阿爾茨海默氏癥的癥狀表現(xiàn),阿爾茨海默氏癥的藥物治療方法

一、阿爾茨海默氏癥有什么癥狀

遺傳因素

癡呆陽性家族史是AD公認(rèn)的危險因素，提示遺傳因素在AD的病因中起重要作用。流行病學(xué)研究顯示，AD患者的一級親屬有極大的患病危險性，是一般人的4.3倍，呈常染色體顯性遺傳及多基因遺傳，具有遺傳異質(zhì)性。目前已發(fā)現(xiàn)至少4種基因突變與AD有關(guān)，即：淀粉樣蛋白前體（APP）基因，早老素1基因（PS- 1），早老素2基因（PS-2）和載脂蛋白（apoE）基因，分別位于21、14、1、19號染色體。前三者已被確認(rèn)為家族性AD的致病基因，apoE基因與散發(fā)性AD相關(guān)。

環(huán)境因素

文化程度低、吸煙、腦外傷、重金屬接觸史等可增加患病風(fēng)險。據(jù)報道AD發(fā)病前35年內(nèi)腦外傷史占15-20%；飲水鋁含量與癡呆死亡率顯著正相關(guān)，且 AD患者腦組織中鋁水平較高，并發(fā)現(xiàn)鋁可導(dǎo)致腦組織神經(jīng)原纖維纏結(jié)（NFTs）和老年斑（SP）形成。而長期用雌激素、非甾體抗炎藥可能有保護(hù)作用。

二、阿爾茨海默氏癥的發(fā)病機(jī)制

β淀粉樣蛋白級聯(lián)學(xué)說

該學(xué)說認(rèn)為AD患者可能是由于淀粉樣蛋白前體基因和早老素基因等的突變，導(dǎo)致Aβ異常分泌和產(chǎn)生過多，在腦組織內(nèi)沉積，對周圍的突觸和神經(jīng)元具有毒性作用，可破壞突觸膜，最終引起神經(jīng)細(xì)胞死亡。Aβ沉積導(dǎo)致AD的其他病理變化，是AD發(fā)病的核心環(huán)節(jié)。減少Aβ的形成，抑制Aβ的沉積，是預(yù)防和治療AD的根本途徑。

中樞膽堿能損傷

膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)是腦組織中的重要化學(xué)物質(zhì)，發(fā)生阿爾茨海默病時腦內(nèi)的膽堿能神經(jīng)元減少，導(dǎo)致乙酰膽堿（ACh）合成、儲存和釋放減少，進(jìn)而引起以記憶和識別功能障礙為主要癥狀的一系列臨床表現(xiàn)。在阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制中，此學(xué)說是目前較為公認(rèn)的阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制。這也是目前阿爾茨海默病治療獲得有限療效的重要基礎(chǔ)。

興奮性氨基酸毒性學(xué)說

興奮性氨基酸，尤其是谷氨酸（Glu）的興奮性神經(jīng)毒性作用越來越受到關(guān)注。谷氨酸及谷氨酸受體參與了神經(jīng)元的興奮性突觸傳遞，調(diào)節(jié)多種形式的學(xué)習(xí)和記憶過程等。谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，具有重要生理功能，如大量釋放可以造成組織損傷?，F(xiàn)有研究提示，AD腦內(nèi)谷氨酸功能亢進(jìn)，造成神經(jīng)元損傷，從而產(chǎn)生認(rèn)知功能缺陷。

Tau蛋白學(xué)說

微管系統(tǒng)是神經(jīng)細(xì)胞的骨架成分，參與多種細(xì)胞功能。微管是由微管蛋白和微管相關(guān)蛋白組成，Tau蛋白是一種含量最高的微管相關(guān)蛋白。在AD患者腦內(nèi)，Tau蛋白異常過度磷酸化，并聚集成雙螺旋絲形式，與微管蛋白的結(jié)合力降低，失去了促進(jìn)微管形成和維持微管穩(wěn)定的作用。

異常磷酸化Tau蛋白的病理性沉積，導(dǎo)致了神經(jīng)原纖維纏結(jié)（NFTs）的形成，而NFT可作為大腦早老化的標(biāo)志。AD患者較正常老年人腦內(nèi)NFT數(shù)目更多、分布更廣。NFTs隨AD的發(fā)展而增多，并與臨床癡呆的程度相關(guān)。

其他

也有報道認(rèn)為其他因素如炎癥和免疫功能異常、自由基和氧化應(yīng)激作用、胰島素相關(guān)糖代謝異常、鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)、脂質(zhì)代謝異常等與AD的發(fā)生有關(guān)，但這些病理生理機(jī)制尚待進(jìn)一步闡明。

三、阿爾茨海默氏癥的癥狀表現(xiàn)

認(rèn)知功能下降

第1組為認(rèn)知功能下降。典型的首發(fā)征象為記憶障礙，早期以近記憶力受損為主，遠(yuǎn)記憶力受損相對較輕，表現(xiàn)為對剛發(fā)生的事、剛說過的話不能記憶，忘記熟悉的人名，而對年代久遠(yuǎn)的事情記憶相對清楚。早期常被忽略，被認(rèn)為是老年人愛忘事，但逐漸會影響患者日常生活。同時語言功能逐漸受損，出現(xiàn)找詞、找名字困難的現(xiàn)象，可出現(xiàn)計算困難、時間地點定向障礙、執(zhí)行功能下降等。

精神癥狀和行為障礙

第2組是精神癥狀和行為障礙（Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia, BPSD)，包括抑郁、焦慮不安、幻覺、妄想和失眠等心理癥狀；踱步、攻擊行為、無目的徘徊、坐立不安、行為舉止不得體、尖叫等行為癥狀。多數(shù)癡呆患者在疾病發(fā)展過程中都會出現(xiàn)，發(fā)生率約70～90%，影響患者與照料者生活質(zhì)量，容易成為癡呆患者住院的主要原因。

日常生活能力的逐漸下降

第3組是日常生活能力的逐漸下降，表現(xiàn)為完成日常生活和工作越來越困難，吃飯穿衣上廁所也需要幫助，簡單的財務(wù)問題也不能處理，日常生活需要他人照顧，最后完全不能自理。通常患者從輕度至重度進(jìn)展需要8～10年。

臨床上人為的將AD的臨床過程大致分為三個階段。

第一階段（1-3年）：為輕度癡呆期。表現(xiàn)為記憶減退，對近事遺忘突出；判斷能力下降，病人不能對事件進(jìn)行分析、思考、判斷，難以處理復(fù)雜的問題；工作或家務(wù)勞動漫不經(jīng)心，不能獨立進(jìn)行購物、經(jīng)濟(jì)事務(wù)等，社交困難；盡管仍能做些已熟悉的日常工作，但對新的事物卻表現(xiàn)出茫然難解，情感淡漠，偶爾激惹，常有多疑；出現(xiàn)時間定向障礙，對所處的場所和人物能作出定向，對所處地理位置定向困難，復(fù)雜結(jié)構(gòu)的視空間能力差；言語詞匯少，命名困難。

第二階段（2-10年）：為中度癡呆期。表現(xiàn)為遠(yuǎn)近記憶嚴(yán)重受損，簡單結(jié)構(gòu)的視空間能力下降，時間、地點定向障礙；在處理問題、辨別事物的相似點和差異點方面有嚴(yán)重?fù)p害；不能獨立進(jìn)行室外活動，在穿衣、個人衛(wèi)生以及保持個人儀表方面需要幫助；計算不能；出現(xiàn)各種神經(jīng)癥狀，可見失語、失用和失認(rèn)；情感由淡漠變?yōu)榧痹瓴话?，常走動不停，可見尿失禁?/p>

第三階段（8-12年）：為重度癡呆期。嚴(yán)重記憶力喪失，僅存片段的記憶；日常生活不能自理，大小便失禁，呈現(xiàn)緘默、肢體僵直，查體可見錐體束征陽性，有強(qiáng)握、摸索和吸吮等原始反射。最終昏迷，一般死于感染等并發(fā)癥。

四、阿爾茨海默氏癥的藥物治療方法

(1)膽堿酯酶抑制劑：通過抑制膽堿酯酶而抑制乙酰膽堿降解并提高活性，改善神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞功能。膽堿酯酶抑制劑是目前唯一得到驗證的能夠改善AD患者癥狀的藥物。

常用藥物及用法：

①多奈哌齊（donepezil）：起始劑量2.5-5mg/d，每天一次，睡前口服；4-8周增至10mg/d，此為最大推薦劑量。服藥后出現(xiàn)嚴(yán)重失眠的患者可改為晨服。

②重酒石酸卡巴拉?。╮ivastigmine）：起始劑量1.5mg，每天2次。如果能耐受，可逐漸加量；最大劑量6mg，每天2次。如果漏服或多服，可能會出現(xiàn)不良反應(yīng)。當(dāng)出現(xiàn)不良反應(yīng)時，可考慮減量至前一能耐受的劑量。

③加蘭他敏（galantamine）：口服，一日2次，建議與早餐及晚餐同服。起始劑量: 推薦劑量為一次4mg，一日2次。治療過程中保證足夠液體攝入。醫(yī)師在對患者臨床療效及耐受性進(jìn)行綜合評價后，可以將劑量逐漸提高到臨床最高推薦劑量，一次12mg，一日2次。

膽堿酯酶抑制劑一般耐受良好，但常見胃腸道不良反應(yīng)如惡心、腹瀉和嘔吐，有時可能會導(dǎo)致部分患者停藥。

(2)谷氨酸受體拮抗劑：

鹽酸美金剛（memantine）是N-甲基-天冬氨酸(NMDA)受體激動劑，目前也已批準(zhǔn)用于AD。其藥物機(jī)制尚未完全清楚，可能與其非競爭性地激動NMDA受體，從而保護(hù)膽堿能神經(jīng)元免受興奮性氨基酸毒性破壞有關(guān)?？捎糜谥型砥贏D患者，研究顯示對中重度患者整體轉(zhuǎn)歸、日常生活能力和行為有明顯作用，其中妄想、激越或攻擊性和易激惹是改善最明顯的癥狀。該藥的不良反應(yīng)較少，包括幻覺、意識模糊、頭暈、頭痛等。發(fā)生率低的不良反應(yīng)有焦慮、肌張力增加、嘔吐、膀胱炎、性欲增加。為了減少副作用的發(fā)生，應(yīng)注意逐漸加量達(dá)到維持劑量：自每日 5mg（半片，晨服）起，每周遞增5mg劑量，每日最大劑量20mg。

美金剛與膽堿酯酶抑制劑聯(lián)合用藥可能比單獨應(yīng)用膽堿酯酶抑制劑更有效，但還需進(jìn)一步研究證實。

(3)其他藥物

很多其他藥物，如吡拉西坦、尼麥角林、司來吉蘭、長春西汀、維生素E和己酮可可堿等也治療AD的報道，但療效尚未得到證實。

草藥制劑包括銀杏葉提取物和石杉堿甲，銀杏葉提取物用于治療AD的報道相互矛盾。目前傾向于無效。石杉堿甲是中草藥中分離得到的石杉堿類生物堿，是一種天然的膽堿酯酶抑制劑，在我國已經(jīng)在臨床使用，但其療效有待進(jìn)一步證實。

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