遺傳藥理學(xué)在臨床用藥中的作用

遺傳藥理學(xué)是研究臨床藥物治療中個(gè)體反應(yīng)差異的遺傳學(xué)因素的新興學(xué)科，遺傳多態(tài)性可引起不同個(gè)體在服用藥物時(shí)的藥理學(xué)及毒理學(xué)的不同效果，從而引起藥物治療效果的差異。對(duì)遺傳藥理學(xué)的深入研究將有助于我們根據(jù)患者的遺傳特性來(lái)調(diào)整藥物的使用方法，以達(dá)到減少藥物不良反應(yīng)及確保藥物治療作用的目的。

選擇藥物

對(duì)于存在遺傳差異的不同人群，相同的治療藥物，特別是那些藥效差異與基因改變有關(guān)的藥物可能產(chǎn)生不同的，甚至是完全相反的作用，因此根據(jù)遺傳藥理學(xué)的檢測(cè)結(jié)果可以幫助臨床選擇合適的藥物，指導(dǎo)臨床藥物治療方案的設(shè)計(jì)。

目前，我們已經(jīng)知道了許多藥效、毒性與基因多態(tài)性有關(guān)的藥物，其中某些基因型檢測(cè)已開始用于臨床。例如癌癥的化療，由于絕大多數(shù)化療藥物都有強(qiáng)烈的毒副作用，應(yīng)用遺傳藥理學(xué)信息可明顯提高化療的安全性。目前，主要集中于癌癥化療藥物的代謝酶與化療藥物耐藥相關(guān)基因的多態(tài)性研究。在用硫鳥嘌呤為癌癥患者進(jìn)行化療時(shí)，由于紅細(xì)胞中轉(zhuǎn)甲基酶活性降低，使藥物不能鈍化降低其毒性，一些患者出現(xiàn)了嚴(yán)重的由于血藥濃度的急劇升高而發(fā)生的毒性反應(yīng)，甚至有死亡病例。而通過(guò)基因型檢測(cè)可以篩選出弱代謝人群，為他們選擇其他的藥物進(jìn)行治療或調(diào)整治療劑量，從而降低了嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率。從瘤體等部位中分離出的有關(guān)耐藥基因的多態(tài)性數(shù)據(jù)可以用來(lái)選擇高敏感性藥物，提高化療效果，如長(zhǎng)春堿、紫杉醇等。治療前通過(guò)遺傳基因篩選可以確定某種治療方式的有效人群，如群司珠單抗（trastuzumab）這種藥物是一種治療晚期乳腺癌的單克隆抗體，只有對(duì)于腫瘤細(xì)胞HER2基因高表達(dá)的患者使用才可達(dá)到較理想的治療效果，因此患者在接受該種治療前要先進(jìn)行標(biāo)識(shí)物實(shí)驗(yàn)。隨著該領(lǐng)域的研究發(fā)展，遺傳藥理學(xué)有效標(biāo)示物在臨床治療中的使用增加了治療的有效率，減少了無(wú)效人群對(duì)藥物的使用?；蛐偷姆诸愋畔⒂兄谖覀兘忉屧谀[瘤化療中出現(xiàn)的各種毒副作用及治療效果的差異，在國(guó)外癌癥化療中，遺傳學(xué)檢測(cè)數(shù)據(jù)已成為主要的治療依據(jù)，協(xié)助臨床醫(yī)生確定治療方案。

調(diào)整藥物治療劑量

借助遺傳藥理學(xué)的研究結(jié)論，可以幫助臨床了解如何通過(guò)調(diào)整藥物劑量來(lái)降低那些具有不可預(yù)測(cè)的不良反應(yīng)發(fā)生率的藥物毒性，從而降低臨床不良反應(yīng)的發(fā)生，提高療效。

依據(jù)以遺傳多態(tài)性為基礎(chǔ)的代謝差異將為患者提供更加合理的治療建議和參考信息，推動(dòng)藥物治療的安全和有效。奧美拉唑就是最好的例證，它作為H+-K+-ATP酶抑制劑，作用于胃壁分泌細(xì)胞，用于治療消化道潰瘍及消化道返流，其單劑量藥代動(dòng)力學(xué)研究中藥時(shí)曲線下面積亞洲人比白種人增加近40%，這種差異是由藥物的不同代謝率引起的。奧美拉唑是細(xì)胞色素酶P450CYP2C19的作用底物，近20%的亞洲人為P450CYP2C19的突變純合子形式導(dǎo)致弱代謝型，因此對(duì)于亞洲患者中的弱代謝型及肝功受損的患者，應(yīng)調(diào)低劑量進(jìn)行治療。這例遺傳藥理學(xué)理論的應(yīng)用實(shí)例說(shuō)明其有助于降低臨床藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，減少由于治療失敗而引起的經(jīng)濟(jì)損失。在一定程度上，處方藥主要是由于其不良反應(yīng)的高發(fā)生率，而根據(jù)遺傳藥理學(xué)可以為臨床藥物治療提供一種不良反應(yīng)少而又治療效果高的治療方法。

尋找致病因素預(yù)防惡性疾病的發(fā)生

有關(guān)遺傳藥理學(xué)的研究結(jié)果與人體某些健康因素也有著密切的關(guān)系。科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞色素P450酶系多態(tài)性影響個(gè)體對(duì)環(huán)境中毒素的鈍化，從而造成個(gè)體間對(duì)環(huán)境毒素致病敏感性的差異。最近，美國(guó)國(guó)家環(huán)境健康科學(xué)研究院公布：為了研究環(huán)境因素對(duì)人體健康影響的個(gè)體間差異，建立了環(huán)境基因組計(jì)劃，并且將從藥物作用遺傳多態(tài)性的相關(guān)基因開始著手研究。此項(xiàng)研究將有助于臨床醫(yī)生判斷疾病發(fā)生的原因，并對(duì)高危人群采取相應(yīng)的預(yù)防措施，減少惡性疾病（如癌癥等）的發(fā)生。

理化基礎(chǔ)在臨床中的作用

1、藥理學(xué)的基礎(chǔ)可以幫助醫(yī)生臨床選擇合適的藥物，更有效地治療疾病，減少藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，并在疾病的治療中發(fā)揮積極的作用。
2、此外，藥理學(xué)可以幫助醫(yī)生識(shí)別新藥在臨床上的最佳應(yīng)用，評(píng)估藥物的安全性和效果，以及發(fā)現(xiàn)新的藥物治療方法。

藥理學(xué)筆記：影響藥物作用的因素－機(jī)體方面的因素

一、年齡

1.小兒　特別是新生兒與早產(chǎn)兒，各種生 理功能，包括自身調(diào)節(jié)功能尚未充分發(fā)育，對(duì)藥物的反應(yīng)一般比較敏感。新藥批準(zhǔn)上市不需要小兒臨床治療資料，缺少小兒的藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)，這是主要困難。新生兒體 液占體重比例較大，水鹽轉(zhuǎn)換率較快；血漿蛋白總量較少，藥物血漿蛋白結(jié)合率較低；肝腎功能尚未充分發(fā)育，藥物清除率低，在半歲以內(nèi)與成人相差很多；小兒的 體力與智力都處于迅速發(fā)育階段，易受藥物影響等都應(yīng)引起用藥注意，予以充分考慮。

2.老人　一般以65歲以上為老人。老人實(shí)際年齡與其生理年齡并不一致，即老人生理功能衰退的遲早快慢各人不同，因此沒有按老人年齡計(jì)算用藥劑量的公 式，也沒有絕對(duì)的年齡劃分界線，老人對(duì)藥物的吸收變化不大。老人血漿蛋白量較低，體水較少、脂肪較多、故藥物血漿蛋白結(jié)合率偏低，水溶性藥物分布容積較小 而脂溶性藥物分布容積較大。肝腎功能隨年齡增長(zhǎng)而自然衰退，故藥物清除率逐年下降，各種藥物血漿半衰期都有程度不同的延長(zhǎng)，如在肝滅活的地西泮可自常人的 20～24h延長(zhǎng)4倍。又如自腎排泄的氨基甙類抗生素可延長(zhǎng)2倍以上。以藥效學(xué)方面，老人對(duì)許多藥物反應(yīng)特別敏感，如中樞神經(jīng)藥物易致精神錯(cuò)亂，心血管藥 易致血壓下降及心律失常，非甾體抗炎藥易致胃腸出血，抗m膽堿藥易致尿潴留、大便秘結(jié)及青光眼發(fā)作等。

二、性別

1.婦女月經(jīng)期不宜服用峻瀉藥和抗凝藥以免盆腔充血月經(jīng)增多。

2.妊娠第一期胎兒器官發(fā)育期內(nèi)應(yīng)嚴(yán)格禁用反應(yīng)停（海豹畸形嬰兒）已知的致畸藥物如鋰鹽、酒精、華法林、苯妥英及性激素等。［醫(yī)學(xué) 教育網(wǎng) 搜集整理］

3.妊娠晚期及授乳期間還應(yīng)考慮藥物通過(guò)胎盤及乳汁對(duì)胎兒及嬰兒發(fā)育的影響，因?yàn)樘ケP及乳腺對(duì)藥物都沒有屏障作用。

4.孕婦本身對(duì)藥反應(yīng)也有其特殊情況需要注意，如抗癲癇藥物產(chǎn)前宜適當(dāng)增量，產(chǎn)前還應(yīng)禁用阿司匹林及影響子宮肌肉收縮的藥物。

三、遺傳異常

1. 特異體質(zhì)藥物反應(yīng)多數(shù)已從遺傳異常表型獲得解釋，已形成獨(dú)立的藥理學(xué)分支——遺傳藥理學(xué)。

2. 遺傳異常主要表現(xiàn)在對(duì)藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)化的異常，可分為快代謝型（em） 及慢代謝型（pm）。前者使藥物快速滅活，后者使藥物滅活較緩慢，因此影響藥物血漿濃度及效應(yīng)強(qiáng)弱久暫。

3. 遺傳異常只有在受到藥物激發(fā)時(shí)出現(xiàn)異常，故不是遺傳性疾病。

四、病理情況

1.疾病的嚴(yán)重度固然與藥效有關(guān)，同存其他疾病也會(huì)影響藥效。

2.肝腎功能不足時(shí)分別影響在肝轉(zhuǎn)化及自腎排泄藥物的清除率，可適當(dāng)延長(zhǎng)給藥間隔及（或）減少劑量加以解決。神經(jīng)功能抑制時(shí)，如巴比妥類中毒時(shí)能耐受較大劑量中樞興奮藥而不致驚厥，驚厥時(shí)卻能耐受較大劑量苯巴比妥。

3.意潛在性疾病的影響，如氯丙嗪誘發(fā)癲癇，非甾體抗炎藥激活潰瘍病，氫氯噻嗪加重糖尿病，抗m膽堿藥誘發(fā)青光眼等。

五、心理因素

1. 安慰劑是不具藥理活性的劑型（如含乳糖或淀粉的片劑或含鹽水的注射劑），對(duì)于頭痛、心絞痛、手術(shù)后痛、感冒咳嗽、神經(jīng)官能癥等能獲得30%～50%的療效就是通過(guò)心理因素取得的。

2. 安慰劑對(duì)心理因素控制的自主神經(jīng)系統(tǒng)功能影響較大，如血壓、心率、胃分泌、嘔吐、性功能等。

3. 安慰劑在新藥臨床研究時(shí)雙盲對(duì)照中極其重要，可用以排除假陽(yáng)性療效或假陽(yáng)性不良反應(yīng)。安慰劑對(duì)任何病人都可能取得陽(yáng)性效果，因此不能單用安慰劑作出真病或假?。ㄐ睦聿。┑蔫b別診斷。

4. 醫(yī)生的任何醫(yī)療活動(dòng)，包括一言一行等服務(wù)態(tài)度都可能發(fā)揮安慰劑作用，要充分利用這一效應(yīng)。

5. 對(duì)于情緒不佳的病人尤應(yīng)多加注意，氯丙嗪，利血平，腎上腺皮質(zhì)激素及一些中樞抑制性藥物在抑郁病人可能引發(fā)悲觀厭世傾向，用藥時(shí)應(yīng)慎重。

六、機(jī)體對(duì)藥物反應(yīng)的變化 在連續(xù)用藥一段時(shí)間后機(jī)體對(duì)藥物的反應(yīng)可能發(fā)生改變：

1.致敏反應(yīng)產(chǎn)生變態(tài)反應(yīng)已如前述。

2.快速耐受性　藥物在短時(shí)內(nèi)反復(fù)應(yīng)用數(shù)次后藥效遞減直至消失。靜注麻黃堿三四次后升壓反應(yīng)漸失。

3.耐受性　連續(xù)用藥后機(jī)體對(duì)藥物的反應(yīng)強(qiáng)度遞減，增加劑量可保持藥效不減。

4.依賴性（習(xí)慣性，成癮性） 是指無(wú)病情根據(jù)的大量長(zhǎng)期的自我用藥（精神上想再用）。嗎啡、可卡因、大麻及其同類藥是麻醉藥品，濫用危害用藥者和社會(huì)。苯丙胺類、苯二氮卓類等精神藥品。

5.耐藥性　病原體及腫瘤細(xì)胞等對(duì)化學(xué)治療藥物敏感性降低。

藥學(xué)生學(xué)習(xí)臨床藥物治療學(xué)的重要性?

臨床藥物治療學(xué)的研究?jī)?nèi)容和追求：臨床藥物治療學(xué)?蛋白質(zhì)或多肽 化學(xué)合成藥物 天然 藥物 藥物 臨床藥物治療學(xué)概述 用于預(yù)防、治療、診斷疾病或者用于計(jì)劃生育的化學(xué)物質(zhì)。

藥物治療學(xué)主要是研究藥物預(yù)防、治療疾病的理論和方法的一門科學(xué)。是臨床藥師實(shí)施藥學(xué)服務(wù)、參與臨床藥物治療活動(dòng)的理論基礎(chǔ)。

它以提高患者生活質(zhì)量為目的，應(yīng)用基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)與藥學(xué)的基本理論和知識(shí)，利用患者臨床資料，在準(zhǔn)確診斷的基礎(chǔ)上，研究臨床藥物治療實(shí)踐中合理選用藥物進(jìn)行治療的策略，其目標(biāo)是指導(dǎo)臨床醫(yī)學(xué)工作者制定和實(shí)施合理地個(gè)體藥物治療方案，以獲得最佳療效和最低治療風(fēng)險(xiǎn) 。

藥物治療學(xué)是藥理學(xué)和醫(yī)學(xué)之間起銜接作用。其主要任務(wù)是幫助臨床醫(yī)師和藥師依據(jù)疾病的病因和發(fā)病機(jī)制、患者的個(gè)體差異、藥物的作用特點(diǎn)和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)原理，對(duì)患者實(shí)施合理用藥 。

合理用藥著眼于用藥的安全、有效、經(jīng)濟(jì)、方便、及時(shí)，主要包括以下幾層含義：

（1）選用藥物的藥理作用能針對(duì)疾病的病因和病理生理改變。

（2）明確遺傳多態(tài)性與藥物反應(yīng)多態(tài)性的關(guān)系，對(duì)藥物產(chǎn)生的特異反應(yīng)有應(yīng)對(duì)措施。

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