骨髓靶向給藥制劑研究進(jìn)展

醫(yī)案日記 2023-06-20 10:32:18

骨髓是人體最大的造血器官，又是人體重要的免疫器官

。因存在骨髓－血屏障（MBB），藥物通常難以進(jìn)入骨髓

，骨髓內(nèi)諸多疾病的診斷、治療令臨床醫(yī)生頗感棘手

。而目前大量的抗腫瘤藥

、抗病毒藥都存在嚴(yán)重的骨髓抑制不良反應(yīng)，如何保護(hù)骨髓的正常生理功能也困擾著醫(yī)藥工作者

。近年來骨髓靶向給藥受到國內(nèi)外眾多學(xué)者的關(guān)注。

實(shí)現(xiàn)骨髓靶向給藥的途徑

以膠體微粒制劑為載體實(shí)現(xiàn)骨髓靶向給藥的主要障礙在于骨髓－血屏障及肝

、脾的吞噬功能。為克服這些障礙

，眾研究者采用了多種方法

。

阻斷肝攝取

Illum等用聚苯乙烯毫微粒或右旋糖酐硫酸酯預(yù)先使肝吞噬能力飽和

，再注入放射標(biāo)記的微粒使肝臟攝取率降至33％。Moghimi等用空白脂質(zhì)體先使肝吞噬能力飽和

，再注入放射標(biāo)記的脂質(zhì)體。結(jié)果表明

，肝放射量顯著下降，脛骨內(nèi)放射量提高4～5倍

；預(yù)先注射右旋糖酐硫酸酯

，脛骨內(nèi)放射量可提高10倍

。這些結(jié)果對認(rèn)識網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬很有意義

，但因反復(fù)注射會損害網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)正常的免疫功能

，用于臨床并不可行。

控制粒徑

有研究報(bào)道

，小于100納米的微?div id="4qifd00" class="flower right">

？蛇M(jìn)入骨髓

，粒徑越小越容易

。Afee等制得99mTc－白蛋白毫微粒（10～30納米）

，骨髓內(nèi)放射量是99mTc－膠態(tài)硫的6倍

。大鼠靜注富含膽固醇的小單室脂質(zhì)體（64±6納米）

，72小時(shí)后總劑量的25％聚集于骨髓

。而筆者制得不同粒徑的柔紅霉素－聚氰基丙烯酸正丁酯毫微粒

，小鼠尾靜脈給藥

，小粒徑組（70±24納米）骨髓內(nèi)柔紅霉素濃度是大粒徑組（425±75納米）的1.58倍。

篩選載體材料

Patel等發(fā)現(xiàn)

，增加脂質(zhì)體中膽固醇含量可顯著降低肝攝取，并提高骨髓的攝取

。Szebeni等以鞘磷脂－膽固醇（1∶1）制備的鈷鹽脂質(zhì)體（243±94納米）

，可靶向至骨髓

，對大鼠缺鐵性貧血有效

，并可顯著降低鈷鹽的心臟毒性

。Allen等證實(shí)

，單唾液神經(jīng)節(jié)苷酯鞘磷脂

、葡糖苷酰鞘氨醇可降低骨髓巨噬細(xì)胞的攝取

，但荷負(fù)電的磷脂酰絲氨酸可顯著提高骨髓吞噬細(xì)胞的攝取

。Gonsho等以辛烯為橋連劑將不同的糖基與聚－L－賴氨酸連接

，實(shí)驗(yàn)表明甘露糖

、巖藻糖可提高骨髓分布量

，尤其以巖藻糖作用最為顯著

。

膠體微粒表面修飾

膠體微粒表面修飾后可避免肝

、脾攝取而到達(dá)其他靶部位

，如骨髓

、炎癥組織等

。Illum和Davis等選用poloxamer188

、338、407及poloxamine908等表面活性劑處理非降解型聚苯乙烯毫微粒（60納米）后

，發(fā)現(xiàn)poloxamer338、407可明顯減少肝

、脾攝取，并顯著提高骨髓內(nèi)分布

。其中

，poloxamer407可使兔骨髓分布量提高約10倍。Moghi鄄mi用poloxamer407修飾聚苯乙烯毫微粒（70納米）亦提高大鼠的骨髓分布達(dá)3倍

。Troster等證明，poloxamer184

、poloxamine908修飾慢降解型聚甲基丙烯酸甲酯毫微粒

，亦能提高骨髓內(nèi)分布

。

Douglas等用poloxamer338修飾可生物降解的聚氰基丙烯異丁酯毫微粒

，結(jié)果既不能降低肝

、脾攝取

，也不能提高骨髓內(nèi)分布

。但Dunn等用poloxamine908修飾可生物降解的乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）毫微粒卻成功地提高了骨髓內(nèi)分布量

。Vandorpe等用poloxamine908修飾可生物降解的聚有機(jī)偶氮磷烯（PF）毫微粒未能提高骨髓內(nèi)分布

，而用PF－PEO（聚氧乙烯）5000修飾卻顯著提高了骨髓內(nèi)的分布量

，盡管兩者有相同的聚氧乙烯鏈

。研究表明

，骨髓可選擇性捕獲造血干細(xì)胞以維持骨髓內(nèi)高濃度

，乳腺癌

、前列腺癌

、腎癌細(xì)胞可選擇性地向骨髓轉(zhuǎn)移

，這些現(xiàn)象都說明骨髓存在特定的表面識別因素

。

介導(dǎo)主動(dòng)靶向

為提高骨髓靶向的特異性

，可利用單克隆抗體或特定受體介導(dǎo)實(shí)現(xiàn)主動(dòng)靶向給藥

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？乖瑿D33是急性淋巴細(xì)胞白血?div id="d48novz" class="flower left">

。ˋML）細(xì)胞上的一糖蛋白分子

，為單抗治療的理想靶點(diǎn)

。Scheinberg等制備了抗CD33的鼠源單克隆抗體M195（IgG2a），用于治療10位急性淋巴細(xì)胞白血病病人

。I期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明

，單抗M195可快速進(jìn)入骨髓

，特異性地與白血病細(xì)胞結(jié)合

，選擇性地殺滅病變細(xì)胞

，延長了病人的存活期

。為減小鼠源單抗的免疫性

，制備了人源單抗M195（IgG1）

。I期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明

，其具有特異性骨髓靶向性

，且不導(dǎo)致免疫反應(yīng)。選用能與骨髓血竇內(nèi)皮糖基特異結(jié)合的配體與藥物或微粒制劑偶聯(lián)

，亦可實(shí)現(xiàn)主動(dòng)靶向給藥。

骨髓靶向給藥系統(tǒng)的應(yīng)用

診斷顯像

以膠體微粒為載體將放射性核素導(dǎo)向骨髓

，為臨床骨髓病變的診斷提供了一種安全無損傷的顯像手段，可用于放療或化療后活性骨髓量的測定

、骨髓活檢的定位、癌癥的骨髓轉(zhuǎn)移診斷和監(jiān)測以及骨髓纖維化

、鐮形細(xì)胞病變、再生障礙性貧血

、溶血性貧血

、地中海貧血等多種疾病的診斷

。

骨髓病變的靶向治療

骨髓靶向微粒制劑可將藥物濃集于骨髓

，提高病變部位的藥物濃度

，可用于立克次體

、布魯桿菌

、杜氏－利什曼原蟲等導(dǎo)致的嚴(yán)重感染

；骨髓自身腫瘤，如白血病

、尤因氏肉瘤

、骨原發(fā)性網(wǎng)狀細(xì)胞肉瘤

、多發(fā)性骨髓瘤

、骨髓轉(zhuǎn)移瘤

，如前列腺癌

、乳腺癌

、腎癌、肺癌

、甲狀腺癌、消化道腫瘤

；骨髓增生性疾病，如骨髓纖維化癥

、髓組織細(xì)胞增多癥等多種疾病的靶向治療

。

骨髓活性的保護(hù)

骨髓會因腫瘤浸潤

、化療藥物或嚴(yán)重感染而受到抑制

。研究表明

，多種生長因子如人粒細(xì)胞集落刺激因子（G－CSF）

、粒細(xì)胞－巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM－CSF）可促使骨髓細(xì)胞自我更新

、分裂增殖

，并提高其活性

。利用骨髓靶向載體可提高其在骨髓內(nèi)的分布

，并避免血象中的不良反應(yīng)

。

骨髓活性的抑制

器官移植時(shí)因自身免疫常發(fā)生排斥反應(yīng)

，需使用免疫抑制劑

。環(huán)孢素A是一有效的免疫抑制劑

，但具有嚴(yán)重的腎毒性。利用有骨髓靶向性的載體可增加其骨髓分布量

，提高骨髓抑制活性

，并降低腎毒性。

研究表明

，血循環(huán)中微粒進(jìn)入骨髓是可能的，通過控制粒徑

、表面修飾、主動(dòng)靶向等手段可提高其骨髓靶向性

。但骨髓識別微粒的機(jī)制尚不清楚，還需在藥學(xué)

、生理學(xué)

、免疫學(xué)等學(xué)科進(jìn)行深入研究

。

治療骨髓瘤齊普樂是什么藥
？醫(yī)生處方BRD方案
，大家?guī)臀铱纯?/span>

《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南(2017年修訂)》推薦硼替佐米應(yīng)用于骨髓瘤的誘導(dǎo)

、鞏固

、維持全程治療

。BRD方案

，就是硼替佐米聯(lián)合來拿度胺和地塞米松治療骨髓瘤

，2017年《柳葉刀》雜志發(fā)表了一篇BRD方案治療骨髓瘤的臨床研究SWOG S0777

，研究結(jié)果顯示：硼替佐米聯(lián)合來那度胺來那度胺和地塞米松（BRD）方案對比來那度胺聯(lián)合地塞米松（RD）方案

，患者中位生存期延長了11個(gè)月

，BRD方案組患者中位生存期達(dá)75個(gè)月

。
齊普樂藥品名是注射用硼替佐米

，由齊魯制藥有限公司研發(fā)生產(chǎn)

。

2007年執(zhí)業(yè)藥師考試考點(diǎn)匯總與解析-藥劑學(xué)-靶向制劑

☆ ☆☆☆考點(diǎn)1：靶向制劑概述

1.靶向制劑的概念

靶向制劑亦稱靶向給藥系統(tǒng)（TDDS），是通過載體將藥物通過局部給藥或全身血液循環(huán)選擇性地濃集于靶組織

、靶器官

、靶細(xì)胞或細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的給藥系統(tǒng)

。

2.靶向制劑的特點(diǎn)

靶向制劑可以提高藥效

、降低毒性

，可以提高藥品的安全性

、有效性

、可靠性和病人用藥的順應(yīng)性

。成功的靶向制劑應(yīng)具備定位

、濃集

、控釋及無毒可生物降解等四個(gè)要素

。

3.靶向制劑的分類

（1）按藥物所到達(dá)的靶部位可將靶向制劑分為3類

。①可以到達(dá)特定靶組織或靶器官的靶向制劑

；②可以到達(dá)特定靶細(xì)胞的靶向制劑；③可以到達(dá)細(xì)胞內(nèi)某些特定靶點(diǎn)的靶向制劑

。

（2）從方法上靶向制劑可分為以下3類。①被動(dòng)靶向制劑

。即自然靶向制劑，是進(jìn)入體內(nèi)的載藥微粒被巨噬細(xì)胞作為外來異物所吞噬而實(shí)現(xiàn)靶向的制劑

，這種自然傾向（生理過程的自然吞噬）使藥物選擇性地濃集于病變部位而產(chǎn)生特定的體內(nèi)分布特征

。被動(dòng)靶向制劑包括脂質(zhì)體

、靶向乳劑

、納米粒

、微球

。②主動(dòng)靶向制劑。一般是將微粒表面加以修飾后作為"導(dǎo)彈"性載體

，將藥物定向地運(yùn)送到并聚集于預(yù)期的靶部位發(fā)揮藥效的靶向制劑

。主動(dòng)靶向制劑包括修飾的藥物載體和前體藥物兩大類。③物理化學(xué)靶向制劑

。是用某些物理方法或化學(xué)方法使靶向制劑在特定部位發(fā)揮藥效的靶向制劑

。物理化學(xué)靶向制劑包括磁性

、栓塞

、熱敏感和 pH敏感靶向制劑

。

☆☆☆☆☆考點(diǎn)2：被動(dòng)靶向制劑

被動(dòng)靶向制劑（自然靶向制劑）

，是進(jìn)入體內(nèi)的載藥微粒被巨噬細(xì)胞作為外來異物所吞噬而實(shí)現(xiàn)靶向的制劑

，是利用液晶

、液膜

、脂質(zhì)

、類脂質(zhì)

、蛋白質(zhì)

、生物材料等作為載體

，將藥物包裹或嵌入其中制成的各種類型的膠體或混懸微粒系統(tǒng)

。在體內(nèi)的頒布首先取決于微粒的粒徑

。

被動(dòng)靶向制劑包括脂質(zhì)體

、乳劑、微球

、納米囊和納米球等

。

1.脂質(zhì)體

（1）脂質(zhì)體的概念

。系指將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子層內(nèi)而形成的微型泡囊

，也有人稱脂質(zhì)體為類脂小球或液晶微囊

。類脂雙分子層的厚度約4nm.

（2）脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)組成

。脂質(zhì)體是以磷脂為主要膜材并加入膽固醇等附加劑組成的。

（3）脂質(zhì)體的特點(diǎn)

。具有靶向性

、緩釋性

、組織相容性與細(xì)胞親和性

，降低藥物毒性，提高藥物穩(wěn)定性

。

（4）制備脂質(zhì)體的材料。①磷脂類

。包括天然的卵磷脂、腦磷脂

、豆磷脂以及合成磷脂

。②膽固醇

。具有調(diào)節(jié)膜流動(dòng)性的作用

，可稱是脂質(zhì)體的"流動(dòng)性緩沖劑".

（5）脂質(zhì)體的制備方法

。包括注入法

、薄膜分散法

、超聲波分散法

、逆相蒸發(fā)法及冷凍干燥法。此外

，脂質(zhì)體制備方法還有復(fù)乳法

、熔融法、表面活性劑處理法

、離心法

、前體脂質(zhì)體法和鈣融合法等

。

（6）脂質(zhì)體與細(xì)胞的相互作用

。脂質(zhì)體與細(xì)胞的作用過程可分為吸附

、脂交換

、內(nèi)吞、融合四個(gè)階段

。吸附是脂質(zhì)體作用的開始

；脂交換是脂質(zhì)體的脂類與細(xì)胞膜上脂類發(fā)生交換

；內(nèi)吞是脂質(zhì)體的主要作用機(jī)制

，脂質(zhì)體易被作為外來異物所吞噬

；融合是指脂質(zhì)體的膜與細(xì)胞膜成分相似

，可通過融合作用使藥物進(jìn)入細(xì) 胞內(nèi)

，經(jīng)溶酶體消化而釋放出藥物

。［醫(yī)學(xué)教育網(wǎng) 搜集整理］

（7）脂質(zhì)體的給藥途徑

。包括靜脈注射

、肌內(nèi)與皮下注射、口服給藥

、眼部給藥、肺部給藥

、經(jīng)皮給藥及鼻腔給藥。

（8）脂質(zhì)體的質(zhì)量評價(jià)

。脂質(zhì)體的粒徑大小、粒度分布

、包封率和穩(wěn)定性等可直接影響脂質(zhì)體在體內(nèi)的分布與代謝

。要求控制的質(zhì)量檢查項(xiàng)目主要有：

①形態(tài)

、粒徑及其分布

。脂質(zhì)體的形態(tài)應(yīng)為封閉的多層囊狀物

，其粒徑大小可用顯微鏡法測定

，小于1μm時(shí)須用掃描電鏡或透視電鏡檢查

。

②包封率和載藥量

。按下式計(jì)算包封率：

包封率=[脂質(zhì)體中的藥量/（介質(zhì)中的藥量+脂質(zhì)體中的藥量）]×100%

載藥量是指脂質(zhì)體內(nèi)含藥物的重量百分率

，如用包封的藥物溶液體積的相對量表示

，可稱為體積包封率

，單位為L/mol類脂

。

③滲漏率

。脂質(zhì)體不穩(wěn)定的主要表現(xiàn)為滲漏

，所以用滲漏率表示在貯存期間脂質(zhì)體的包封率變化情況

，由下式進(jìn)行計(jì)算：

滲漏率=（貯存后滲漏到介質(zhì)中的藥量/貯存前包封的藥量）×100%

④藥物的體內(nèi)分布

。

2.靶向乳劑

（1）乳劑的靶向性特點(diǎn)

。在于它對淋巴系統(tǒng)的親和性

。

（2）藥物的淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)

。①藥物經(jīng)淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)

，可避免肝臟的首關(guān)效應(yīng)

，提高藥物的生物利用度；②如果淋巴系統(tǒng)存在細(xì)菌感染或癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移等病灶

，淋巴系統(tǒng)的定向性給藥具有重要的臨床價(jià)值。

（3）藥物經(jīng)淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)的途徑

。包括經(jīng)血液循環(huán)向淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)、經(jīng)消化道向淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)及經(jīng)組織向淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)

。

（4）影響乳劑靶向性與釋藥特性的因素。①乳滴粒徑和表面性質(zhì)

。對釋藥性的影響：乳劑中油滴愈小

，比表面積愈大

，釋藥愈快

；對靶向性的影響：乳劑的粒徑對靶向部位也有影響

。靜注的乳劑乳滴在0.1～0.5μm時(shí)

，被肝

、脾、肺和骨髓的巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞所吞噬

，靜注2～12μm粒徑的乳劑可被毛細(xì)血管攝取，其中7～12μm粒徑的乳劑可被肺機(jī)械性截留濾取。②油相的影響

。一般油的含量愈高釋藥愈慢，急性毒性愈低

。油相的黏度愈低

，物質(zhì)從外相進(jìn) 入內(nèi)相的速率愈高

，油膜也愈易破裂或形成漏隙

。③乳化劑的用量和種類

。如用卵磷脂制備的微乳

，主要被巨噬細(xì)胞系統(tǒng)吞噬而濃集于肝脾

，改用 Poloxamer 338作乳化劑

，則可避免吞噬，而使炎癥部位的微乳聚集量大大提高

。④乳劑的類型。O/W型

、W/O型、W/O/W型

、O/W/O型乳劑給藥后

，血藥濃度均比水溶液的低

。

3.微球

（1）微球的概念

。微球是一種用適宜高分子材料為載體包裹或吸附藥物而制成的球形或類球形微粒，一般制成混懸劑供注射或口服

，粒徑通常在1～250μm之間。

（2）微球的分類

。根據(jù)臨床用途的不同，分為非靶向微球和靶向微球兩類

。靶向微球可根據(jù)靶向原理的不同分為普通注射用微球

、栓塞性微球及磁性微球。

（3）微球的特點(diǎn)

。①靶向性

。一般微球主要為被動(dòng)靶向，小于3μm時(shí)一般被肝

、脾中的巨噬細(xì)胞攝取，大于7～12μm的微球通常被肺的最小毛細(xì)管床以機(jī)械濾過方式截留

，被巨噬細(xì)胞攝取進(jìn)入肺組織或肺氣泡

。②緩釋性

。微球中的藥物釋放機(jī)制與微囊基本相同

，即擴(kuò)散

、材料的溶解和材料的降解三種

。

（4）微球的制備。①明膠微球和白蛋白微球的制備

。可通過乳化-固化法或噴霧干燥法制備

。②聚酯類微球的制備

?div id="4qifd00" class="flower right">

？捎靡褐懈稍锓ㄖ苽?div id="4qifd00" class="flower right">

。

4.納米粒

（1）納米粒的概念

。納米粒包括納米囊和納米球

，納米囊屬藥庫膜殼型，納米球?qū)倩|(zhì)骨架型

。它們均是高分子物質(zhì)組成的固態(tài)膠體粒子

，粒徑多在10～1000nm范圍內(nèi)

，可分散在水中形成近似膠體溶液

。

（2）納米粒的特點(diǎn)

。將藥物制成納米粒后

，通常具有緩釋、靶向

、保護(hù)藥物、提高療效和降低毒副作用的特點(diǎn)

。

（3）納米粒的制備方法

。常見有聚合法

、天然高分子法

、液中干燥法等

。

（4）納米粒的體內(nèi)分布與消除

。納米?div id="m50uktp" class="box-center"> ？山?jīng)靜脈注射

，一般被單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)攝取

，主要分布于肝（60%～90%）

、脾（2%～10%）、肺（3%～10%）

，少量進(jìn)入骨髓。納米粒亦可由細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞間穿過內(nèi)皮壁到達(dá)靶部位

。

☆ 考點(diǎn)3：前體靶向藥物

前體藥物是由活性母體藥物衍生而成的藥理惰性物質(zhì)，能在體內(nèi)經(jīng)化學(xué)反應(yīng)或酶反應(yīng)

，使活性的母體藥物再生而發(fā)揮治療作用

。

1.使前體藥物在特定的靶部位再生為母體藥物的基本條件

（1）使前體藥物轉(zhuǎn)化的酶（或反應(yīng)物）應(yīng)僅在靶部位存在或僅在靶部位表現(xiàn)出活性

；

（2）前體藥物能同藥物受體充分接近

；［醫(yī)學(xué)教育網(wǎng) 搜集整理］

（3）有足夠量的酶以生成足夠量的活性藥物

；

（4）產(chǎn)生的活性藥物應(yīng)能在靶部位滯留

，而不漏入循環(huán)系統(tǒng)產(chǎn)生毒副作用

。有些前體藥物或者由于不夠穩(wěn)定

，或者由于在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)受到阻礙

，可再制備其衍生物

，稱為雙重前體藥物。

2.分類

（1）抗癌藥物前體藥物

。癌細(xì)胞組織的特點(diǎn)是pH低，堿性磷酸酯酶和酰胺酶濃度高

。某些抗癌藥物制成堿性磷酸酯或酰胺類前體藥物可在癌細(xì)胞組織再生活性母體藥物

，發(fā)揮出靶向作用；一些腫瘤能產(chǎn)生大量纖維蛋白酶原活化劑

，使纖維蛋白溶原活化成為活性的纖維蛋白酶，故將抗癌藥物與合成肽連結(jié)成為纖維蛋白酶的底物

，可在腫瘤部位使活性母體藥物再生。

（2）腦部靶向前體藥物

。腦部靶向釋藥對于治療腦部疾患有較大意義

。許多藥物由于脂溶性小而難以透過血腦屏障，一些藥物雖然有足夠親脂性

，能夠進(jìn) 入腦部，但也容易進(jìn)入其他組織器官而產(chǎn)生毒副作用

。目前比較成功的腦靶向前體藥物是氧化一還原腦內(nèi)釋藥系統(tǒng)，它已成功地用于多巴胺

、雌二醇

、青霉素等藥物的腦內(nèi)特異釋藥。

（3）其他前體藥物

。如無環(huán)鳥苷與月桂酸酰氯、棕櫚酸酰氯分別制成親脂性的前體藥物

，再制成脂質(zhì)體，體外抗皰疹病毒實(shí)驗(yàn)表明：前體藥物進(jìn)入細(xì)胞的量增加

，從而使抗病毒的能力增強(qiáng)

。又如環(huán)孢苷接上二條長疏水鏈成為環(huán)孢苷二棕櫚酸酯前體藥物

，再制成脂質(zhì)體

，前體藥物可緩慢水解得到環(huán)孢苷

，避免了環(huán)孢苷被迅速脫氨破壞

，延長了作用時(shí)間。

給介紹一下腫瘤分子靶向治療吧！
！著急啊

惡性腫瘤是威脅人類的常見病，也是人類生命的主要“殺手”之一

。傳統(tǒng)的放

、化療存在抗腫瘤能力低

、殺傷指數(shù)過小

、副作用大等缺點(diǎn)

。為了增加療效減少毒性，人們提出“介入”治療和定向放療的方法

，希望能達(dá)到特異性殺滅癌組織的目的，但由于腫瘤的一些微小轉(zhuǎn)移灶難以被檢測到

，這種物理學(xué)方法對腫瘤的靶向治療作用非常有限

。

隨著對腫瘤細(xì)胞信號傳導(dǎo)途經(jīng)研究的不斷深入

，人們對腫瘤細(xì)胞內(nèi)部的癌基因和抗癌基因相互作用己越來越清楚

，特別最近人們逐漸認(rèn)識到腫瘤組織內(nèi)可能存在一群具有類似干細(xì)胞功能的細(xì)胞

，這群細(xì)胞雖然數(shù)量很小

，但他們在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展

、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移中起重要作用。因此

，針對腫瘤的特異性分子靶點(diǎn)設(shè)計(jì)腫瘤治療方案，具有治療特異性強(qiáng)

、效果顯著

、基本不損傷正常組織的優(yōu)點(diǎn)

。這種腫瘤靶向治療是腫瘤治療中最有前景的方案

。

基因治療和病毒治療

據(jù)統(tǒng)計(jì)

，2004年共有900多個(gè)基因治療方案進(jìn)入臨床?其中63．4％用于治療癌癥

。癌癥的基因治療目前主要是用復(fù)制缺陷型載體轉(zhuǎn)運(yùn)抗血管生成因子、抑癌基因

、前藥活化基因（如HSV－1胸腺嘧啶激酶）以及免疫刺激基因

。其中以腺病毒攜帶p53的臨床進(jìn)展最為迅速，全球至少有5種藥物進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)

，其中我國彭朝暉教授的Ad－p53已于今年上市，成為世界上第一個(gè)上市的基因治療藥物

。盡管如此

，腫瘤基因治療仍存在很多障礙

，主要原因是載體存在以下問題：①不能特異性靶向腫瘤細(xì)胞

；②治療基因在腫瘤細(xì)胞中高效表達(dá)低

，不足以殺滅腫瘤

。

目前腫瘤特異性溶瘤病毒研究的數(shù)量不斷增加。盡管天然的腫瘤選擇性病毒

，如新城疫病毒

、呼腸孤病毒和自主復(fù)制的細(xì)小病毒也在試驗(yàn)中

，但是多數(shù)溶瘤病毒仍是由腺病毒或HSV改建而來

。來自動(dòng)物模型和臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)表明

，一些溶瘤病毒將成為實(shí)體瘤治療的有效手段

。研究最多的是ONYX－015，它能相對特異性地進(jìn)入并殺傷缺乏p53的腫瘤

，與化療合用可取得63％的療效，有一例直徑達(dá)10 cm的腫瘤也全部消退

，曾被視為腫瘤治療的一個(gè)突破，但由于腫瘤增殖及其靶向特異性不足

，目前美國ONYX公司已暫停其Ⅲ期臨床試驗(yàn)

。

1999年我們倡建一種在腫瘤增殖病毒治療及腫瘤基因治療基礎(chǔ)上的新方案——基因－病毒治療

，這種方案是利用腫瘤增殖病毒治療腫瘤細(xì)胞特異性增殖

，從而靶向腫瘤

，高效表達(dá)抗癌基因

。無論是從理論上還是我們在體外及動(dòng)物體內(nèi)的研究結(jié)果而言，靶向基因－病毒治療的療效均明顯優(yōu)于單一的腫瘤增殖病毒治療或傳統(tǒng)的腫瘤基因治療

。

抗體治療

由于抗體技術(shù)的發(fā)展

，至今全球已報(bào)道的抗體有10多萬種，其中基因工程抗體有1000多種

，人源化抗體200多種。目前國際上已有500多種抗體用于診斷和治療

，F(xiàn)DA至今已批準(zhǔn)18種抗體上市，其中8種是用于治療腫瘤的靶向抗體

。

抗體作為腫瘤的靶向治療得益于抗體兩個(gè)關(guān)鍵性技術(shù)的突破：屹人鼠嵌合抗體

、人源化抗體和人抗體技術(shù)及制備技術(shù)的成熟

，基本上可以克服鼠源性抗體用于人體產(chǎn)生抗抗體的問題

；在人體內(nèi)的半衰期從鼠源性抗體小于20小時(shí)到人源化抗體和人抗體的半衰期為數(shù)天

、甚至21天之久。億抗體庫的建立和篩選以及多價(jià)重組抗體制備技術(shù)的發(fā)展使人們能夠直接獲得特異性強(qiáng)和親和力高的單克隆抗體

。

治療淋巴瘤的抗體利妥昔單抗已治療了30多萬例病人

，單藥治療總反應(yīng)率為50％

，該藥用于一線治療總反應(yīng)率為60％～75％

，療效明顯好于二線治療，其療效與化療相同

，幾乎無副作用，聯(lián)合化療有效率高達(dá)80％以上

，其中完全緩解可高達(dá)40％～63％。針對血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的抗體貝伐單抗使晚期結(jié)腸癌患者的生存期平均延長了5個(gè)月

，F(xiàn)DA認(rèn)為它幾乎對所有的晚期結(jié)腸癌患者都有幫助

，因此批準(zhǔn)它為晚期結(jié)腸癌一線用藥

，目前在美國95％以上的結(jié)腸癌患者使用該藥

。

目前抗體治療實(shí)體瘤仍存在著3個(gè)難題?屹難以進(jìn)入實(shí)體腫瘤內(nèi)部，因此治療大體積實(shí)體腫瘤的療效仍不十分理想

。億由于治療腫瘤的抗體需要量很大，產(chǎn)品純度很高，因此其生產(chǎn)成本及價(jià)格均非常昂貴

。據(jù)Genentech報(bào)告，使用貝伐單抗治療10個(gè)月將花費(fèi)4．4萬美元

，這使它幾乎成為目前市場上最昂貴的抗腫瘤藥物

。役腫瘤細(xì)胞的異質(zhì)性

，目前的抗體治療是針對腫瘤細(xì)胞的某個(gè)特異性受體

，單一清除含有某種受體的腫瘤細(xì)胞并不代表能治愈腫瘤。

我們提出一種全抗體基因治療腫瘤的新探索

，盡管這個(gè)探索是很多研究者曾經(jīng)想到過甚至有人也曾做過，但迄今為止國際上還沒有發(fā)表過類似文章

，主要原因是人們認(rèn)為全抗體治療的有效血漿濃度在40～60 μg／ml之間，而通?div id="m50uktp" class="box-center"> ；蛑委煴磉_(dá)的蛋白都在10 ng／ml～5 μg／ml之間

，因此用基因治療方法難以使抗體達(dá)到治療濃度

。我們構(gòu)建了用鼠巨細(xì)胞病毒啟動(dòng)子控制曲妥珠單抗及利妥昔單抗抗體基因的第一代腺病毒

，這種腺病毒靜脈一次注射后，其血漿曲妥珠單抗及利妥昔單抗抗體濃度可高達(dá)103 μg／ml及202 μg／ml

，完全達(dá)到抗體治療濃度，并產(chǎn)生明顯的抗腫瘤效應(yīng)

。該方法可使抗體的成本變得非常低廉，且繞過大規(guī)模高密度哺乳動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)和純化的難題

。

細(xì)胞載體靶向治療

某些細(xì)胞具有靶向腫瘤部位的特性

，可利用細(xì)胞這一特性攜帶病毒載體進(jìn)行系統(tǒng)給藥治療

。近幾年的研究發(fā)現(xiàn)

，一些免疫細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞

、T細(xì)胞、NK細(xì)胞

、異體腫瘤細(xì)胞

，以及某些干細(xì)胞

，如血管前體細(xì)胞

、間充質(zhì)干細(xì)胞等都具有這種特性

。這些腫瘤趨化細(xì)胞可以感應(yīng)腫瘤微環(huán)境發(fā)出的信號

，具有追蹤腫瘤

、傳遞基因的作用

，但免疫細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞存在諸多問題

，如獲取困難

、少量與某些正常組織結(jié)合

、靶向腫瘤特性不確切等。血管前體細(xì)胞不能靶向己形成血管的腫瘤

，且細(xì)胞大量擴(kuò)增也較為困難。

腫瘤能夠號令間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）協(xié)助構(gòu)建間質(zhì)或連接組織以支持腫瘤生長

，MSC只識別和感應(yīng)腫瘤或組織損傷細(xì)胞發(fā)送的信號，在運(yùn)輸途中幾乎不被正常組織非特異性“捕捉”

，但由于MSC主要來自骨髓，放化療后的病人難以大量擴(kuò)增這類細(xì)胞

。而應(yīng)用人臍帶組織分離到大量MSC，幾乎沒有免疫原性

，有望用于靶向腫瘤的載體

。最近我們應(yīng)用這種MSC轉(zhuǎn)染攜帶曲妥珠單抗抗體腺病毒

，可以在體內(nèi)外高效表達(dá)該抗體

，從而突破了全抗體難以進(jìn)入腫瘤內(nèi)部的難題，既降低了成本又提高了療效

。

對于細(xì)胞靶向載體研究，還需要更清楚地認(rèn)識細(xì)胞如何識別腫瘤信號的引導(dǎo)

。隨著這方面研究的不斷深入

，必將會人工設(shè)計(jì)出更為特異及有效靶向腫瘤的細(xì)胞載體，它猶如將白細(xì)胞趨化到炎癥部位

，實(shí)現(xiàn)真正意義上的腫瘤生物導(dǎo)彈的作用。

腫瘤干細(xì)胞概念及治療對策

腫瘤干細(xì)胞概念很早就有人提出

，但最近幾年才真正受到重視

。腫瘤干細(xì)胞是腫瘤組織中少數(shù)具有無限增殖潛能的細(xì)胞?驅(qū)動(dòng)腫瘤的形成和生長

。目前己在白血病

、乳腺癌及腦膠質(zhì)瘤中得到證實(shí)，盡管它是否存在于所有腫瘤中仍有爭議

。最近在多種腫瘤細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn)存在類似干細(xì)胞的少數(shù)細(xì)胞亞群，它們Hoechst 33342染色陰性

，這群細(xì)胞像正常干細(xì)胞一樣多處于細(xì)胞周期的靜止期

，對常規(guī)放化療不敏感

。雖然腫瘤干細(xì)胞在腫瘤中只占極少數(shù)

，但它極有可能是腫瘤發(fā)生、耐藥

、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的根源。

因此設(shè)計(jì)針對腫瘤干細(xì)胞的治療方案非常重要

，但目前對腫瘤干細(xì)胞的認(rèn)識主要是根據(jù)它類似干細(xì)胞具有無限增殖潛能及具有干細(xì)胞特征性標(biāo)記如CD133等

，尚沒有發(fā)現(xiàn)這群細(xì)胞的特征性抗原表達(dá)

。如果腫瘤干細(xì)胞有特征性細(xì)胞表面抗原表達(dá)（而這個(gè)抗原在正常干細(xì)胞中缺乏表達(dá)）

，可以設(shè)計(jì)單克隆抗體去殺滅它

，但這種幾率不會太大

。更大可能來自腫瘤干細(xì)胞與正常干細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)不同，Hh與Wnt這兩條途經(jīng)中基因突變后的激活值得關(guān)注

，而且從藥理學(xué)方面來看采用小分子藥物阻斷這個(gè)途徑是可行的。

其他

腫瘤的發(fā)生

、發(fā)展與細(xì)胞增殖、凋亡等信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中某個(gè)環(huán)節(jié)異常密切相關(guān)

。腫瘤信號傳導(dǎo)最重要的分子之一就是蛋白質(zhì)酪氨酸激酶

，針對酪氨酸激酶開發(fā)靶向腫瘤治療藥物成為抗癌藥物的研究熱點(diǎn)之一

。

腫瘤生長最顯著的特征之一是快速生長的腫瘤組織需要有新生血管形成

，以滿足腫瘤組織的血液供應(yīng)

。針對腫瘤新生血管形成的多個(gè)靶點(diǎn)可用于腫瘤靶向治療。目前已有多種新生血管的抑制因子進(jìn)入臨床試驗(yàn)

，這些抑制因子通常特異性針對新生血管生成，無明顯毒副作用

。但由于新生血管形成的機(jī)制遠(yuǎn)比人們以前想象的復(fù)雜

，大多數(shù)新生血管抑制因子的蛋白質(zhì)治療?包括血管生成抑制因子和內(nèi)皮抑素　的臨床療效并不理想。有明確療效的僅是針對VEGF的抗體貝伐單抗

。

小結(jié)

隨著人們對腫瘤基因及其功能認(rèn)識的不斷深入，腫瘤的發(fā)病機(jī)制將越來越清楚

，這為腫瘤靶向治療研究奠定了良好的基礎(chǔ)。理想的新一代抗腫瘤藥物應(yīng)具有以下特征? 屹能特異性地針對腫瘤組織

，最好能主動(dòng)尋找到原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶

，不影響正常組織；億既能殺滅腫瘤細(xì)胞

，也能殺滅腫瘤干細(xì)胞；役能進(jìn)入腫瘤組織內(nèi)部

；臆無免疫障礙；逸生產(chǎn)工藝簡單

，價(jià)格低廉

；肄易于保存及運(yùn)輸。腫瘤靶向治療將憑借其特異性與靶向性

，在腫瘤治療中發(fā)揮越來越重要作用，成為腫瘤治療的主攻方向

。

藥物制劑新技術(shù)在現(xiàn)代中藥研究中的應(yīng)用

大量關(guān)于藥物制劑的新技術(shù)、新方法的出現(xiàn)為中藥現(xiàn)代化提供了有效的技術(shù)手段,為實(shí)現(xiàn)中藥的“三小”(劑量小

、毒性小和不良反應(yīng)小)“三效”(速效

、高效

、長效)和“五方便”(生產(chǎn)

、運(yùn)輸

、貯存

、攜帶和服用方便)提供了可以借鑒的思路

。筆者對近年來研究較多的分子包合技術(shù)、脂質(zhì)體技術(shù)

、固體分散技術(shù)、固體脂質(zhì)納米粒( SLN)技術(shù)

、聚合物納米粒技術(shù)、微乳技術(shù)等藥物制劑新技術(shù)及其在現(xiàn)代中藥研究中的應(yīng)用作一綜述

。

1　分子包合技術(shù)　
分子包合技術(shù)主要指的是環(huán)糊精包合技術(shù)

。環(huán)糊精( cyclodextrin , CD)的結(jié)構(gòu)為內(nèi)徑016～110 nm環(huán)狀中空的內(nèi)疏水外親水的圓筒狀分子。形狀和大小適合的親脂性分子或基團(tuán)能進(jìn)入空腔,通過弱相互作用力形成超分子包合物

。這種超分子包合物一方面可改善藥物的多種理化性質(zhì)和提高藥物的生物活性,如增加藥物的水溶性和穩(wěn)定性、提高靶向性

、促進(jìn)透膜吸收、減少不良反應(yīng)和刺激性

、提高生物利用度等 ,另一方面環(huán)糊精分子使藥物處于納米級的分散狀態(tài),擴(kuò)大了藥物的吸收面積,并且具有緩釋的效果

。
許多從中藥材中提取的有效成分和有效部位為疏水性物質(zhì),環(huán)糊精分子的內(nèi)疏水外親水結(jié)構(gòu)可顯著地增加這些物質(zhì)的溶解度

。齊墩果酸的β-環(huán)糊精包合物可使溶解度提高12倍,累積溶出率增大6倍

。揮發(fā)油是中藥中常用的一類化合物,但由于其高揮發(fā)性使其應(yīng)用受到限制,利用環(huán)糊精分子的包合功能可有效地克服該缺點(diǎn)。纈草油是中藥痙痛定的主要成分之一,但其揮發(fā)性強(qiáng),對光敏感,對光和熱不穩(wěn)定,且油狀液不易制粒

。采用β-環(huán)糊精包合后,在加速試驗(yàn)的條件下其穩(wěn)定性明顯提高。環(huán)糊精不僅可以單獨(dú)用于制備納米載藥系統(tǒng),也可與其他載藥系統(tǒng)聯(lián)合應(yīng)用,以達(dá)到進(jìn)一步提高療效,降低毒性的目的

。環(huán)糊精在聚合物納米載藥系統(tǒng)中的應(yīng)用也可得到類似的結(jié)果

?div id="jpandex" class="focus-wrap mb20 cf">？梢灶A(yù)期,這些技術(shù)在中藥疏水性有效成分或有效部位的應(yīng)用同樣會取得良好的效果

。

2　脂質(zhì)體技術(shù)　
脂質(zhì)體用于藥物載體的研究已經(jīng)有三十余年的歷史,技術(shù)已相對成熟。脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)同樣具有藥物的緩釋和靶向特性,增加藥物在體內(nèi)外的穩(wěn)定性,降低藥物的毒性,提高藥物治療指數(shù)的作用

。與其他載藥系統(tǒng)相比,脂質(zhì)體所具有的結(jié)構(gòu)可修飾性使開發(fā)具有特殊功能的載藥系統(tǒng)如靶敏感脂質(zhì)體、隱形脂質(zhì)體

、免疫脂質(zhì)體成為可能

。脂質(zhì)體的粒徑一般在幾十納米到幾十微米之間, 納米尺度的脂質(zhì)體具有很高的穩(wěn)定性。
20～50 nm的單層脂質(zhì)體進(jìn)入人體后,能增加藥物在靶區(qū)的聚集,并能延長其在血液中的半衰期

。脂質(zhì)體的制備方法主要有超聲分散法

、微乳法

、注入法及逆相蒸發(fā)法等

。
脂質(zhì)體用于中藥制劑中的研究有一些報(bào)道。張中冕等制備了豬苓多糖脂質(zhì)體并進(jìn)行抗肝轉(zhuǎn)移癌的研究,結(jié)果表明,脂質(zhì)體包裹同等劑量的豬苓多糖能顯著減少轉(zhuǎn)移性肝癌結(jié)節(jié)的數(shù)目( P < 0.01)

。采用適當(dāng)?shù)闹|(zhì)材料還可以制備成靶向性強(qiáng)的脂質(zhì)體。例如用含有pH敏感基團(tuán)的脂質(zhì)如二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)等制備的pH敏感脂質(zhì)體不僅可增加脂質(zhì)體的靶向性還可使其具有長循環(huán)特征

。用聚乙二醇( PEG)修飾可制成溫度敏感脂質(zhì)體、通過單抗與脂質(zhì)體連接可制成免疫脂質(zhì)體

。并可聯(lián)合應(yīng)用制成具有雙重功能的脂質(zhì)體如pH敏感的免疫脂質(zhì)體等

。這些研究為中藥脂質(zhì)體的研究提供了廣闊的思路。藥質(zhì)體作為特殊的脂質(zhì)類物質(zhì),藥物通過共價(jià)鍵與脂質(zhì)結(jié)合形成脂質(zhì)前藥,再按上述制備方法得到SLN

。在藥質(zhì)體中藥物與脂質(zhì)形成的復(fù)合物既是活性成分又是載體,因而具有良好的生物相容性,可有效提高藥物對生物膜的穿透能力。通過制備中藥藥質(zhì)體的方法可促進(jìn)某些中藥的吸收,從而提高其生物利用度

。

3　固體分散技術(shù)　
固體分散技術(shù)是指運(yùn)用固體分散技術(shù)將藥物高度分散于惰性的載體中,形成一種以固體形式存在的分散體。藥物在載體中以分子聚集體

、微晶或無定形形式存在

。固體分散技術(shù)可顯著地增加難溶性藥物的溶出,提高其生物利用度。ER-34122是一種新的脂氧合酶和環(huán)氧化酶雙重抑制藥,但其水溶性非常差, Kushida等將其制備成羥丙基甲基纖維素(HPMC)的固體分散體,其溶解速度和溶出率均顯著高于其物理混合物和純化合物

。近年來,隨著技術(shù)的進(jìn)步,具有各種功能的輔料被用于固體分散技術(shù)中,使其應(yīng)用領(lǐng)域大大地拓展。單純應(yīng)用水溶性的輔料如聚乙烯吡咯烷酮( PVP)

、聚乙二醇( PEG)

、尿素等可以__改善難溶性藥物的溶出

。加入難溶性的高分子材料如硬脂酸

、乙基纖維素等可以使制備的固體分散體具有緩釋的特征,同時(shí)水溶性的藥物也可采用這種方式制備其緩釋劑型,擴(kuò)大了固體分散技術(shù)的應(yīng)用對象。采用腸溶性的輔料如丙烯酸樹酯、HPMC等可以制備定位于小腸釋放的固體分散體

。固體分散體常用的制備方法有共沉淀法

、熔融法和溶劑熔融法,近年來一些新的方法也被用于固體分散體的制備,如超臨界流體技術(shù)等

。固體分散體為中間劑型,制備成固體分散體的藥物可根據(jù)需要進(jìn)一步制成片劑

、膠囊

、滴丸等制劑。
固體分散技術(shù)在中藥的研究有著較廣泛的應(yīng)用,一般用于制備固體分散體的原料為中藥的有效成分和有效部位

。水飛薊賓( silibinin) 是菊科植物水飛薊(S ilybum m arianum Gaertn.)果實(shí)中的一種黃酮成分,具有保肝、降血脂

、抗氧化等諸多藥理活性,但由于它難溶于水,口服生物利用度低

。鄧　莉等以尿素

、PVP

、泊洛沙姆188等為載體,用熔融法和共沉淀法制備水飛薊賓固體分散體,顯著提高了水飛薊賓的溶解度和溶出速度。固體分散體由于制備工藝相對簡單,效果明顯已引起國內(nèi)中藥生產(chǎn)企業(yè)的廣泛關(guān)注,并在臨床上有廣泛的應(yīng)用

。

4　微乳技術(shù)　
微乳由油、水

、表面活性劑和助表面活性劑4部分組成,是一種粒徑在10～100 nm之間的乳滴分散在另一種液體中形成的各向同性熱力學(xué)穩(wěn)定膠體分散系統(tǒng)

。體系中表面活性劑的量一般> 10%。微乳液中同時(shí)存在水相和油相,具有良好的溶解性能,既能溶解非極性的疏水性藥物,又能溶解極性的親水性藥物

。根據(jù)油相和水相及乳化劑的性質(zhì)和配比的不同,分別能形成油包水(W /O)和水包油(O /W)兩種微乳液形式。因此,微乳作為納米給藥系統(tǒng),可以增加難溶性藥物的溶解度,提高水溶性藥物的穩(wěn)定性,提高藥物的生物利用度,同時(shí)使藥物具有緩釋功能,降低藥物的毒性

。如Brime等制備了兩性霉素B 的微乳,其半數(shù)致死量較同等劑量的常規(guī)制劑提高1倍多

。
微乳的制備理論上不需要外力做功,即使在實(shí)際制備中也只需施加適當(dāng)?shù)耐饬纯?從而避免了高速攪拌、高剪切及高溫等劇烈的條件,可有效地防止不耐高溫的藥物等的降解,并適合于工業(yè)化的制備

。微乳具有較高的擴(kuò)散性和皮膚滲透性,使其在透皮吸收制劑的研究方面受到極大關(guān)注。微乳技術(shù)在中藥的外用制劑中具有較廣闊的應(yīng)用前景,吳永良等將含有紅花

、川芎

、乳香

、沒藥

、當(dāng)歸 onmouseover="this.style.cursor=’hand’" onclick=當(dāng)歸_search11() value="當(dāng)歸">當(dāng)歸、樟腦

、冰片等成分的油搽劑制備了用于外用的穩(wěn)定的微乳劑型。注射用的中藥乳劑如欖香烯乳注射液、薏以仁注射用乳劑等已有研究和應(yīng)用報(bào)道,但注射用中藥微乳筆者尚未見報(bào)道,根據(jù)微乳的特點(diǎn),制備注射用的中藥微乳應(yīng)是可行的

。

5　SLN技術(shù)　
SLN是由固體脂質(zhì)制備的粒徑在50～1 000 nm的納米及亞微米載藥系統(tǒng)

。SLN常溫下為固態(tài),非毒性的表面活性劑如泊洛沙姆

、卵磷脂等可用來穩(wěn)定其結(jié)構(gòu)

。可采用已成熟的高壓乳勻法進(jìn)行制備,適用于工業(yè)化生產(chǎn)

。另外,這種方法不使用有機(jī)溶劑,可以避免因有機(jī)溶劑殘留而導(dǎo)致的潛在毒性。同時(shí), SLN還具有藥物控釋和靶向特性,較高的載藥量,改善藥物的穩(wěn)定性等優(yōu)點(diǎn)

。用于SLN制備的類脂材料有各種飽和脂肪酸如硬脂酸

、棕櫚酸

、癸酸及其三酰

、二酰、單酰甘油酯;表面活性劑有各種卵磷脂

、泊洛沙姆系列

、聚山梨醇酯、膽酸類

、丁醇等。SLN的制備方法有超聲或高剪切乳勻法

、高壓乳勻法

、溶劑乳化蒸發(fā)法、微乳法等

。陳大兵等以硬脂酸為載體材料制備了長循環(huán)的紫杉醇Brij固態(tài)脂質(zhì)納米粒(Brij-SLN)和PoronicF68固態(tài)脂質(zhì)納米粒( F68-SLN) ,延長了紫杉醇于體內(nèi)的滯留時(shí)間。

6　聚合物納米粒技術(shù)　
聚合物納米粒是以人工合成或天然的可生物降解的高分子材料為載體制成的粒徑在1～1 000 nm的載體系統(tǒng)

。聚合物由于結(jié)構(gòu)的可修飾性,在納米給藥系統(tǒng)的研究中占有重要的地位

。藥物包裹于載體材料中所形成的高分子納米?div id="4qifd00" class="flower right">

？梢愿淖兯幬锏捏w內(nèi)分布,具有控釋和靶向特性,增加藥物的穩(wěn)定性,提高藥物的生物利用度

。納米粒在進(jìn)入體循環(huán)后主要被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(RES)所吞噬,這為治療RES系統(tǒng)豐富的器官和組織如肝、脾

、骨髓的疾病創(chuàng)造了條件。另一方面,對于非RES系統(tǒng)的靶向給藥,可以通過親水性高分子鏈段修飾等隱形技術(shù)

、抗體包裹技術(shù)或體外磁性導(dǎo)向技術(shù)等方法,減少RES系統(tǒng)對納米粒的吞噬,延長體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間

。
作為聚合物納米粒的材料有聚乳酸( PLA) 、聚乙交酯( PLG)

、聚氰基丙烯酸酯系列( PCA)

、聚己內(nèi)酯( PCL) 、聚乳酸2乙醇酸共聚物( PLGA)

、清蛋白

、凝膠和殼聚糖等

。制備方法主要有高分子分散法和單體聚合法兩大類,包括溶劑乳蒸發(fā)法、超臨界流體法