曲妥珠單抗治療乳腺癌研究

乳腺癌是常見(jiàn)的上皮細(xì)胞癌。在我國(guó)婦女癌癥患者中，乳腺癌患者人數(shù)占第二位；就全球而言，乳腺癌是女性的第二位癌癥致死原因。筆者根據(jù)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，就曲妥珠單抗對(duì)乳腺癌的靶向治療進(jìn)展做一綜述。

目前已知人類表皮生長(zhǎng)因子受體－2（HER－2）是目前認(rèn)識(shí)較為清楚的與乳腺癌關(guān)系密切的人類癌基因，它在乳腺癌中的高表達(dá)往往預(yù)示著雌激素受體（ER）陰性、易有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腫瘤分化差，預(yù)后不佳。隨著對(duì)HER－2研究的深入，它已經(jīng)成為乳腺癌特異性治療的靶分子之一。

已被FDA批準(zhǔn)的曲妥珠單抗（Trastuzumab）是重組DNA人單克隆抗體，由哺乳動(dòng)物細(xì)胞（中國(guó)大田鼠卵）在含有慶大霉素的營(yíng)養(yǎng)液中懸浮培養(yǎng)制造而成。曲妥珠單抗選擇性作用于HER－2，具有高度親和力，具有高度靶向性，只對(duì)癌細(xì)胞起作用，而對(duì)正常細(xì)胞的殺傷較小，是當(dāng)代乳腺癌靶向治療的代表性藥物。

基礎(chǔ)研究表明，約有25％～30％的乳腺癌患者HER－2有基因改變，促使腫瘤細(xì)胞HER－2增加。曲妥珠單抗可選擇性地與HER－2牢固結(jié)合，抑制癌細(xì)胞的增生，適用于HER－2過(guò)度表達(dá)的乳腺癌患者。

研究表明，曲妥珠單抗治療乳腺癌的作用機(jī)理主要是通過(guò)與HER－2受體特異性結(jié)合，影響生長(zhǎng)信號(hào)的傳遞；促進(jìn)HER－2受體蛋白的內(nèi)在化降解；通過(guò)ADDC作用聚集免疫細(xì)胞攻擊并殺死腫瘤細(xì)胞；另外，它還可以下調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和其它血管生長(zhǎng)因子活性。HER－2陽(yáng)性狀態(tài)是曲妥珠單抗治療的絕對(duì)必要條件，因此，正確評(píng)價(jià)HER－2狀態(tài)顯得至關(guān)重要。目前有兩種常用的檢測(cè)方法：免疫組化法（IHC）和熒光原位雜交法（FISH）。前者檢測(cè)HER－2蛋白的表達(dá)水平，后者對(duì)HER－2基因擴(kuò)增進(jìn)行定性分析。臨床試驗(yàn)業(yè)已充分證明IHC（3＋）或FISH（＋）患者從此藥治療中的獲益最大。

國(guó)外兩項(xiàng)關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)（H0649g和H0648g）及曲妥珠單抗單藥治療作為一線治療方案的臨床試驗(yàn)（H0650g）均證明，越早應(yīng)用此藥，患者獲益越大。體內(nèi)外研究均表明，本品聯(lián)合多種化療藥物治療也具有協(xié)同作用或疊加作用。兩項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)亦顯示，對(duì)于部分轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，單用本品也許是較合理的選擇。早期單用本品并不會(huì)降低以后它與其它化療藥物聯(lián)合用藥的效果。另一項(xiàng)研究則顯示，與單用化療藥物相比，該藥聯(lián)合化療藥物能提高HER－2高表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的治療有效率，延長(zhǎng)復(fù)發(fā)時(shí)間，也延長(zhǎng)了患者生存時(shí)間。

曲妥珠單抗聯(lián)合多西紫杉醇一線治療HER－2（＋）轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者可顯著延長(zhǎng)生存期，這是法國(guó)學(xué)者M(jìn)ichelMarty在第12屆歐洲臨床腫瘤年會(huì)（ECCO）上公布的M77001Ⅱ的結(jié)果。

這次研究結(jié)果顯示單藥組的總有效率為36％，而聯(lián)合治療組的總有效率高達(dá)61％，此差異有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p＝0.001）；單藥組中位緩解期為4.2個(gè)月，聯(lián)合組為8.3個(gè)月；兩組的中位疾病無(wú)進(jìn)展生存期也有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異：?jiǎn)嗡幗M6.1個(gè)月，聯(lián)合治療組為10.6個(gè)月（p＝0.0001）。研究還顯示，聯(lián)合治療組中位生存期（27.7個(gè)月）長(zhǎng)于單藥組（18.3個(gè)月），而即使單藥治療失敗后再用曲妥珠單抗仍能獲得滿意效果，中位生存期可延長(zhǎng)至21.9個(gè)月，但卻無(wú)法達(dá)到治療開(kāi)始就聯(lián)用曲妥珠單抗所取得的效果。

最終，研究者得出如下結(jié)論：曲妥珠單抗聯(lián)合多西紫杉醇作為HER－2（＋）轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療方案，療效優(yōu)于多西紫杉醇單藥化療，且較易耐受。

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