植在兩項前瞻性、隨機、非盲、多中心試驗中對原位肝移植后以普樂可復(fù)為主的免疫抑制治療方案的安全性和有效性進行了評估。陽性對照組使用環(huán)孢素為主的免疫抑制方案(CsA/AZA)。兩項試驗的免疫抑制方案都合用了腎上腺皮質(zhì)激素。這些試驗比較了移植后第12個月患者和移植物存活率。在美國進行的一項試驗中12個臨床研究中心共入組了529例患者；手術(shù)前，263例患者隨機進入普樂可復(fù)為主的免疫抑制方案組，266例進入CsA/AZA組。12個臨床研究中心中有10個使用了相同的CsA/AZA方案，另2個中心使用了不同的對照方案。該試驗排除了腎功能不全、暴發(fā)性肝衰竭Ⅳ期腦病、癌癥患者。兒童患者(年齡小于12歲)可入組。在第二項試驗中，8個臨床研究中心隨機入組了545例患者；手術(shù)前，270例患者隨機進入普樂可復(fù)為主的免疫抑制方案組，275例進入CsA/AZA方案組。在這項試驗中，各中心的陽性對照組使用了當?shù)貥藴实腃sA/AZA方案。該試驗排除兒童患者，但允許入組腎功能不全、暴發(fā)性肝衰竭Ⅳ期腦病、原發(fā)性肝轉(zhuǎn)移以外的癌癥患者。兩項試驗中普樂可復(fù)為主的治療組與CsA/AZA治療組的一年患者生存率和移植物存活率相似。美國試驗中總體1年患者生存率(CsA/AZA和普樂可復(fù)為主的治療組)為88％，歐洲試驗中為78％。美國試驗中總體1年移植物存活率(CsA/AZA和普樂可復(fù)為主的治療組結(jié)合)為81％，歐洲試驗為73％。兩項試驗中，普樂可復(fù)從靜脈給藥轉(zhuǎn)為口服的中位時間為2天。盡管他克莫司濃度和藥物療效之間缺乏直接的相關(guān)性，肝移植患者的臨床試驗數(shù)據(jù)表明隨著血谷濃度升高，不良反應(yīng)發(fā)生率升高。全血谷濃度維持在5～20ng/ml時，多數(shù)患者的情況穩(wěn)定。移植后患者的長期血谷濃度通常維持在目標范圍的下限值。美國臨床試驗的數(shù)據(jù)表明，從移植后第2周到1年內(nèi)定期測量的全血谷濃度中位值變化范圍為9.8ng/ml～19.4ng/ml。

執(zhí)業(yè)藥師2018年藥學綜合知識考試重點：抗痛風藥合理應(yīng)用

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執(zhí)業(yè)藥師2018年藥學綜合知識考試重點： 抗痛風藥合理應(yīng)用

1.秋水仙堿的合理應(yīng)用與監(jiān)護點

(1)秋水仙堿長期應(yīng)用可引起骨髓抑制，如粒細胞和血小板計數(shù)減少、再生障礙性貧血、脫發(fā)等;晚期中毒癥狀有血尿、少尿、腎衰竭。在治療期間應(yīng)定期檢查肝腎功能、血常規(guī)、造血功能。

(2)秋水仙堿對嚴重腎功能不全者、妊娠期婦女禁用;年老、體弱者、骨髓造血功能不全者，嚴重腎、心功能不全者、胃腸疾病者慎用。

(3)秋水仙堿在治療急性痛風期間，每1療程期間應(yīng)停藥3d，以免發(fā)生蓄積性中毒，患者疼痛一旦消失立即停藥。胃腸道反應(yīng)是嚴重中毒的前驅(qū)癥狀，一出現(xiàn)時也應(yīng)立即停藥，否則會引起劇毒反應(yīng)。治療期間應(yīng)定期檢查肝腎功能、血常規(guī)造血功能。一日劑量不得超過6mg。

(4)在炎癥控制后l～2周開始抑制尿酸合成藥別嘌醇治療。對不能耐受秋水仙堿者可應(yīng)用非甾體抗炎藥，但不應(yīng)超過6周。

(6)秋水仙堿須經(jīng)肝臟解毒，當肝功能不全時對其解毒能力下降，易使毒性加重;對肝、腎功能有潛在損傷者易致蓄積中毒，應(yīng)酌減劑量。

(7)靜脈注射僅適合于術(shù)后痛風發(fā)作或禁食者，注射前必須以0.9%氯化鈉注射液20ml稀釋，否則會引起局部靜脈炎。

2.別嘌醇的合理應(yīng)用與監(jiān)護點

3.丙磺舒的合理應(yīng)用與應(yīng)監(jiān)護的問題

4.苯溴馬隆的合理應(yīng)用與監(jiān)護點

5.規(guī)避可致血尿酸水平升高的藥物對高尿酸血癥和痛風者應(yīng)規(guī)避下列藥物：

(1)非甾體抗炎藥阿司匹林、貝諾酯可引起尿酸升高。

(2)利尿劑氫氯噻嗪、甲氯噻嗪、貝美噻嗪、芐噻嗪等可增加近曲小管對尿酸的再吸收，減少腎小管對尿酸的分泌，可致高尿酸癥，其他利尿劑阿佐塞米、托拉塞米、依他尼酸也有此反應(yīng)。

(3)抗高血壓藥剝血平、噴布洛爾、替米沙坦、氯沙坦、二氮嗪。

(4)抗糖尿病藥胰島素。

(5)免疫抑制劑環(huán)孢素、巰嘌呤、麥考酚嗎乙酯、他克莫司、西羅莫司、巴利昔單抗(劑量相關(guān)效應(yīng))。

(6)抗菌藥物青霉素、洛美沙星、莫西沙星;抗結(jié)核藥吡嗪酰胺、乙胺丁醇等減少尿酸排泄而引起高尿酸血癥。

(7)維生素維生素c、維生素B1。

下列藥物中，可引起血尿酸升高的抗菌藥物有（ ）

【答案】：A、B、C
本題考查可致血尿酸水平升高的藥物。有些藥物可致血尿酸升高，如必須應(yīng)用，應(yīng)定期監(jiān)測尿酸，必要時予以處理。常用藥物包括：噻嗪類利尿劑；免疫抑制劑如環(huán)孢素、巰嘌呤、嗎替麥考酚酯、他克莫司、西羅莫司、巴利昔單抗等；抗菌藥物如青霉素、洛美沙星、莫西沙星；抗結(jié)核藥如吡嗪酰胺、乙胺丁醇；抗腫瘤藥；阿司匹林等。

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