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dna損傷揭示抗癌的新療法(2015年
,癌癥治療有哪些突破
?)

佚名 2023-07-31 01:52:20

大自然中每一個(gè)有機(jī)體都會(huì)不惜代價(jià)保護(hù)自身的dna,但細(xì)胞如何精確區(qū)分自身dna的損傷還是入侵病毒外源dna的損傷依然是個(gè)謎底

,近日刊登在國際雜志cell上的一篇研究論文中
,來自索爾克研究所的研究人員通過研究揭示了細(xì)胞反應(yīng)系統(tǒng)精確區(qū)分上述兩種威脅的機(jī)制,相關(guān)研究或可幫助開發(fā)新型的癌癥選擇性病毒療法
,同樣也可以幫助理解為何老化和某些疾病似乎總在為病毒感染敞開著大門

研究者clodagh o'shea教授說道,本文研究闡明了一種基本的機(jī)制

,即機(jī)體如何區(qū)分細(xì)胞和病毒基因組的dna斷裂來誘發(fā)不同的保護(hù)宿主的免疫反應(yīng)
,該研究或可幫助解釋為何特定的狀況
,比如老化、癌癥化療以及炎癥使我們機(jī)體對(duì)病毒感染變得更加敏感

許多因子都會(huì)引發(fā)dna斷裂

,研究者在文章中闡明了名為mrn復(fù)合體的一系列蛋白如何檢測dna和病毒的破裂,并且通過組蛋白來放大這種效應(yīng)
;mrn復(fù)合體蛋白會(huì)開啟一種多米諾骨牌效應(yīng)
,激活染色體周圍的組蛋白,最終引發(fā)一種廣泛的效應(yīng)來幫助機(jī)體細(xì)胞修復(fù)dna

一般來講

,常見的dna病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞核后會(huì)開啟復(fù)制自身dna的基因的表達(dá),而宿主細(xì)胞則會(huì)檢測到這種未授權(quán)的復(fù)制
,同時(shí)mrn復(fù)合體就會(huì)在不誘發(fā)殺細(xì)胞的廣泛反應(yīng)的前體下選擇性地中和病毒的dna
,mrn對(duì)病毒的反應(yīng)會(huì)在局部停留并且會(huì)僅僅選擇性地抑制病毒
;如果入侵的病毒會(huì)引發(fā)類似強(qiáng)烈的反應(yīng)
,那么細(xì)胞將會(huì)頻繁地暫停生長。

文章中

,研究者開發(fā)了新型病毒
,其可以在正常細(xì)胞中被破壞,但可以在癌細(xì)胞中進(jìn)行特異性復(fù)制
,并不像正常細(xì)胞
,癌細(xì)胞幾乎總是包含高水平的dna損傷,在癌細(xì)胞中
,mrn或許會(huì)針對(duì)dna破裂做出反應(yīng)
,但工程化的病毒或許就可以逃脫監(jiān)視。癌細(xì)胞總是存在較高的突變率
,而且在早期階段會(huì)存在基因組的不穩(wěn)定性
,因此我們可以想象一下構(gòu)建一種病毒來破壞早期機(jī)體損傷以及作為預(yù)防措施是多么困難的事情。

2015年,癌癥治療有哪些突破

在過去的一年間

,我們不知不覺便見證了一個(gè)個(gè)科技的奇跡,從堅(jiān)強(qiáng)到感動(dòng)億萬網(wǎng)友和知名媒體的月球車“玉兔號(hào)”
,到上海建成的癌癥“克星”質(zhì)子重離子治療醫(yī)院
,再到中國科學(xué)家制造出的“全球最輕材料”,無不令我們?yōu)橹贵@嘆
。而在這一年
,人類對(duì)于“眾病之王”——癌癥的研究
,也同樣取得了許多可喜的進(jìn)展。這篇文章將會(huì)以回顧的形式
,對(duì)2015年腫瘤學(xué)領(lǐng)域最受關(guān)注的一些突破性進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)

“癌王”治療時(shí)隔數(shù)十年再獲突破

在知道日?qǐng)?bào)的文章《“癌癥之王”哪家強(qiáng)?》中

,我就曾對(duì)數(shù)種普遍被視為對(duì)生命具有極大威脅的腫瘤進(jìn)行了總結(jié)
,然而囿于篇幅,該文并沒能夠?qū)⒁恍┎惶R妳s往往致命的腫瘤收入
,例如這篇文章將要介紹的脂肪肉瘤
。作為軟組織肉瘤中惡性程度最高、最難治療的一類
,脂肪肉瘤(liposarcoma)經(jīng)常令不少有著豐富經(jīng)驗(yàn)的腫瘤醫(yī)生都十分頭疼
,把它納入“‘癌王’家族”之中也毫不為過。

這種腫瘤通常由人體內(nèi)的脂肪細(xì)胞惡變而來

,盡管早期腫瘤經(jīng)常能夠治愈
,但總體死亡率卻居高不下(因?yàn)槟[瘤早期的癥狀實(shí)在是難以被人發(fā)現(xiàn))。從細(xì)胞學(xué)的角度來講
,脂肪肉瘤如同一塊“牛皮糖”
,癌細(xì)胞難以被包括手術(shù)、大劑量化療在內(nèi)的療法所完全清除(晚期患者中腫瘤經(jīng)初始治療后完全消退的幾率只有20%)
,而只要體內(nèi)殘留有癌細(xì)胞
,就可以在很短的時(shí)間內(nèi)復(fù)發(fā),并最終致命
。更可怕的是
,脂肪肉瘤在軟組織肉瘤中是出了名的“油鹽不進(jìn)”,相當(dāng)一部分對(duì)其他軟組織肉瘤有著良好效果的藥物(包括在2012年4月被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)治療軟組織肉瘤的突破性新藥培唑帕尼)
,卻對(duì)脂肪肉瘤無可奈何
。直到2015年之前,脂肪肉瘤的治療方案僅僅包括幾種上世紀(jì)被確定有效的化療藥物
,然而它們的效果只能說差強(qiáng)人意

就在2015年,脂肪肉瘤的治療出人意料地迎來了新突破

,兩種全新的化療藥物曲貝替定(trabectedin
,2015年10月被FDA批準(zhǔn))和艾日布林(eribulin,2016年1月被FDA批準(zhǔn)治療脂肪肉瘤)先后被證明在治療脂肪肉瘤方面具有優(yōu)異療效
,而這兩種藥物都來自于海洋生物的分泌產(chǎn)物
,可以說是“海洋賜給人類的寶藏”。

曲貝替定是一種海鞘素(ecteinascidins)的衍生物,顧名思義

,海鞘素來源于古老的海洋生物——海鞘
。曲貝替定早在實(shí)驗(yàn)階段便顯現(xiàn)出了極好的抗癌活性,但開發(fā)它的西班牙制藥公司PharmaMar卻發(fā)現(xiàn)
,想靠養(yǎng)殖海鞘來生產(chǎn)曲貝替定幾乎不可能(一噸該種海鞘僅可生產(chǎn)出不到1000mg的曲貝替定
,而每個(gè)患者每次治療就需要2-4mg該藥)。在美國哈佛大學(xué)和伊利諾伊大學(xué)香檳分校(UIUC)這兩所世界頂級(jí)理工科學(xué)校的研究團(tuán)隊(duì)幫助下
,PharmaMar公司終于得以人工合成出曲貝替定
,但這一反應(yīng)極度復(fù)雜,需要至少18步有機(jī)合成

艾日布林來源自早已被發(fā)現(xiàn)具有抗癌效果的軟海綿素B(一種存在于多種海綿的物質(zhì))

,軟海綿素B的結(jié)構(gòu)復(fù)雜程度甚至遠(yuǎn)超前面提到過的曲貝替定(每噸海綿僅可提取400mg,而完成前期臨床試驗(yàn)就需要10g該化合物)
。在哈佛大學(xué)和日本制藥公司衛(wèi)材(Eisai
,開發(fā)軟海綿素B的藥企)的研究團(tuán)隊(duì)的合作下,艾日布林這種能夠大大簡化合成路線卻又不犧牲療效的軟海綿素B產(chǎn)物得以成功合成
,但這一合成路線被公認(rèn)為“全球最復(fù)雜的有機(jī)合成路線”
,因?yàn)樗阕惆?2步有機(jī)合成!

免疫治療:“我們的目標(biāo)是星辰大?div id="d48novz" class="flower left">

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免疫治療其實(shí)并不是2015年才有的“新發(fā)現(xiàn)”(關(guān)于它的作用機(jī)理的介紹

,詳見知道日?qǐng)?bào)文章《免疫療法,能否阻止癌癥肆虐
?》),早在2011年3月
,全球第一款免疫治療藥物伊匹木單抗(ipilimumab)就已經(jīng)得到了FDA的批準(zhǔn)
,該藥用于治療惡性黑素瘤。然而在2015年
,免疫治療取得了令眾人矚目的成就
,適應(yīng)癥不斷得到擴(kuò)展,并一躍成為癌癥治療的主流療法之一
,因此說免疫治療是2015年癌癥治療的重大突破也毫不為過
。用一句著名的話概括免疫治療在去年取得的成就,那就是“我們的目標(biāo)
,是星辰大?div id="d48novz" class="flower left">
!薄?/p>

盡管不同的免疫治療作用機(jī)理不盡相同

,但它們的目標(biāo)是一致的
,即“激活人體免疫系統(tǒng)天然存在的抗癌潛力,從而對(duì)抗各種惡性腫瘤”
。在2015年
,各種類型的免疫治療均取得了巨大突破
,而其中最受關(guān)注的則是免疫檢查點(diǎn)抑制劑和嵌合抗原受體T細(xì)胞療法:

免疫檢查點(diǎn)抑制劑:免疫檢查點(diǎn)(immune checkpoint)是人體天然存在的調(diào)節(jié)性信號(hào)分子,它們的作用是當(dāng)免疫系統(tǒng)發(fā)動(dòng)了針對(duì)正常細(xì)胞和組織的不恰當(dāng)攻擊時(shí)

,充當(dāng)“哨卡”阻止免疫反應(yīng)的發(fā)生
。然而在某些癌癥患者中,癌細(xì)胞也會(huì)利用免疫檢查點(diǎn)的這一特性
,防止免疫系統(tǒng)發(fā)動(dòng)針對(duì)癌細(xì)胞的攻擊
。在動(dòng)物和人體臨床試驗(yàn)中,免疫檢查點(diǎn)抑制劑(能夠抑制免疫檢查點(diǎn)活性的藥物
,一般為能夠結(jié)合免疫檢查點(diǎn)的單克隆抗體)能夠有效激發(fā)宿主針對(duì)癌癥的免疫反應(yīng)
,對(duì)多種癌癥有著很好的療效。2011年批準(zhǔn)的伊匹木單抗(抑制細(xì)胞毒性T細(xì)胞抗原-4
,CTLA-4)
,以及2014年批準(zhǔn)的哌妥珠單抗(pembrolizumab,抑制程序性細(xì)胞死亡因子-1(PD-1)
,用于治療惡性黑素瘤和肺癌)和納武單抗(nivolumab
,同樣抑制PD-1,用于治療惡性黑素瘤
、肺癌和腎癌)均屬于此類藥物
。2015年10月,納武單抗和哌妥珠單抗共同獲得國際醫(yī)藥制品的年度最高獎(jiǎng)項(xiàng)——2015美國蓋倫獎(jiǎng)(最佳生物制品獎(jiǎng))

嵌合抗原受體T細(xì)胞療法(CAR-T):這是一種旨在通過幫助免疫系統(tǒng)識(shí)別癌細(xì)胞抗原

,進(jìn)而激活免疫反應(yīng)的療法,該療法將患者的T淋巴細(xì)胞在體外輸入針對(duì)癌細(xì)胞抗原的抗體相關(guān)基因并培養(yǎng)后
,回輸入患者體內(nèi)
,這種被改造的T淋巴細(xì)胞可以產(chǎn)生識(shí)別癌細(xì)胞抗原的抗體,從而幫助免疫系統(tǒng)“定位”體內(nèi)的癌細(xì)胞
。初步研究顯示
,CAR-T對(duì)于某些傳統(tǒng)療法難以治療的白血病(如兒童的急性淋巴細(xì)胞白血?div id="jfovm50" class="index-wrap">。ˋLL))和一些實(shí)體腫瘤(如卵巢癌)有著令人難以置信的療效
,甚至可以在不需要造血干細(xì)胞移植的情況下治愈部分ALL患者。關(guān)于這種療法的研究目前已經(jīng)初步克服一些缺點(diǎn)(如治療步驟復(fù)雜
、難以商業(yè)化等)
,預(yù)計(jì)有望于2017年左右推向市場。

2015年癌癥治療的其他進(jìn)展

組蛋白脫乙?div id="d48novz" class="flower left">

;福℉DAC)抑制劑:組蛋白脫乙?div id="d48novz" class="flower left">
;甘菂⑴c細(xì)胞表觀遺傳(即在不改變DNA序列的基礎(chǔ)上,產(chǎn)生可遺傳變異的遺傳途徑)的重要酶類,而癌細(xì)胞往往會(huì)利用表觀遺傳來“關(guān)閉”對(duì)其生長有害的部分調(diào)控細(xì)胞增殖分化的基因
。HDAC抑制劑可以抑制HDAC的活性
,重新“啟動(dòng)”調(diào)控細(xì)胞增殖分化的重要基因,令癌細(xì)胞得以“改邪歸正”成為正常細(xì)胞
,或?qū)е掳┘?xì)胞凋亡
。在2015年,HDAC抑制劑的用途被再一次拓展
,帕比司他(panobinostat)被FDA批準(zhǔn)治療多發(fā)性骨髓瘤(一種常見于老年人的血液系統(tǒng)腫瘤
,難以治愈)。與此同時(shí)
,中國原研的HDAC抑制劑西達(dá)本胺(chidamide)的后期臨床試驗(yàn)取得成功
,在中國上市。

聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶(PARP)抑制劑:在2013年

,好萊塢女星安吉麗娜·朱莉因在體檢中發(fā)現(xiàn)自己攜帶有可大大增加乳腺癌和卵巢癌患病風(fēng)險(xiǎn)的BRCA1基因突變
,先后接受了乳房切除術(shù)和卵巢輸卵管切除術(shù),一時(shí)間引起眾人關(guān)注
。而在2014年年末
,針對(duì)BRCA1突變引起的卵巢癌的新藥奧拉帕尼(olaparib)獲得FDA批準(zhǔn),2015年奧拉帕尼正式上市
,并在幾個(gè)月后公布了最新的研究數(shù)據(jù)
。BRCA1基因與DNA的修復(fù)機(jī)制密切相關(guān),該基因突變使得細(xì)胞分裂中調(diào)控細(xì)胞增殖分化的基因異常
,從而引發(fā)癌癥
。而這種新藥的作用機(jī)理,頗有“以毒攻毒”的意味:PARP是BRCA1基因突變的癌細(xì)胞修復(fù)DNA損傷的唯一路徑(正常細(xì)胞可利用補(bǔ)救途徑完成DNA損傷修復(fù))
,PARP受到抑制會(huì)導(dǎo)致癌細(xì)胞的DNA受損后無法修復(fù)
,從而使癌細(xì)胞被人體的DNA錯(cuò)配修復(fù)機(jī)制“消滅”(人體DNA錯(cuò)配修復(fù)機(jī)制會(huì)檢查DNA中的損傷,首先嘗試修復(fù)
,一旦損傷不能修復(fù),細(xì)胞會(huì)自動(dòng)凋亡)
。目前PARP抑制劑在研究中還被用于治療前列腺癌
、乳腺癌等癌癥,已經(jīng)取得了很大進(jìn)展

DNA修復(fù)到底分幾類
?各類作用過程如何

DNA修復(fù)分為核苷酸切除修復(fù)、堿基切除修復(fù)、重組修復(fù)和錯(cuò)配修復(fù)四種

對(duì)不同的DNA損傷

,細(xì)胞可以有不同的修復(fù)反應(yīng)。在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了四個(gè)較為完善的DNA修復(fù)通路
,分別是核苷酸切除修復(fù)
、堿基切除修復(fù)、重組修復(fù)和錯(cuò)配修復(fù)

1

、重組修復(fù)

此過程也叫復(fù)制后修復(fù)。對(duì)于DNA雙鏈斷裂損傷

,細(xì)胞必須利用雙鏈斷裂修復(fù)
,即重組修復(fù),通過與姐妹染色單體正?div id="m50uktp" class="box-center"> ?截惖耐粗亟M來恢復(fù)正確的遺傳信息
。人重組修復(fù)中原損傷沒有除去,但若干代后可逐漸稀釋
,消除其影響
。所需要的酶包括與重組及修復(fù)合成有關(guān)的酶,如重組蛋白A
、B
、C及DNA聚合酶、連接酶等

2

、誘導(dǎo)修復(fù)

DNA嚴(yán)重?fù)p傷能引起一系列復(fù)雜的誘導(dǎo)效應(yīng),稱為應(yīng)急反應(yīng)

,包括修復(fù)效應(yīng)
、誘變效應(yīng)、分裂抑制及溶原菌釋放噬菌體等
。細(xì)胞癌變也可能與應(yīng)急反應(yīng)有關(guān)
。應(yīng)急反應(yīng)誘導(dǎo)切除和重組修復(fù)酶系,還誘導(dǎo)產(chǎn)生缺乏校對(duì)功能的DNA聚合酶
,加快修復(fù)
,避免死亡,但提高了變異率

單鏈DNA誘導(dǎo)重組蛋白A

,可水解LexA蛋白,使一系列基因得到表達(dá)
,如RecA
、UvrABC
、SOS修復(fù)所需的酶等,產(chǎn)生應(yīng)急反應(yīng)
。應(yīng)急反應(yīng)可作為致癌物的簡易檢測方法
。采用缺乏修復(fù)系統(tǒng)、膜透性高的E.coli突變株
,并添加鼠肝勻漿液

3、錯(cuò)配修復(fù)(mismatchrepair,MMR)

錯(cuò)配修復(fù)可校正DNA復(fù)制和重組過程中非同源染色體偶爾出現(xiàn)的DNA堿基錯(cuò)配

,錯(cuò)配的堿基可被錯(cuò)配修復(fù)酶識(shí)別后進(jìn)行修復(fù)

4、核苷酸切除修復(fù):通過切除-修復(fù)內(nèi)切酶使DNA損傷消除的修復(fù)方法

。一般是切除損傷區(qū)
,然后在DNA聚合酶的作用下,以露出的單鏈為模板合成新的互補(bǔ)鏈
,最后用連接酶將缺口連接起來
。形成胸腺嘧啶二聚體會(huì)引起DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的變形,這樣的損傷也可以通過核苷酸切除系統(tǒng)修復(fù)
。修復(fù)系統(tǒng)中的主要酶ABC切除核酸酶

擴(kuò)展資料

切除修復(fù)的幾種情況:

(一)細(xì)胞內(nèi)有多種特異的核酸內(nèi)切酶,可識(shí)別DNA的損傷部位

,在其附近將DNA單鏈切開
,再由外切酶將損傷鏈切除,由聚合酶以完整鏈為模板進(jìn)行修復(fù)合成
,最后有連接酶封口

(二)堿基脫氨形成的尿嘧啶、黃嘌呤和次黃嘌呤可被專一的N-糖苷酶切除

,然后用AP(apurinic/apyrimidinic
,缺嘌呤或缺嘧啶)核酸內(nèi)切酶打開磷酸二酯鍵,進(jìn)行切除修復(fù)
。DNA合成時(shí)消耗NADPH合成胸腺嘧啶
,可與胞嘧啶脫氨形成的尿嘧啶相區(qū)別,提高復(fù)制的忠實(shí)性
。RNA是不修復(fù)的
,所以采用“廉價(jià)”的尿嘧啶。

(三)切除修復(fù)不需光照

,也稱暗修復(fù)。大腸桿菌中有UvrABC系統(tǒng)
,可切除修復(fù)嘧啶二聚體
。人體缺乏相應(yīng)系統(tǒng)則發(fā)生“著色性干皮病”
,皮膚干燥,有色素沉著
,易患皮膚癌
。可加入T4內(nèi)切酶治療

參考資料來源--DNA修復(fù)

本文地址:http://www.mcys1996.com/jiankang/114079.html.

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