“餓死”癌細胞的藥物已經進入臨床試驗階段

美國md安德森癌癥中心應用癌癥科學研究所（iacs）對一個旨在“餓死”癌細胞的新藥啟動了首項臨床研究，該藥物編號為iacs-10759。該研究將招募急性髓系白血病病人參與研究，并得到了白血病和淋巴瘤學會治療加速項目的350萬美元支持。

“我們非常高興這項里程碑研究得到了白血病和淋巴瘤學會治療加速項目的支持，我們希望能夠盡快看到病人對iacs-10759這種藥物產生良好的應答，就像我們在臨床前模型觀察到的一樣?！眊iulio draetta博士這樣說道。

所有細胞都依賴兩個過程產生生存所需的能量：氧化磷酸化和糖酵解。iacs-10759能夠干預線粒體內的一個分子復合物，從而抑制氧化磷酸化過程。正常細胞會通過上調糖酵解過程繞開氧化磷酸化抑制，而研究人員開發(fā)的這種強力氧化磷酸化特異性抑制劑可以用來靶向無法通過上述過程進行補償?shù)陌┘毎?/p>

“我們需要深入理解藥物的生物學作用，”draetta表示。“我們想要增加我們發(fā)現(xiàn)和開發(fā)的新分子的精準性，同時提出一些關于新藥作用的關鍵問題?！?/p>

到目前為止，研究人員已經發(fā)現(xiàn)了一些對氧化磷酸化抑制非常脆弱的血液惡性腫瘤和實體腫瘤亞型?！拔覀冋谂cmd安德森癌癥登月計劃的幾個研究團隊密切合作開發(fā)iacs-10759，用以治療對那些依賴氧化磷酸化的腫瘤。”iacs執(zhí)行所長philip jones博士這樣說道。

大約40%的年輕aml（急性髓細胞性白血?。┎∪四軌蜷L期存活，而對于年齡大于65歲的病人來說這一比例降到了10%。幾十年來，aml的治療主要是依靠化療藥物的聯(lián)合使用，但是過去40年中病人的結果并沒有得到很大改善。他們希望通過這樣的潛力項目改變這種致命疾病的治療現(xiàn)狀。

2030年前癌癥疫苗或將問世，這對人類健康是怎樣的進步？

對于所有人來說，最可怕的疾病就是癌癥。癌癥這種疾病讓人談之色變，一旦患有癌癥就意味著死亡。因為到目前為止，癌癥這種疾病只有緩解沒有治愈的可能，這是醫(yī)學界一直攻克不下的難題。但是最近有消息曝出癌癥疫苗可能會在2030年前問世，這種疫苗有望幫助摧毀癌細胞。這可真是一個好消息，如果真能實現(xiàn)的話，將對于整個人類來說都是一大進步。

德國生物公司BioNTech一直在研制這種疫苗，但是因為新冠疫情的爆發(fā)，他們不得不暫緩研制癌癥疫苗，轉而先研發(fā)新冠疫苗。BioNTech與美國輝瑞公司一起研發(fā)生產了mRNA新冠疫苗，在新冠疫苗的研發(fā)上也是一大突破。根據(jù)可靠消息，BioNTech現(xiàn)如今已經有幾種癌癥疫苗進入了臨床試驗階段，如果真能夠成功的話，將會對人類未來的健康造成巨大的影響，是一種劃時代的影響。癌癥這種疾病是人類不可攻克的難題，但是如果癌癥疫苗研發(fā)成功的話，癌癥這種疾病就不再是完全不可以治愈的疾病，這將會給人帶來巨大的希望。

面對死亡的時候，人都會非?？謶?，想要擁有一個健康的身體。但是現(xiàn)如今癌癥這種疾病發(fā)病率越來越高，而且越來越年輕化。很多年輕的生命還沒有好好看一看這個世界就要即將終結，這對于人類來說是一件非常痛苦的事。但是如果癌癥疫苗能夠研發(fā)成功的話，就會大大降低癌癥的發(fā)病率。

雖然打了癌癥疫苗并不意味著不會得癌癥，但是癌癥疫苗可以起到預防作用，能夠促進人體免疫系統(tǒng)對癌細胞的破壞，也可以預防腫瘤復發(fā)。雖然癌癥疫苗研發(fā)之后癌癥依然是難以治愈的一種疾病，但是癌癥疫苗在醫(yī)學界已經是巨大突破了。既然能研制出癌癥疫苗，相信之后還能有更大的突破。

武科大團隊兩種方法結合治腫瘤，可以進入臨床試驗了嗎？

武科大團隊兩種方法結合治腫瘤，可以進入臨床試驗了嗎？

我感覺這確實是一個非常好的消息的。

我們都因為我們都知道啊，癌癥這個東西對人的影響是非常大的，特別是有一些腫瘤可能讓人得上以后呢，就會長期困惑的人。

所以我覺得他們進行相關的研究呢，可能就會非常有成果，而且這是一個科技的進步和知識進步的一個重要階段，因為我們都知道這個病人對人的影響是非常大的，而且也有很多疾病是難以攻克的，所以在這種情況之下，如何攻克這種疾病成了一個很大的問題，所以很多人也就開始啊想方設法來攻克這個東西，但是如何去具體的處理呢，可能每個人都有每個人的想法和觀點。

但是就我來看，其實很多科學家他們的嘗試都是非常值得學習的，就比如武科大的這些人一樣。他們其實通過這種方式呢，能夠逐漸的接近科學，能夠逐漸的探索出真相，所以這樣的話就能夠逐步的攻克這個東西，最后呢能夠達到根治，其實我覺得這是一個好的發(fā)展方向，最后的話肯定會對人的發(fā)展產生很積極的影響。

而且我感覺這些東西如果能夠運用好的話，對人的影響也是非常大的，因為他們從根本上來說是對人的一種積極的鼓勵和積極的影響。所以說他們這種影響是非常突出的，而且在大多數(shù)情況之下呢，可能就會對人產生非常大的影響，如何處理這種問題其實是一個非常重要的情況，特別是一個非常重要的課題，因為每年都會有人因為這種疾病而死亡，所以如何去處理它，就是擺在我們面前的一個很大的問題。

所以我覺得他們的這種嘗試是非常值得鼓勵的，至少在像這種疾病去嘗試的過程中呢，就會得到一些拒絕知識，而且這個知識可能是長期的，可能是短期的，但是總體來說他們的這種情況對于我們整體的科技的進步，對于整體學術事業(yè)的發(fā)展都是非常有幫助的，而且?guī)淼恼w的效果也非常明顯。

如果脫離了這一點的話，可能其他方面就會產生很大的問題，而且無論是哪一種方式都需要一個客觀的解釋和客觀的結論，如果要是脫離了這些客觀的解釋和渴望的階段的話，就會產生很大的問題，而且這個問題呢，也有可能是長期的，也有可能是短期的，但是無論是哪一種方式都會限制我們的這個發(fā)展。

以上就是我對這個問題的回答，希望我的回答能夠對大家有所幫助，喜歡的朋友可以在下方評論區(qū)點贊關注我將會和大家積極互動，積極討論。

抗癌搏生技與生機

微軟召集科學家與工程師 試圖以電腦科學消滅癌癥乳癌、卵巢癌 真的會遺傳嗎?新世代免疫治療 喚醒體內抗癌免疫力類固醇藥物可能降低標靶藥物效能 面對全球高齡人口增加所帶動的醫(yī)療需求，已成為制藥產業(yè)長期發(fā)展關注的重點，而癌癥好發(fā)于中老年人，更已成為全球人口的頭號殺手，因此「抗癌」成為制藥產業(yè)的研發(fā)重點，抗癌除了能為癌癥病患搏得一線生機之外，更是發(fā)展生技制藥產業(yè)的試金石。

過去晚期癌癥病患只能承受著化療或放射線治療的折磨；如今越來越多的癌癥患者透過癌癥基因檢測和精準醫(yī)療，實現(xiàn)了戰(zhàn)勝癌癥的奇跡！隨著科技的進步與癌癥成因的了解，抗癌藥物也不斷推陳出新，癌癥治療有著重大的改變，透過選擇適當?shù)牟』?，以更精確的且合理的用藥，患者的病情獲得到更好的控制，延長了患者的生命，生活品質上更有著明顯的改善。癌癥治療方式由原有的手術切除、放射線療法與化學治療，走向標靶治療并邁向精準醫(yī)療，更重要的是2011年時癌癥免疫治療-免疫檢查點抑制劑CTLA-4抗體藥物核準上市，開啟了癌癥治療的新頁！

不同的癌癥治療方式雖各有優(yōu)缺(如表一)，其中精準醫(yī)療與癌癥免疫治療為當前抗癌藥物發(fā)展的大熱門，整體市場龐大。本篇文章將透過抗癌藥物發(fā)展現(xiàn)況的分析，說明位居臺灣生技制藥產業(yè)火車頭的財團法人生物技術開發(fā)中心(生技中心)，如何順應產業(yè)潮流，引領臺灣產業(yè)「搏生技」。

表一、癌癥治療方式的比較

標靶藥物為癌癥藥物開發(fā)的主流

標靶藥物借由區(qū)分癌細胞和正常細胞的不同，鎖定癌細胞上特定的分子標靶，專一地針對腫瘤細胞進?攻擊，而?影響正常細胞，較傳統(tǒng)化??能精準地?死癌細胞，因此療效佳且大幅減少副作用。

若以藥物作用機轉來區(qū)分，目前標靶藥物大致上可分成三大類型：

抑制血管新生 (Anti-angiogenesis) 藥物。 俗稱為「餓死癌細胞」的標靶治療，借由抑制腫瘤血管新生阻斷腫瘤吸收養(yǎng)分的能力。藥物標靶主要為血管內皮生長因子(Vascular endothelial growth factor, VEGF)或血管內皮生長因子受體(Vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR)。例如，用于結腸癌的藥物癌思停(Avastin) 和用于治療腎癌及可能用于治療肝癌的蕾莎瓦(Sorafenib)。 阻斷癌細胞訊息傳遞路徑的標靶藥物。 藥物標靶主要為引發(fā)癌癥的驅動突變基因（driver mutation），透過抑制異?；罨蛑锘钚?，達到抗癌的療效。例如，治療非小細胞肺癌的艾瑞莎(Iressa)、得舒緩(Tarceva)，以及治療慢性髓性白血病和胃腸道結締組織腫瘤的基利克(Gleevec) 等。 針對癌細胞表面特定或高表達量抗原的標靶藥物。 透過單株抗體的標記，間接誘使免疫系統(tǒng)殺死癌細胞。例如，治療惡性淋巴瘤的莫須瘤(Rituxan)、乳癌的賀癌平(Herceptin)。若以藥物技術類型來區(qū)分，目前標靶治療藥物可分成兩大類:

一、大分子藥物：

大分子藥物又稱為蛋白質藥物，主要以單株抗體為發(fā)展主軸，借由抗體本身對于抗原的高專一性，阻礙細胞表面特定受體蛋白質功能直接攻擊癌細胞，或是借由治療抗體標記特定細胞表面蛋白，間接誘使免疫系統(tǒng)殺死癌細胞 (圖一)?？贵w藥物分子量大不具口服性，目前都以靜脈注射，但抗體藥物作用靶向明確，專一性高與安全性大，使得單株抗體一直是新藥研發(fā)的重點之一，目前已有多種藥物核準上市(表二)。生技中心生物制藥研究所已建構了完整的抗體研發(fā)能量，透過創(chuàng)新研發(fā)，正積極投入具新穎性單株抗體藥物的開發(fā)。

圖一、單株抗體標靶藥物如何殺死癌細胞

表二、目前美國食品藥物管理局(FDA)已核準的單株抗體標靶藥物

由于部分抗體雖具有辨認抗原的高專一性，但抗體本身藥效并不明顯；抑或是抗體藥物于使用過后出現(xiàn)了抗藥性，因此過去這些類型的單株抗體藥物在發(fā)展上往往受到壓抑；然而隨著抗體藥物復合體 (Antibody-Drug Conjugates，ADC)的出現(xiàn)(圖二)，利用抗體與抗原結合的高專一性，使得抗體轉變成藥物有效的導引載體，透過與高毒性之化療藥物鍵結，利用抗體的靶向性將毒藥帶到病灶處，一旦抗體與癌細胞表面抗原結合后，會誘發(fā)吞噬反應的產生，讓藥物釋放于細胞內進而消滅癌細胞。此類抗體藥物復合體可提升抗癌的精準度、增加藥物療效并減少副作用，成為單株抗體的研發(fā)策略之一，目前已有兩個藥物通過美國食品藥品監(jiān)督管理局核準上市 (表三)。目前生技中心化學制藥研究所與生物制藥研究所，憑借著對于抗體藥物與小分子藥物的開發(fā)經驗與了解，一同攜手合作投入抗體藥物復合體開發(fā)，目前已有令人振奮的研發(fā)成果，預期在不久之后將可研發(fā)出具新穎性的抗體藥物復合體。投入抗體藥物復合體開發(fā)，除可提升目前生技中心開發(fā)中抗體藥物的市場應用價值外，同時也厚植了臺灣新藥的研發(fā)實力。

圖二、抗體藥物復合體的基本架構

表三、目前美國食品藥物管理局已核準的抗體藥物復合體

二、小分子藥物

小分子藥物涵蓋化學合成物與天然萃取物。利用特異結構之化學分子，影響酵素活性或破壞蛋白質之間的鍵結，以破壞細胞中致癌相關因子的生物活性，進而抑制癌細胞成長達到抗癌的療效。目前臨床上以阻斷致癌相關訊息傳遞路徑為主要標靶，其中針對酪胺酸(Tyrosine)、絲胺酸及酥胺酸(serine/threonine)等激酶抑制劑(kinase inhibitor)為目前主要核準上市的小分子藥物(表四)。小分子藥物雖然專一性較抗體藥物差，但小分子藥物分子量小，具有細胞膜通過性與口服性，且易量產，因此每年有許多的標靶治療藥物進入人體臨床試驗階段。目前生技中心化學制藥研究所已具備完整的化學藥物與天然物研發(fā)能量，透過差異化的藥物開發(fā)策略，目前已成功的開發(fā)出mTOR激酶抑制劑與專一RAF激酶抑制劑，并先后取得試驗中新藥(Investigational New Drug, IND)核準；其中專一RAF激酶抑制劑因臨床前藥物活性明顯的優(yōu)于已上市之類似藥物，具備國際競爭力與產業(yè)價值因此榮獲臺灣生物產業(yè)發(fā)展協(xié)會「2016杰出生技產業(yè)獎年度創(chuàng)新獎」肯定。目前兩項研發(fā)成果皆已技術移轉予國內產業(yè)，透過上下游的整合與專業(yè)分工，提升國內生技制藥研發(fā)的能量，帶動國內生技產業(yè)發(fā)展。未來生技中心化學制藥研究所將借由創(chuàng)新與產學合作，積極投入首見新藥(First in class)的研發(fā)，引領臺灣生技產業(yè)搶占國際領先地位。

表四、目前美國食品藥物管理局已核準的小分子激酶抑制劑

癌癥研究邁向「精準醫(yī)療」

癌癥之間可依基因與表型不同而有所區(qū)分，因此在治療的方式上也會有所不同；然而癌細胞的快速增殖，使其子細胞出現(xiàn)分子生物學或基因方面的改變，造成癌細胞發(fā)生變異，產生所謂的腫瘤內異質性 (heterogeneity)，更使得同一種癌癥產生不同的子類型，導致癌癥的組成更為復雜，因此變得難以用單一療法治愈，所以發(fā)展精準醫(yī)療為必然的發(fā)展趨勢。

除此之外，標靶藥物在研發(fā)過程，即針對細胞中特定的分子標靶進行開發(fā)，而且目標靶的多已有眾多的學術報告佐證，因此精準醫(yī)療的發(fā)展，可減少臨床研發(fā)經費的投入(排除無效病患收案)并縮短藥物臨床研究的時程(提升藥物臨床應答率)，提升新藥開發(fā)成功?。從病患角度來看，標靶藥物必須適用于特定群體的病患，透過伴同式診斷(Companion diagnostics)經由基因或分子檢測篩選出適合用藥的病患，避免無效醫(yī)療，可讓藥物?有效，安全性也大大增高。

目前精準醫(yī)?的發(fā)展，可由病患分子生物學或基因上的差異，評估藥物反應性、副作用以及藥物代謝上的個體差異，從而挑選出適當?shù)牟』?，于適當?shù)闹委煏r機，給予正確的藥物與劑量 (圖三)。

圖三、精準醫(yī)療

然而精準醫(yī)療的成熟必須歸功于2005 年美國國家衛(wèi)生研究院啟動癌癥基因圖譜計畫（The Cancer Genome Atlas, TCGA），因為基因定序科技的突破，得以進行多種癌細胞的基因定序，分享出20多種癌癥樣本的分子與臨床資料，以利癌癥治療與研究。而且美國總統(tǒng)歐巴馬繼2015 年宣布啟動精準醫(yī)療計畫 （Precision Medicine Initiative）后，在2016 年1 月的國情咨文中，歐巴馬總統(tǒng)又宣布了推動治療和預防癌癥的重大政策──「癌癥登月計畫（Cancer Moonshot）」，并簽署在總統(tǒng)備忘錄中，宣示將成立專案計畫工作小組，由副總統(tǒng)拜登（Joe Biden）負責統(tǒng)籌，計畫內容包含將募集10 億美元進行癌癥預防、疫苗研發(fā)、早期篩檢、癌癥免疫療法、基因體學、組合療法（bination therapies）等項目，再加上大數(shù)據(jù)分析，展開全面性的抗癌行動。目前在 *** 的政策支持下，生技中心將擴大精準醫(yī)療的投入，運用臺灣完善的健保資料與良好的醫(yī)療系統(tǒng)，結合國內產官學界的研發(fā)能量，共同發(fā)展癌癥精準醫(yī)療，推動臺灣成為「亞太地區(qū)癌癥醫(yī)療重鎮(zhèn)」。

癌癥免疫療法開啟抗癌的新頁

癌癥免疫治療（Cancer immunotherapy），透過直接或者間接利用人體免疫系統(tǒng)對腫瘤患者進行有效治療的方法，包括藥物免疫治療與細胞免疫治療。目前，癌癥免疫治療最成功的領域及研究熱點主要集中在「免疫查核點抑制劑」，不同于傳統(tǒng)化療和靶向治療，原理是克服患者體內的免疫抑制，重新激活患者自身的免疫細胞來殺傷腫瘤，為一種全新的抗腫瘤治療理念。

所謂免疫查核點（Immune checkpoint），是指T細胞表面上抑制其激活并參與免疫反應的訊息通路，主要的分子標靶為CTLA-4抗原（Cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4）、PD-1受體（Programmed cell death protein-1）與其相對應之配體PD-L1（programmed cell death-ligand 1），正常情況下免疫查核點的功能是抑制T細胞的激活，為免疫系統(tǒng)的一種正常的自穩(wěn)機制；然而許多腫瘤細胞會利用這些蛋白質分子，讓免疫「剎車」一直持續(xù)，T細胞功能受到抑制，逃避了自身免疫系統(tǒng)的追擊，因此免疫查核點抑制劑的藥物 (Immune checkpoint inhibitor)可以松開剎車，使T細胞重新活化進而消滅腫瘤。其中抗CTLA-4的單株抗體益伏(Yervoy)是最先被美國食品藥物管理局批準上市的免疫檢驗點抑制劑藥物，于2011年時核準應用于晚期黑色素細胞癌的治療。2013年權威自然科學期刊Science更將癌癥免疫治療，選訂為年度具有突破性的科學進展，后續(xù)隨著抗PD-1單株抗體藥物保疾伏(Opdivo)與吉舒達(Keytruda)陸續(xù)上市，正式引爆癌癥免疫治療的開發(fā)熱潮(表五)。目前抗PD-1單株抗體已被證實對多種癌癥皆有相當?shù)寞熜?，如肺癌、大腸癌、腎臟癌、黑色素細胞癌與霍杰金氏淋巴癌等。此外新聞報導美國前總統(tǒng)卡特罹患黑色素細胞癌合并腦部轉移，在接受Keytruda治療后，已經看不到腦部有殘存癌細胞的證據(jù)，無疑是振奮人心的好消息。

表五、目前美國食品藥物管理局已核準的免疫查核點抑制劑藥物

免疫查核點抑制劑跟傳統(tǒng)的化學治療或小分子標靶藥物有著極大的不同，除了藥物抗癌機轉的差異之外，就是有效患者往往可以達到持久性的治療效果，即便經過數(shù)年疾病仍然沒有惡化。這暗示著激活免疫系統(tǒng)具有根治癌細胞的機會!但是免疫檢查點抑制劑于多數(shù)癌癥中，僅有兩成左右的癌末患者會有反應，而且藥價昂貴，一年動輒十幾萬美金，因此唯有開發(fā)出更精準的診斷方法，才能解答出誰該用、用多久的問題。此外如何提升免疫查核點抑制劑的臨床應答率 (Response rate)，更是目前癌癥免疫治療開發(fā)的重點方向。目前已有多項臨床研究證實合并療法(Combination therapy)，可加乘免疫查核點抑制劑的療效，目前FDA已批準并用Yervoy與Opdivo于晚期黑色素細胞癌的治療。因此組合式癌癥免疫療法成為未來抗癌的主流(圖四)。

圖四、組合式癌癥免疫療法為未來抗癌的主流

不同于免疫查核點抑制T細胞的活性，腫瘤中獨特的「微環(huán)境」通常也不利于免疫細胞的活化，使得腫瘤內部常處在偏向免疫抑制的狀態(tài)，因此可以讓癌細胞免于免疫系統(tǒng)的攻擊，學術上稱之為「腫瘤的免疫逃逸」。其關鍵因素就在于腫瘤增長的過程中，腫瘤所分泌許多細胞激素， *** 血管新生并誘發(fā)單核細胞分化成促瘤狀態(tài)之腫瘤相關巨噬細胞(主要為M2型巨噬細胞-具免疫抑制能力)，構筑成獨特的腫瘤微環(huán)境，因此造成腫瘤區(qū)域內的免疫力下滑，使癌細胞避開自身免疫系統(tǒng)的攻擊(圖五)。因此重塑腫瘤微環(huán)境，將可改善微環(huán)境中免疫抑制狀態(tài)，進而恢復腫瘤區(qū)域內的免疫力，屬于嶄新癌癥免疫藥物開發(fā)的方向。目前生技中心除了投入免疫查核點抑制劑藥物研發(fā)外，也針對腫瘤微環(huán)境進行一系列的藥物開發(fā)，其中鎖定聚落 *** 因子1受體 (colony stimulating factor-1 receptor, CSF-1R)，進行大小分子的藥物研究，因為腫瘤會分泌聚落 *** 因子1 (colony stimulating factor 1, CSF-1)，誘使單核細胞分化成為腫瘤相關巨噬細胞，因此抑制CSF-1R可以減少腫瘤相關巨噬細胞的生成。目前生技中心化藥所已開發(fā)出高活性、高專一性與口服性之新穎小分子CSF-1R激酶抑制劑，具備十足國際競爭力與開發(fā)價值。后續(xù)在 *** 與產業(yè)界的支持下，將盡速完成本開發(fā)藥物的IND申請，相關研發(fā)成果會依照國內產業(yè)政策發(fā)展方向，以連結在地 (技轉國內產業(yè)，落實根留臺灣)、連結國際 (國際合作，多國臨床)、連結未來 (合并免疫檢查點藥物，搶攻癌癥免疫治療的龐大商機)的方式加以推動。

圖五、腫瘤相關巨噬細胞與腫瘤微環(huán)境

話題：免疫檢查點抑制劑, 標靶藥物, 癌癥, 精準醫(yī)療

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