我國首個高內(nèi)涵藥物篩選技術(shù)平臺啟用

國家新藥篩選中心暨依托單位中國科學(xué)院上海藥物研究所最近與美國Cel－lomics公司簽署戰(zhàn)略合作協(xié)議，共同建設(shè)具有世界先進水平的高內(nèi)涵藥物篩選技術(shù)平臺。這一項目的啟動標志著我國創(chuàng)新藥物的研究策略和技術(shù)手段進入了一個嶄新的發(fā)展階段，對于在創(chuàng)新藥物研究中應(yīng)用系統(tǒng)生物學(xué)思想、建立基因組時代的藥物研究新模式都具有重要意義。

這次建立的高內(nèi)涵篩選技術(shù)平臺是指在保持細胞結(jié)構(gòu)和功能完整性的前提下，同時檢測被篩樣品對細胞形態(tài)、生長、分化、遷移、凋亡、代謝途徑及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)各個環(huán)節(jié)的影響，在單一實驗中獲取大量相關(guān)信息，確定其生物活性和潛在毒性。

從技術(shù)層面講，高內(nèi)涵篩選是一種應(yīng)用高分辨率的熒光數(shù)碼影像系統(tǒng)，在細胞水平上檢測多個指標的多元化、功能性篩選技術(shù)，旨在獲得被篩樣品對細胞產(chǎn)生的多維立體和實時快速的生物效應(yīng)信息。高內(nèi)涵篩選克服了以往藥物發(fā)現(xiàn)的“串行”研究方法，即化合物篩選→初步藥效和毒理學(xué)評價→臨床前研究→臨床研究而產(chǎn)生的效率低、速度慢的弱點以及高通量藥物篩選成功率相對較低的不足，在新藥研究的早期階段就能獲得活性化合物對細胞的多重效應(yīng)的詳細數(shù)據(jù)，包括細胞毒性、代謝調(diào)節(jié)和對其他靶點的非特異性作用等，從而可顯著提高發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的速率，提高藥物后期開發(fā)的成功率。

【藥物信息學(xué)在新藥研發(fā)中的作用】藥物組學(xué)信息學(xué)

藥物信息學(xué)在新藥研發(fā)中的作用

藥物信息學(xué)是應(yīng)用人類基因組計劃產(chǎn)生的大量數(shù)據(jù)和全球分子生物學(xué)研究的結(jié)果，探討發(fā)現(xiàn)藥物的新靶點，新方法，促進藥物研究過程的交叉學(xué)科，涉及生物信息學(xué)，化學(xué)信息學(xué)，計算機化學(xué)，組合化學(xué)等多領(lǐng)域?qū)W科，并包括藥物代謝動力學(xué)性質(zhì)和毒性預(yù)測，高內(nèi)涵篩選及代謝模型等綜合信息在新藥發(fā)現(xiàn)和發(fā)展中的整合，分析和應(yīng)用。藥物信息學(xué)對于加快新藥發(fā)現(xiàn)?？s短新藥的研發(fā)周期起著非常重要的作用！同時介紹網(wǎng)絡(luò)時代國內(nèi)外藥物研究進展檢索、藥物研究實驗數(shù)據(jù)檢索、藥物研究專利狀況檢索、藥品市場、藥品企業(yè)收益等醫(yī)藥信息檢索方法、途徑。

在生物信息學(xué)概念提出的同時，研究人員就認識到生物信息學(xué)在藥物研究中的重要性，應(yīng)用生物信息學(xué)開展新藥研究已成為生物信息學(xué)研究的重要方向之一，在生物信息學(xué)研究中，最早被確定的應(yīng)用目標之一就是藥物研究，藥物研究是生物信息學(xué)用途最廣價值最高的應(yīng)用領(lǐng)域。藥物研究花費昂貴而且過程漫長，一個新藥從發(fā)現(xiàn)到臨床應(yīng)用，大約需要10年時間，所需花費5億~10億美元。特別是在藥物發(fā)現(xiàn)的過程中，需要消耗的時間和費用更高，直接制約著新藥研究的速度。將藥物信息學(xué)引入到新藥研究的過程，可以極大的加快新藥研究的過程，縮短研究周期，降低研究費用。從藥物研究的全過程來看，幾乎每一個環(huán)節(jié)都與藥物信息學(xué)有著密切的關(guān)系。如新藥發(fā)現(xiàn)，藥物的臨床前研究和臨床研究，都可以通過藥物信息學(xué)的技術(shù)方法。深入全面的認識藥物的作用機制，解釋藥物的作用，評價藥物的效果，確

定藥物的應(yīng)用前景，近年來關(guān)于基因組藥物學(xué)的研究，為藥物信息學(xué)在藥物研究領(lǐng)域的應(yīng)用開辟了新的途徑。應(yīng)用藥物信息學(xué)研究基因組藥物學(xué)，不僅能為藥物研究提供新的技術(shù)和方法，加快藥物研究的進展，提高藥物研究的水平；同時應(yīng)用藥物信息學(xué)方法，也可以直接獲得新藥的信息。

藥物靶點的發(fā)現(xiàn)技術(shù)，其主要方式是進行藥物合計和篩選，其主要圍繞藥物作用靶點進行，藥物研究的主要瓶頸就在于藥物靶點的發(fā)現(xiàn)，目前全世界治療藥物的作用生物靶標分子大約有500個。發(fā)現(xiàn)型的藥物靶點已成為新藥發(fā)現(xiàn)或藥物篩選的主要任務(wù)之一。藥物作用巴靶點是豬具有重要生理或者病理功能，能夠與藥物相結(jié)合并產(chǎn)生藥理作用的生物大分子及其特定的結(jié)構(gòu)位點。

海量化合物虛擬篩選技術(shù)，在進行藥物靶點研究的同時，應(yīng)用生物信息學(xué)技術(shù)和計算機輔助篩選相結(jié)合，開辟了新的藥物發(fā)現(xiàn)途徑。在生物信息學(xué)研究基礎(chǔ)上，利用獲得的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能信息，采用以多樣性分析為基礎(chǔ)的虛擬庫技術(shù)和以模式識別為基礎(chǔ)的計算機虛擬篩選技術(shù)直接進行藥物篩選，可顯著提高藥物篩選速度。

利用藥物信息學(xué)整合高效合成技術(shù)，化合物數(shù)目不足是制約先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化的主要瓶頸之一。目前主要通過結(jié)合一多樣性分析為基礎(chǔ)的虛擬庫技術(shù)和以模式識別為基礎(chǔ)的虛擬篩選技術(shù)針對不同的靶標篩選命中的化合物，然后經(jīng)過合成得到實體分子，在進行生物評價以確定篩選的準確性。再生個過程中，化合物的合成效率制約著新藥發(fā)現(xiàn)的速度，需要利用已有藥物的信息學(xué)簡歷合成庫提供綜合的

合成分析，建立高效的合成技術(shù)。

藥物的早期毒性評價和藥代動力學(xué)性質(zhì)預(yù)測技術(shù)，經(jīng)過先導(dǎo)話歌舞的篩選與優(yōu)化得到的藥物候選分子，其最終能成功上市的概率仍不足十分之一。失敗的主要原因是由于其藥代動力學(xué)性質(zhì)不好，如生物利用度地，口服吸收不好，不已代謝，毒性過大等。如果在先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化階段便考慮的上述因素，將會大大降低藥物候選分子上市失敗的風(fēng)險，進而提高新藥研發(fā)的成功率。

新藥研發(fā)創(chuàng)新支持技術(shù)平臺對于新藥研發(fā)的整體推動作用，利用以后的平臺技術(shù)，在已建立的基礎(chǔ)信息技術(shù)的傳統(tǒng)線性新藥研發(fā)模式的基礎(chǔ)上，為增強各項研究分階段之間的有效聯(lián)系，降低耗時提高研究效率，建立同步進行的研究策略。綜合評價藥物分子各方面性質(zhì)，整合各方面信息來指導(dǎo)新藥設(shè)計和開發(fā)，建立一個可行的，能夠提高藥物研發(fā)效率的新藥創(chuàng)制模式。

藥物信息技術(shù)的發(fā)展對新藥發(fā)現(xiàn)帶來了革命性的變革，其成果不僅對相關(guān)基礎(chǔ)科學(xué)有巨大的推動作用，而且對健康醫(yī)療產(chǎn)業(yè)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)等領(lǐng)域產(chǎn)生了巨大影響，也為全球的經(jīng)濟發(fā)展提供了強大的動力。健康醫(yī)療產(chǎn)業(yè)在發(fā)達國家以發(fā)展成為支柱產(chǎn)業(yè)。生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)是高技術(shù)產(chǎn)業(yè)發(fā)展的制高點，已被世界各國列為高科技的朝陽產(chǎn)業(yè)，是推動國家經(jīng)濟增長，優(yōu)化產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)的重要領(lǐng)域。提高新藥的研發(fā)效率，縮短新藥的研發(fā)周期，減少研發(fā)費用，降低研發(fā)風(fēng)險一直是新藥研發(fā)人員追求的目標。而實現(xiàn)這一目標必須突破三大技術(shù)瓶頸，即與疾病相關(guān)的靶標生物分子數(shù)目相對不足，先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化效率低

下，候選藥物分子藥代動力學(xué)性質(zhì)及毒性的不可預(yù)測性都制約了新藥創(chuàng)制的發(fā)展，但人們通過不斷的努力，目前已經(jīng)在各個方面取得了長足的進步，隨著信息技術(shù)的飛速發(fā)展和人類基因組計劃的完成，以人類基因組數(shù)據(jù)為源頭的整合新靶標的識別，虛擬庫與虛擬高通量篩選，藥代動力學(xué)及毒性早起預(yù)測等藥物分子設(shè)計關(guān)鍵技術(shù)的新藥研究開發(fā)模式將成為突破這三大瓶頸，直接從靶標三維空間結(jié)構(gòu)特征篩選或設(shè)計與靶標結(jié)構(gòu)互補，具有治療作用，具有良好藥代動力學(xué)性質(zhì)的先導(dǎo)化合物，與現(xiàn)代新藥研發(fā)技術(shù)和組合化學(xué)，高通量篩選等相結(jié)合，從而高效研發(fā)出高效低毒副作用的特異性藥物。

藥物信息學(xué)同時也介紹網(wǎng)絡(luò)時代國內(nèi)外藥物研究進展檢索、藥物研究實驗數(shù)據(jù)檢索、藥物研究專利狀況檢索、藥品市場、藥品企業(yè)收益等醫(yī)藥信息檢索方法、途徑。通過這些方法我們能夠盡快的了解新藥研發(fā)的最新進展以及狀況，以便于我們更好的研究新藥！

中關(guān)村AI新藥研發(fā)平臺落成，助力生物制藥開發(fā)提速

12月19日下午，由中關(guān)村生命科學(xué)園與角井(北京)生物技術(shù)有限公司共同發(fā)起建設(shè)的中關(guān)村AI新藥研發(fā)平臺在北京中關(guān)村生命科學(xué)園舉行落成儀式。澎湃新聞（www.thepaper.cn）從落成儀式上獲悉，該平臺于2020年12月正式開始籌建，可以幫助制藥企業(yè)快速進行藥物靶點發(fā)現(xiàn)和篩選、藥物作用機制 探索 、特異性抗體優(yōu)化等工作，這也是國內(nèi)首個將人工智能技術(shù)與生物醫(yī)學(xué)技術(shù)結(jié)合的全新藥物研發(fā)平臺。

“生物醫(yī)藥的研發(fā)已經(jīng)進入針對特定生物效應(yīng)靶點進行藥物的篩選和設(shè)計的研發(fā)時代。”作為中關(guān)村AI新藥研發(fā)平臺的發(fā)起方，角井生物創(chuàng)始人周一鳴表示，近年來隨著多種高通量檢測技術(shù)的突破，基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白組等數(shù)據(jù)量呈現(xiàn)指數(shù)級增長，已經(jīng)遠超傳統(tǒng)統(tǒng)計方法的分析能力。

周一鳴認為，近年來人工智能技術(shù)有了突飛猛進的發(fā)展，已經(jīng)具備基于更強大的算法和算力來處理海量醫(yī)療數(shù)據(jù)的能力，因此創(chuàng)新藥物的研發(fā)已經(jīng)進入了以數(shù)據(jù)和計算為基礎(chǔ)的智能開發(fā)時代，為人類帶來全新的藥物和疾病治療方案。

事實上，在近兩年《科學(xué)》雜志公布的十大科學(xué)突破里面都有人工智能的身影。

今年12月17日，《科學(xué)》公布了2021年十大科學(xué)突破榜單，AlphaFold 2和 RoseTTA-fold 兩種基于人工智能技術(shù)預(yù)測人類蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的技術(shù)位列榜首，此次AI技術(shù)精準預(yù)測了人類表達的幾乎所有蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)。

2020年12月17日，《科學(xué)》公布了其評選出的2020年十大科學(xué)突破，其中AlphaFold人工智能首次精確預(yù)測了蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)，準確性可與冷凍電子顯微鏡、X射線晶體學(xué)等實驗技術(shù)相媲美。研究人員指出，鑒于蛋白質(zhì)的精確形狀決定了它的生化功能，這一新進展可以幫助研究人員發(fā)現(xiàn)疾病的發(fā)病原理，開發(fā)新藥。

此次落成的中關(guān)村AI新藥研發(fā)平臺，包含高性能計算中心、高通量自動化設(shè)備、藥物驗證實驗室等功能模塊，能夠?qū)崿F(xiàn)數(shù)據(jù)生成—算法訓(xùn)練—濕實驗驗證的藥物發(fā)現(xiàn)全流程工作。

“2019年北京市人工智能相關(guān)產(chǎn)值規(guī)模達到了1700億元，人工智能相關(guān)企業(yè)數(shù)量超過1500家?！敝嘘P(guān)村生命科學(xué)園總經(jīng)理王文禮在儀式上介紹，中關(guān)村AI新藥研發(fā)平臺憑借其獨特的區(qū)位優(yōu)勢，能夠充分將人工智能技術(shù)、生物醫(yī)藥研發(fā)資源和臨床數(shù)據(jù)資源整合在一起，通過AI技術(shù)為國內(nèi)外生物技術(shù)企業(yè)廣泛賦能，大大縮短企業(yè)新藥研發(fā)的周期，降低研發(fā)成本，快速推進新藥研發(fā)企業(yè)的成長，推動國家醫(yī)藥 健康 產(chǎn)業(yè)的高質(zhì)量發(fā)展。

謝欣簡介及詳細資料

個人經(jīng)歷謝欣，中科院上海藥物研究所研究員，國家新藥篩選中心副主任，同濟大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院 *** 教授。1996年畢業(yè)于北京大學(xué)化學(xué)系，獲理學(xué)學(xué)士學(xué)位。2002年獲得美國新澤西醫(yī)科和牙科大學(xué)神經(jīng)科學(xué)專業(yè)的博士學(xué)位。隨后轉(zhuǎn)入新澤西醫(yī)學(xué)院從事神經(jīng)生物學(xué)方面的博士后研究工作，期間致力于神經(jīng)節(jié)苷酯對神經(jīng)細胞內(nèi)鈣離子平衡調(diào)控作用的研究。2004年加入國家新藥篩選中心擔(dān)任模型建立II部主管，從事G蛋白偶聯(lián)受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路研究、小分子化合物對干細胞命運調(diào)控的研究及高通量/高內(nèi)涵新藥篩選模型建立及套用工作。她的工作不僅獲得中科院"百人計畫"擇優(yōu)支持，同時還獲得教育部、人事部優(yōu)秀人才計畫，上海市"浦江人才"計畫，國家自然科學(xué)基金委項目的支持，并于2009年起擔(dān)任科技部重大科學(xué)研究首席科學(xué)家。她還獲得多項榮譽及獎勵，包括"新世紀百千萬人才工程國家級人選"，"中科院上海分院系統(tǒng)杰出青年科技創(chuàng)新人才"，"上海市優(yōu)秀學(xué)術(shù)帶頭人"，"上海市三八紅旗手"，"國務(wù)院 *** 特殊津貼專家"等，并于2013年獲第十屆"全國優(yōu)秀青年女科學(xué)家"獎。

2005.12-至今, 中國科學(xué)院上海藥物研究所，研究員，課題組長

2004.05-至今, 國家新藥篩選中心，歷任模型建立II部主管, 副主任

2003.07-2004.05, 信誼藥廠藥物研究所，對外合作部主任

2002.05-2003.06, 美國新澤西醫(yī)科和牙科大學(xué)神經(jīng)科學(xué)系，博士后

科研成果謝欣課題組主要從事基于G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)的重大疾病新機制、藥物作用新靶點及生物活性新分子研究;近期也利用小分子化合物研究干細胞命運的轉(zhuǎn)變。近年來，謝欣課題組發(fā)現(xiàn)兩個GPCR(CysLT1和A2B)是治療自身免疫性疾病多發(fā)性硬化癥(MS)的潛在藥靶，揭示數(shù)個老藥可有效控制MS，并提出多靶向藥物是治療這類復(fù)雜疾病的新思路。還發(fā)現(xiàn)老藥鋰鹽和高滲環(huán)境均可極大提高多能干細胞誘導(dǎo)效率，為其在藥物研發(fā)領(lǐng)域的套用提出新概念新方法。謝欣博士及其團隊近五年發(fā)表通訊作者SCI論文28篇，其中包括IF>10的有3篇，10>IF>3有14篇。全部論文近五年被他引>550次。申請專利34項，獲授權(quán)13項。目前有兩個基于GPCR的新藥候選化合物進入系統(tǒng)臨床前研究。

科研項目1. 自然科學(xué)基金, p38活化增強iPS誘導(dǎo)效率的機制研究, 項目負責(zé)人, 2014.01-2017.12

2. 中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項, 干細胞調(diào)控藥物的篩選和成藥性研究, 課題負責(zé)人, 2011.01-2015.12

3. 上海市科委優(yōu)秀學(xué)術(shù)帶頭人, G蛋白偶聯(lián)受體在自身免疫病中的關(guān)鍵作用研究, 項目負責(zé)人, 2012.07-2014.06

4. 上海市科委研發(fā)公共服務(wù)平臺, 新藥篩選技術(shù)平臺的完善與服務(wù)能力建設(shè), 項目負責(zé)人, 2011.12-2013.09

5. 科技部發(fā)育與生殖重大專項, 發(fā)育與生殖相關(guān)的小分子化合物庫及相關(guān)技術(shù)平臺的建立,首席科學(xué)家, 2009.01-2013.08

社會任職2008.12-至今, ActaPharmacologicaSinica編委

2012.07-至今, the Journal of Biological Chemistry 編委

2014.05-至今, 中國細胞生物學(xué)學(xué)會干細胞生物學(xué)分會，委員

個人榮譽·第十屆中國青年女科學(xué)家獎(2013年)

·享受國務(wù)院 *** 特殊津貼專家(2012年)

· 上海市三八紅旗手(2011-2012年)

· 第六屆上海青年科技英才提名獎(2012年)

· 第六屆藥明康德生命化學(xué)學(xué)者獎(2012年)

· 中科院上海分院系統(tǒng)杰出青年科技創(chuàng)新人才(2012年)

· 新世紀百千萬人才工程國家級人選(2009年)

個人著作 代表論著: (2009.1.1至今

1) Guofang Chen, Xinxiu Xu, Lihong Zhang, Yanbin Fu, Min Wang, Haifeng Gu, Xin Xie*. Blocking autocrine VEGF signaling by sunitinib, an anti-cancer drug, promotes embryonic stem cells self-renewal and somatic cell reprogramming. Cell Research, 2014, Aepted.

2) Xiaoyuan Wei, Yueting Chen, Yongyu Xu, Yang Zan, Ru Zhang, Min Wang, Qiuhong Hua, Haifeng Gu, Fajun Nan*, Xin Xie*. Small molecule pound induces chromatin de-condensation and facilitate induced pluripotent stem cell generation. Journal of Molecular Cell Biology, 2014 May 15. pii: mju024. [Epub ahead of print]

3) Chenli Ye, Zhenghong Zhang, Zhilong Wang, Qiuhong Hua, Ru Zhang*, and Xin Xie*. Identification of a novel *** all molecule agonist for human GPR3. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics.2014 Jun;349(3):437-43.

4) Yongyu Xu, Xiaoyuan Wei, Min Wang, Ru Zhang*, Yanbin Fu, Mingzhe Xing, Qiuhong Hua, Xin Xie*. Proliferation rate of somatic cells affects reprogramming efficiency. Journal of Biological Chemistry. 2013, Apr 5;288(14):9767-78.

5) Feifei Zhang, Wei Wei, Hui Chai, Xin Xie*. Aurintricarboxylic Acid Ameliorates Experimental Autoimmune Encephalomyelitis by Blocking Chemokine-mediated Pathogenic Cell Migration and Infiltration. Journal of Immunology. 2013 Feb 1;190(3):1017-25.

6) Wei Wei, Changsheng Du, Jie Lv, Guixian Zhao, Zhenxin Li, Zhiying Wu, Gy?rgy Haskó, Xin Xie*. Blocking A2B Adenosine Receptor alleviates Pathogenesis of Experimental Autoimmune Encephalomyelitis via Inhibition of IL-6 Production and TH-17 Differentiation. Journal of Immunology. 2013 Jan 1;190(1):138-46.

7) Xinxiu Xu, Quan Wang, Yuan Long, Ru Zhang, Xiaoyuan Wei, Mingzhe Xing, Haifeng Gu, Xin Xie*. Stress-mediated p38 activation promotes somatic cell reprogramming. Cell Research. 2013 Jan;23(1):131-41.

8) Jie Lv, Changsheng Du, Wei Wei, Zhiying Wu, Guixian Zhao, Zhenxin Li, Xin Xie*. The antiepileptic drug valproic acid restores T cell homeostasis and ameliorates pathogenesis of experimental autoimmune encephalomyelitis. Journal of Biological Chemistry.2012 Aug 17; 287(34):28656-65.

9) Chang-Sheng Du, Xin Xie*. G Protein-Coupled Receptors as Therapeutic Targets for Multiple Sclerosis. Cell Research. 2012 Jul; 22(7):1108-28.

10) Liefeng Wang, Changsheng Du, Jie Lv, Wei Wei, Ye Cui, Xin Xie*. Antiasthmatic Drugs Targeting the Cysteinyl Leukotriene Receptor 1 Alleviate Central Nervous System Inflammatory Cell Infiltration and Pathogenesis of Experimental Autoimmune Encephalomyelitis. Journal of Immunology. 2011;187(5):2336-45.

11) Quan Wang, Xinxiu Xu, Jun Li, Jing Liu, Haifeng Gu, Ru Zhang, Jiekai Chen, Yin Kuang, Jian Fei, Cong Jiang, Ping Wang, Duanqing Pei, Sheng Ding, Xin Xie*. Lithium, an anti-Psychotic Drug, Greatly Enhances the Generation of Induced Pluripotent Stem Cells. Cell Research. 2011;21(10):1424-35.

12) Chenlei Yin, Ru Zhang, Yongyu Xu, Qiuyan Chen, Xin Xie*. Intact Mdm2 E3 Ligase Activity Is Required for the Cytosolic Localization and Function of β-Arrestin2. Molecular Biology of the Cell. 2011 Mar 9; 22(9):1608-16.

研究方向

研究方向:

基于G蛋白偶聯(lián)受體的創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)及研究:

G蛋白偶聯(lián)受體家族(G-Protein-Coupled Receptor, GPCR)是人體內(nèi)最大的膜受體蛋白家族。目前已知有近一千個基因編碼GPCR。GPCR都具有典型的七次跨膜結(jié)構(gòu)，對多種細胞外 *** 如光、氣味、離子、神經(jīng)遞質(zhì)、趨化因子、脂類、肽類和激素等產(chǎn)生反應(yīng)，介導(dǎo)多種重要的生理功能。GPCR在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的源頭位置及其介導(dǎo)的生理功能的多樣性使其成為最具開發(fā)潛力的藥物作用靶點，目前市場上有約40%的藥物是直接或間接作用與GPCR的。

我們選擇這一重要的藥物作用靶點家族，開展以下幾方面的工作:

1. G蛋白偶聯(lián)受體高通量/高內(nèi)涵篩選模型的建立。我們將選擇與重大疾病相關(guān)的GPCR(如與肥胖癥密切相關(guān)的大麻受體CB1和黑色素皮質(zhì)素受體MC4;與愛滋病相關(guān)的趨化因子受體CCR5和CXCR4以及與神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)的受體等)，套用分子及細胞生物學(xué)知識及實驗技巧構(gòu)建穩(wěn)定表達受體的細胞系，通過受配體競爭結(jié)合、GTP?S結(jié)合、報告基因檢測、胞內(nèi)cAMP檢測、鈣流檢測、受 *** 移、受體下游信號蛋白位移等方法建立高通量/高內(nèi)涵篩選模型。

2. 基于重大疾病相關(guān)的G蛋白偶聯(lián)受體靶點的新藥篩選。我們將套用上述高通量/高內(nèi)涵篩選模型對合成或天然來源的化合物進行篩選、驗證，以期發(fā)現(xiàn)新型小分子藥物先導(dǎo)化合物，為進一步結(jié)構(gòu)改造和最佳化打下基礎(chǔ)。

3. G蛋白偶聯(lián)受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路研究。傳統(tǒng)GPCR 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)研究集中在G蛋白亞型與第二信使激活等方面。近期研究發(fā)現(xiàn)GPCR還可以和多種膜蛋白及下游信號蛋白直接作用。另我們也發(fā)現(xiàn)活性小分子化合物與天然配體的活化作用之間存在一定差異，這可能與受配體間結(jié)合部位差異而導(dǎo)致不同的下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)。我們希望利用已有的活性小分子化合物為探針，利用化學(xué)生物學(xué)方法對G蛋白偶聯(lián)受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路進行進一步研究。

高內(nèi)涵篩選的HCS的組成和工作流程

高內(nèi)涵藥物篩選實際上是樣品制備、自動化分析設(shè)備、數(shù)據(jù)處理軟件、配套檢測試劑、信息學(xué)等多方面技術(shù)整和的結(jié)果，特別是電子熒光顯微鏡和熒光試劑對高內(nèi)涵藥物篩選方法的建立起到重要作用。HCS系統(tǒng)主要組成部分是：熒光顯微系統(tǒng)、自動化熒光圖像獲取系統(tǒng)、檢測儀器、圖像處理分析軟件、結(jié)果分析和數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)和其它。 在一些專門的系統(tǒng)中，研究者還可以自主選擇不同的共聚焦顯微鏡用于HCS：如徠卡寬帶共聚焦系統(tǒng)TCS SP5，可以觀察微觀到宏觀樣品的TCS LSI，以及簡便耐用的TCS SPE等。
對于HTS而言，機器本身的硬件相當(dāng)重要，而HCS則不同，機器本身的配置條件固然重要，同時，后期的數(shù)據(jù)處理、分析、管理軟件也相當(dāng)重要，沒有軟件的支持，HCS硬件形同虛設(shè)。

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