抗老年癡呆癥藥物,研發(fā)取得重大進(jìn)展

創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)背景下，廣東生物醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域有何重大成果？近日，南方日?qǐng)?bào)記者跟隨“走進(jìn)中國(guó)科學(xué)院？記者行”一行實(shí)地探訪廣東新藥研發(fā)重鎮(zhèn)――中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院，了解該院在新藥領(lǐng)域發(fā)展研究情況。目前，該院在抗老年癡呆癥藥物、抗白血病藥物等新藥研發(fā)領(lǐng)域走在全國(guó)乃至世界前列。

“目前人類疾病約有1.8萬(wàn)種，而常用藥物僅1000多種，也就是說(shuō)還有很多疾病處于無(wú)藥可醫(yī)的地步?！痹谥袊?guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院長(zhǎng)期從事抗老年癡呆癥新藥研發(fā)工作的胡文輝博士表示，抗老年癡呆癥候選藥物gibh130研發(fā)工作取得重大進(jìn)展。胡文輝介紹說(shuō)，目前該藥還在申請(qǐng)臨床試驗(yàn)階段，前期研究結(jié)果表明，gibh130適用于治療輕、中度老年癡呆引起的記憶或認(rèn)知障礙?！白钚聰?shù)據(jù)顯示，該藥在實(shí)驗(yàn)室環(huán)境下對(duì)于試驗(yàn)小白鼠的重癥老年癡呆癥亦有療效?！睋?jù)他介紹，我國(guó)首創(chuàng)并擁有該藥物的自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)。

慢性粒細(xì)胞白血?。╟ml）新藥研發(fā)是該院的另一個(gè)重頭戲。據(jù)了解，cml是白血病的一種，占白血病發(fā)病率的10%至30%，目前我國(guó)每年新增病例高達(dá)3萬(wàn)例。這種病的死亡率極高，病人在診斷后兩年內(nèi)的死亡率高達(dá)20%到30%。在中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院主導(dǎo)cml新藥研發(fā)的丁克博士說(shuō)，該病確診后患者平均存活時(shí)間僅為3至5年。

據(jù)了解，目前國(guó)際上針對(duì)該病的治療藥物以瑞士諾華公司開發(fā)的格列衛(wèi)最為著名，然而隨著這種藥物在臨床中的廣泛使用，耐藥現(xiàn)象日益凸顯?！澳壳拔覀冮_發(fā)的新型bcr-ab1抑制劑，對(duì)于格列衛(wèi)敏感病人的治療活性是格列衛(wèi)的1000倍以上，同時(shí)幾乎可以克服所有的bcr/ab1突變誘發(fā)的臨床耐藥。”丁克表示，該藥有望取代格列衛(wèi)成為治療cml的一線藥物。

老年癡呆有救了?治療藥物或在明年年初提交申請(qǐng)

在10月23日，美國(guó)生物技術(shù)公司百?。˙iogen）和日本制藥公司衛(wèi)材（Eisai）聯(lián)合宣布，在與美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和外部專家討論之后，將計(jì)劃在2020年初向FDA遞交阿爾茨海默病在研藥物aducanumab的生物制劑許可上市申請(qǐng)，并將繼續(xù)與歐洲、日本等地區(qū)的監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行協(xié)商。

阿爾茨海默病，俗稱老年癡呆癥，是一種發(fā)病進(jìn)程緩慢、隨著時(shí)間不斷惡化的持續(xù)性神經(jīng)功能障礙。自從德國(guó)精神病學(xué)家和病理學(xué)家愛(ài)羅斯·阿爾茨海默在1906年首次發(fā)現(xiàn)該病以來(lái)，人們至今都沒(méi)有成功揭開這種疾病的神秘面紗。

阿爾茨海默病多發(fā)于65歲以上的老年人，并且阿爾茨海默病的患病風(fēng)險(xiǎn)會(huì)隨著老年人年齡的增大而大幅增加。在85歲以上的人群中，阿爾茨海默病患病風(fēng)險(xiǎn)約為50%。在確診患有阿爾茨海默病之后，患者的平均存活時(shí)間只有3到9年。因此，阿爾茨海默病也被稱為上帝對(duì)人類最惡毒的詛咒。

僅2015年，全球就約有990萬(wàn)例新發(fā)阿爾茨海默病患者被確診，相當(dāng)于每3秒鐘就會(huì)新增1例。在2018年，全球阿爾茨海默病患者約有5千萬(wàn)人，而根據(jù)預(yù)測(cè)，到2050年，全球患有阿爾茨海默病的人數(shù)將增加至1.52億人

aducanumab是一種人類單克隆抗體，它可以結(jié)合β淀粉樣蛋白，防止其聚集成斑塊。由于這些斑塊往往會(huì)出現(xiàn)在阿爾茨海默病患者的大腦中，所以研究人員認(rèn)為aducanumab可以用于治療早期阿爾茨海默病。

如果獲得上市批準(zhǔn)，aducanumab將成為第一個(gè)減少阿爾茨海默病臨床衰退的療法，也將是第一個(gè)證明去除淀粉樣蛋白可獲得更好臨床結(jié)果的療法。

網(wǎng)上有傳言稱，老年癡呆疫苗研制成功，那么這是真的嗎？

，一條有關(guān)“阿爾茨海默病疫苗研制成功”的新聞上了熱搜，微博上討論量過(guò)億，人們紛紛為“新疫苗”的到來(lái)而歡呼雀躍。但情況真的如此嗎？

科技日?qǐng)?bào)記者追根溯源發(fā)現(xiàn)，新聞的主角新墨西哥州立大學(xué)（UNM）研制出的是可減輕純Tau蛋白聚集病理的額顳葉癡呆（FTD）動(dòng)物模型rTg4510，而不是阿爾茨海默病動(dòng)物模型。盡管這種疫苗可以減少Tau負(fù)荷，改善實(shí)驗(yàn)鼠的認(rèn)知能力，但研究人員承認(rèn)，人類阿爾茨海默病疫苗的成功研制可能至少還需要十年。

　阿爾茨海默病是一種什么“疑難雜癥”？

為何疫苗研制如此之難？

“阿爾茨海默病”就像腦海中的橡皮擦。它俗稱老年癡呆癥，是一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，患者會(huì)出現(xiàn)記憶力減退、語(yǔ)言障礙、反應(yīng)遲鈍、迷路、精神行為異常等現(xiàn)象，更有甚者會(huì)不認(rèn)識(shí)自己的親人。數(shù)據(jù)表明，2018年全世界有5000萬(wàn)老人患有阿爾茨海默病，平均每3秒種就有一位老人陷入這種困境。

阿爾茨海默病是如何被發(fā)現(xiàn)的？

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師郁金泰博士介紹，1905年，德國(guó)精神科醫(yī)生和神經(jīng)病理學(xué)家阿洛伊斯·阿爾茨海默在檢查一位其長(zhǎng)期觀察隨訪、名叫奧卡斯特·德特爾的55歲女性死亡病人的大腦切片時(shí)，發(fā)現(xiàn)她的大腦明顯萎縮，有異常“沉淀物”沉積在腦組織。該患者生前存在明顯的記憶力喪失、嚴(yán)重的偏執(zhí)狂等癥狀。1910年，醫(yī)學(xué)界將這不知原因的病例以阿爾茨海默醫(yī)生的名字命名。

據(jù)郁金泰介紹，目前，僅有幾種藥物可以部分緩解癥狀，沒(méi)有方法可以阻止這種疾病的發(fā)生，更不用說(shuō)治愈該病。

阿爾茨海默病是如何被引發(fā)的？

據(jù)郁金泰介紹，阿爾茨海默病是一種以腦內(nèi)細(xì)胞外β淀粉樣蛋白（Aβ）逐漸沉積形成老年斑和細(xì)胞內(nèi)Tau蛋白過(guò)度磷酸化形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)為主要病理特征的神經(jīng)退行性疾病。它分為家族性和散發(fā)性。家族性阿爾茨海默病不到5%，主要由APP、PS1和PS2等相關(guān)基因突變引起；散發(fā)性阿爾茨海默病的病因至今仍不清楚，一般認(rèn)為是遺傳和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。

近期，有證據(jù)顯示，微生物感染有可能在阿爾茨海默病的發(fā)病中也起到非常重要的始動(dòng)作用。而郁金泰團(tuán)隊(duì)的最新研究顯示，肥胖、高血壓、糖尿病、吸煙、酗酒等可調(diào)控危險(xiǎn)因素也會(huì)增加阿爾茨海默病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)；而教育水平、良好睡眠、健康飲食、積極運(yùn)動(dòng)可以降低阿爾茨海默病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，這為將來(lái)阿爾茨海默病的預(yù)防提供可能。

設(shè)計(jì)清除Tau纏結(jié)的抗體

據(jù)UNM官網(wǎng)報(bào)道，該校研究人員將目光瞄準(zhǔn)了Tau蛋白的聚集和沉積。Tau蛋白是神經(jīng)元內(nèi)部的一種穩(wěn)定結(jié)構(gòu)，但其可以纏結(jié)成長(zhǎng)長(zhǎng)的一團(tuán)，神經(jīng)元之間的通信能力，導(dǎo)致病患失憶、失語(yǔ)，就像身處記憶的迷霧中，看不見來(lái)時(shí)路。

既然找到了“敵人”，那如果能精準(zhǔn)靶向這個(gè)蛋白，就有可能治好阿爾茨海默病。

UNM分子遺傳學(xué)和微生物學(xué)系副教授基蘭·巴斯卡博士團(tuán)隊(duì)在此思路的指引下，使用病毒樣顆粒（VLPs）設(shè)計(jì)出一種新疫苗。他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)疫苗注射給實(shí)驗(yàn)鼠時(shí)，它們產(chǎn)生了抗體，從實(shí)驗(yàn)鼠的大腦中清除了Tau蛋白，且這一反應(yīng)持續(xù)了數(shù)月。

研究人員用一系列迷宮實(shí)驗(yàn)對(duì)這些實(shí)驗(yàn)鼠進(jìn)行了測(cè)試。結(jié)果表明，接種疫苗小鼠的表現(xiàn)明顯優(yōu)于未接種疫苗小鼠的表現(xiàn)；磁共振成像掃描顯示，接種疫苗的動(dòng)物腦萎縮較少，表明疫苗可以防止神經(jīng)元壞死。

研究負(fù)責(zé)人之一、博士候選人尼科爾·馬斐斯說(shuō)：“這些發(fā)現(xiàn)似乎表明，我們可以用自身免疫系統(tǒng)來(lái)制造針對(duì)這些纏結(jié)的抗體，并且，這些抗體實(shí)際上可以結(jié)合并清除這些Tau纏結(jié)。”

馬斐斯還發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)鼠大腦皮質(zhì)（控制軀體運(yùn)動(dòng)的最高級(jí)中樞）和海馬（大腦中被認(rèn)為是感情和記憶中心的部分）中的纏結(jié)明顯減少。他說(shuō)：“這些結(jié)果證實(shí)，使用疫苗干預(yù)靶向Tau纏結(jié)可以修復(fù)記憶受損并防止神經(jīng)元死亡，這給了人類穿越記憶迷霧的曙光?！?/p>

人類疫苗問(wèn)世尚需時(shí)日

“但在實(shí)驗(yàn)鼠身上取得一定療效并不意味著人類疫苗很快就會(huì)問(wèn)世?！庇艚鹛?qiáng)調(diào)說(shuō)：“無(wú)論Aβ疫苗還是Tau疫苗，都存在一個(gè)普遍的問(wèn)題：在動(dòng)物模型上往往均可顯示較好的效果，但進(jìn)入到人體臨床試驗(yàn)后往往療效就不明顯了。這主要和阿爾茨海默病的復(fù)雜性相關(guān)，相關(guān)阿爾茨海默病動(dòng)物模型往往使用轉(zhuǎn)基因小鼠，遺傳背景單一，病理表現(xiàn)較單純，而真實(shí)世界中的阿爾茨海默病病患，無(wú)論發(fā)病機(jī)制還是病理表現(xiàn)都要比轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型復(fù)雜的多?！?/p>

據(jù)《今日美國(guó)報(bào)》報(bào)道，UNM發(fā)表聲明稱，盡管巴斯卡團(tuán)隊(duì)也希望為人類開發(fā)出阿爾茨海默病疫苗，但他們也承認(rèn)，這種疫苗距離問(wèn)世可能需要數(shù)十年，且可能需要耗費(fèi)巨資。

美藥管局批準(zhǔn)近20年來(lái)首款阿爾茨海默病新藥

這款名為Aduhelm的新藥由美國(guó)生物技術(shù)公司百健研發(fā)，通過(guò)美藥管局“加速審批”通道獲批?！凹铀賹徟笨墒顾幬镌谧罱K臨床結(jié)果得出前獲批。但以這種方式獲批的藥物還必須通過(guò)一個(gè)審批后試驗(yàn)，不能通過(guò)該試驗(yàn)驗(yàn)證其療效的藥物將按藥管局相關(guān)程序退出市場(chǎng)。

阿爾茨海默病是一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，臨床上以記憶障礙、失語(yǔ)、執(zhí)行功能障礙以及人格和行為改變等全面性癡呆表現(xiàn)為特征，病因迄今尚不明確。β－淀粉樣蛋白的異常積累是阿爾茨海默病的早期表現(xiàn)之一，最終可在大腦中形成斑塊，破壞神經(jīng)突觸的功能。

據(jù)美藥管局介紹，該藥的處方信息說(shuō)明該藥會(huì)導(dǎo)致淀粉樣蛋白相關(guān)成像異常，但多會(huì)在一段時(shí)間后消失；此外還可能出現(xiàn)血管性水腫、蕁麻疹等過(guò)敏反應(yīng)。其他常見副作用還包括頭痛、跌倒、腹瀉、意識(shí)模糊等。

據(jù)美國(guó)媒體報(bào)道，一些美國(guó)醫(yī)學(xué)專家認(rèn)為該藥靶向的是阿爾茨海默病的潛在病理生理學(xué)機(jī)制而不是癥狀，臨床上尚未被證明可以顯著減緩該退行性疾病的進(jìn)程，因此是否應(yīng)獲批存在爭(zhēng)議。美藥管局藥物評(píng)估和研究中心主任帕特里齊婭·卡瓦佐尼表示，盡管該藥物在臨床方面的數(shù)據(jù)很復(fù)雜，但美藥管局認(rèn)為有大量證據(jù)表明它能夠減少大腦中的β－淀粉樣蛋白斑塊，這些斑塊的減少很可能給患者帶來(lái)重要益處。

有什么好的藥物或保健品可以阻止老年癡呆癥的病情發(fā)展呢？急呀??！

1）實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)：姜黃素能顯著防治老年癡呆

開可敏的研發(fā)建立在美國(guó)加州大學(xué)洛杉磯分校（UCLA）老年癡呆研究中心近十年的實(shí)驗(yàn)成果基礎(chǔ)上。該中心科爾主任和楊福生研究員經(jīng)統(tǒng)計(jì)研究：發(fā)現(xiàn)全世界60歲以上人群中老年癡呆發(fā)病率為4-6%，而印度人同齡人群僅為1%左右，是全世界老人癡呆癥患病率最低的國(guó)家。通過(guò)近十年的實(shí)驗(yàn)研究證明印度人得老年癡呆癥的比率低，源于印度人喜食咖喱食物，而咖喱中含有大量的姜黃素，正是姜黃素發(fā)揮著預(yù)防和治療老年癡呆的效果。該研究成果2004年12月在美國(guó)《生物化學(xué)月刊》(《JBC》）一發(fā)表，立即引起了世界性轟動(dòng)，并在美、日、韓等國(guó)掀起了一股研究姜黃素的熱潮。

老年癡呆病理特征主要是腦細(xì)胞外沉積了大量的淀粉樣蛋白斑塊，使腦細(xì)胞受損或死亡，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)被破壞，網(wǎng)絡(luò)不通，從而導(dǎo)致記憶喪失、行為怪異、生活不能自理。美國(guó)UCLA老年癡呆研究中心通過(guò)大量的動(dòng)物和體外模型實(shí)驗(yàn)證實(shí)：姜黃素可結(jié)合到這些斑塊上, 溶解、清理這些斑塊，并能防止斑塊進(jìn)一步沉積, 恢復(fù)突觸之間聯(lián)系進(jìn)而恢復(fù)記憶和某些生活自理能力。姜黃素可直接進(jìn)入血腦屏障，直接清除老年癡呆斑的這一重大發(fā)現(xiàn)是對(duì)老年癡呆治療的突破性進(jìn)展。

2）哈佛大學(xué)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證：姜黃素能顯著防治老年癡呆

哈佛大學(xué)在我們的研究成果后進(jìn)行過(guò)一項(xiàng)活體實(shí)驗(yàn)，先在轉(zhuǎn)基因老年癡呆小鼠大腦上開一個(gè)窗口, 用四微顯微鏡通過(guò)這個(gè)窗口觀察大腦淺表, 而后用一種染料將小 鼠老年癡呆斑染色，最后在小鼠尾靜脈注射姜黃素溶液，經(jīng)過(guò)7天后被染色的老年癡呆斑部分消失了，這直接證實(shí)了姜黃素能通過(guò)血腦屏障, 溶解老年癡呆斑,發(fā)揮預(yù)防和治療老年癡呆的作用。

3）開可敏復(fù)方配伍實(shí)驗(yàn)證實(shí)效果更確切：

在美國(guó)加州大學(xué)老年癡呆研究中心實(shí)驗(yàn)室，經(jīng)過(guò)一系列的動(dòng)物和體外模擬試驗(yàn)，證明姜黃素能進(jìn)入血腦屏障開可敏正是以姜黃素為主要原料復(fù)方配伍而成。 2007年7月，美國(guó)加州大學(xué)洛杉磯分校老年癡呆病研究中心COLE實(shí)驗(yàn)室對(duì)開可敏和高純度姜黃素體外抑制老年癡呆病分子形成多聚體比較研究。試驗(yàn)結(jié)果表明：開可敏膠囊抑制老年癡呆病分子的效果優(yōu)于純姜黃素。

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