日本研究人員發(fā)現(xiàn)血液中有擊退癌細胞抗體

日本岡山大學醫(yī)院日前宣布，其研究人員在人體血液中發(fā)現(xiàn)了一種能夠遏制癌細胞增殖并消滅癌細胞的抗體。這一發(fā)現(xiàn)將有助開發(fā)出副作用較小的化療藥物。

健康人的體內(nèi)每天都會出現(xiàn)數(shù)千個癌細胞，但是被各種抗體和免疫細胞清理掉了，科學家目前并不清楚其中的機制。該院研究人員注意到，在癌細胞中，核糖體蛋白l29得以高度表達，而人體血液中就存在核糖體蛋白l29的抗體。研究人員將每毫升中含有5微克（1微克是百萬分之一克）抗體的溶液滴到人類肝癌細胞上，再調(diào)查癌細胞的增殖狀況。結果發(fā)現(xiàn)，癌細胞的增殖減少40%。

研究還發(fā)現(xiàn)，這種抗體能夠遏制胰腺癌、肺癌、乳腺癌、大腸癌、前列腺癌等癌細胞增殖。血液中的抗體與核糖體蛋白l29結合后，能夠遏制后者的功能，使癌細胞難以分裂，從而凋亡，因此這種抗體應該就是構成人體內(nèi)腫瘤免疫系統(tǒng)的物質(zhì)之一。目前他們正在研發(fā)以這種抗體為基礎的抗癌藥物和疫苗。

Science Advances：研究者發(fā)現(xiàn)單抗抗藥性關鍵機制

異位性皮膚炎　把握1原則不再抓不停凹凸疤打飛梭雷射就有效？皮膚科醫(yī)師分享凸疤與凹疤成因及治療方式及早施打肉毒桿菌　解決中風后肢體痙攣陳時中射三箭　目標2030站穩(wěn)世界精準醫(yī)療地位單株抗體藥物具有傳統(tǒng)化療沒有的優(yōu)點，過去20年來，這些藥物在癌癥、自體免疫疾病等治療發(fā)揮重要作用，但受到抗藥性困擾，治療效果受限。北京生物工程研究所與解放軍總醫(yī)院在聯(lián)合發(fā)表一項研究指出，PRSS可切割西妥席單抗靶向性單株抗體（monoclonal antibodies, mAbs）能有效延長患者生命，成為轉(zhuǎn)移性大腸直腸癌（mCRC）的治療SOP。但抗體治療面臨主要問題，是缺乏療效相關的生物標記，以及單抗藥物的原發(fā)性抗藥性與繼發(fā)性抗藥性。

過去數(shù)據(jù)說明，KRAS以及BRAF突變與西妥席單抗治療mCRC預后狀況不佳，反應率低有關聯(lián)。因此研究耐藥機制，尋找有效的mAb治療相關的生物標記，具有重要臨床意義。

西妥昔單抗是一種對抗表皮生長因子受體的單株抗體，可單獨或與其他藥物同用，治療轉(zhuǎn)移型結直腸癌以及頭頸部鱗狀細胞癌等疾病，提高患者存活率。研究者想研究其抗藥機制。

PRSS是絲氨酸蛋白酶，早期研究結果說明，由腫瘤細胞分泌的PRSS會借由尿肌酶原和基質(zhì)金屬蛋白酶前體活化，分解外基質(zhì)導致血管生成、腫瘤侵襲。PRSS與CRC的侵襲、復發(fā)、預后有關。在此研究，研究人員進一步闡明PRSS在西妥昔單抗治療mCRC抗藥的關鍵作用。

首先研究發(fā)現(xiàn)西妥昔單抗抗藥的癌細胞中，PRSS1的表現(xiàn)，明顯高于對西妥昔單抗敏感的癌細胞。之后研究將外源性PRSS1加入人體的結直腸癌細胞（LoVo與DiFi細胞）反過來說，在LoVo與HT-29細胞中沉默PRSS1使其對西妥昔單抗更敏感。

同時，研究證明外源性PRSS1與結腸癌細胞培養(yǎng)上清液以相同方式切割西妥席單抗。且HT-29細胞上清液對單抗分解更徹底，也對西妥昔單抗更具抗藥性。

最后，去除PRSS1基因，可提高西妥昔單抗對pEGFG、pAKT和pERK的抑制，而過表現(xiàn)會解除這抑制作用。研究人員從機制上證明PRSS1可切割單克隆抗體，如西妥席單抗等，降低對這些抗體的因應機制，最后發(fā)生單抗的抗藥性?？偨Y，這些發(fā)現(xiàn)表示：PRSS可能通過切割抗體增加抗藥性，最后降低療效。

如何避免單抗被PRSS分解？研究采用SPINK1這個抑制劑。絲氨酸蛋白酶抑制因子Kazal1型(serine protease inhibitor Kazal type 1,SPINK1)由胰腺的腺泡細胞分泌，SPINK1可透過阻止胰腺蛋白酶的活化，保護胰腺不被自身消化掉。透過體內(nèi)外實驗發(fā)現(xiàn)，SPINK1可明顯抑制PRSS1調(diào)解的西妥昔單抗與貝伐單抗的分解。

因此，對于血清PRSS1水平高，抗EGFR治療也無效的mCRC患者，PRSS1阻斷是一個選項。同時研究發(fā)現(xiàn)，高PRSS表現(xiàn)水平，只為mAb治療的不良反應有關，與癌癥預后不良無關。對156例mCRC患者的血清PRSS水平分析發(fā)現(xiàn)，PRSS表現(xiàn)異常的患者，使用西妥昔單抗治療的療效較差。因此相對于CEA和CA19-9等腫瘤標志物，PRSS1可能是最好的預測西妥席單抗療效的生物標記。只是需要進一步實驗。

結論：此研究表明血清PRSS1表現(xiàn)水準和mCRC患者抗藥性有關，可作為mCRC療效的標記。更進一步看，因PRSS與mAbs切割相關，對PRSS的檢測不僅可用在CRC，并可用在所有mAbs治療相關的疾病。這些發(fā)現(xiàn)為開發(fā)治療癌癥與其他疾病的PRSS1抑制藥物或抗PRSS1單抗提供理論基礎。同時對mAbs蛋白序列中PRSS1切割位點進行修飾，可增加抗體療效，使更多患者受益。

話題：免疫療法, 單株抗體藥物, 大腸直腸癌

日本怎么治療肺癌

肺癌在全世界惡性腫瘤中的發(fā)病率和死亡率中均高居首位，盡管手術、化療、放療和分子靶向治療等手段不斷改進，患者的5年生存率仍僅有17%，尋找肺癌治療新策略一直是研究的焦點。

由于國人癌癥篩查意識差以及肺癌早期癥狀不明顯，很多患者出現(xiàn)胸悶、胸痛或持續(xù)性咳嗽時，往往已是中后期肺癌。半數(shù)肺腺癌患者EGFR(表皮生長因子受體)的基因表現(xiàn)呈現(xiàn)陽型，可透過標靶藥物控制病情;但EGFR陰性的病患，過去沒有適當治療方式，治療陷入瓶頸。

隨著腫瘤免疫學的發(fā)展和生物技術的日益完善，腫瘤的免疫治療得到廣泛關注，并在黑色素瘤、腎癌等臨床研究中取得突破性進展。人們對肺癌的免疫治療也進行了探索，但多年來，學者們認為肺癌是一種免疫原性較弱的惡性腫瘤，免疫治療對肺癌的作用仍存在爭議，被視為肺癌研究的邊緣領域。

肺癌免疫療法的誕生之路

近年來， MAGE-A3、黏蛋白(Mu cin-1)等肺癌相關性抗原和程序性死亡蛋白-1(PD-1)及其配體PD-L1以及細胞毒性T淋巴細胞相關抗原-4(CTLA-4)等T細胞抑制信號通路阻滯點(check-point)不斷被發(fā)現(xiàn)，各種肺癌疫苗及針對免疫阻滯點的單克隆抗體(mAb)相繼問世，肺癌免疫治療取得新的突破。

2013年的世界肺癌大會(WCLC)及2014年歐洲肺癌大會(ELCC)均提出“免疫治療將開啟肺癌治療的新時代”。肺癌免疫治療領域取得了令人振奮的研究成果，為轉(zhuǎn)化研究帶來了越來越多的機遇，也帶來了越來越艱巨的挑戰(zhàn)。

2015年，一些癌癥組織組織了第一屆國際癌癥免疫治療會議。

2016年9月，免疫療法開放應用在肺癌治療，該療法是通過喚醒自身的免疫細胞來抑制癌細胞上的PD-L1和免疫細胞的PD-1不正常結合，成效頗佳，單用免疫療法治療的患者，約40%病情獲得控制;免疫療法合并化療的患者，近六成病情好轉(zhuǎn)。

2016年11月，在丹麥哥本哈根舉行的歐洲醫(yī)學腫瘤學會議上，公布了一項重要研究發(fā)現(xiàn)，那就是肺癌患者用Keytruda作為首選藥物后，存活的時間比那些接受化療的患者時間更長。Keytruda就是阻斷被稱為PD-1的細胞通路的第一個被批準的藥物，它限制機體免疫系統(tǒng)攻擊黑色素瘤細胞的。

2018年10月1日，熱門了多年的腫瘤免疫療法終于上榜2018諾貝爾獎生理學或醫(yī)學獎!獲獎者為美國科學家James P. Allison(詹姆斯·艾利森)和日本科學家Tasuku Honjo(本庶佑)。

在此之前，大家對免疫療法治療癌癥的看法總是褒貶不一，而這一次，科研人員在免疫療法上的開拓性貢獻徹底改變了人類對抗癌癥的格局。

100 多年來，科學家一直試圖讓免疫系統(tǒng)參與抗擊癌癥的斗爭。在兩位獲獎者的開創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)之前，僅有有限的臨床研發(fā)。而檢查點治療現(xiàn)在已經(jīng)徹底改變了癌癥治療方法，從根本上改變了我們對癌癥治療方式的看法。

——諾貝爾獎官網(wǎng)

實際上，這些年癌癥免疫療法一直好消息不斷，目前已在多種腫瘤，如黑色素瘤，非小細胞肺癌、腎癌和前列腺癌等實體瘤的治療中展示出了強大的抗腫瘤活性，多個癌癥免疫治療藥物已經(jīng)獲得美國食品與藥品監(jiān)督管理局 FDA 批準，應用于臨床治療。

其中，最為人所熟悉的患者，可能就是 90歲高齡的美國前總統(tǒng)吉米·卡特(中美正是在這位總統(tǒng)任期內(nèi)正式建交的)，2015 年，他不幸罹患惡性黑色素瘤合并腦轉(zhuǎn)移。幸運的是，卡特總統(tǒng)在接受了包括免疫治療在內(nèi)的綜合治療后，奇跡般地「臨床治愈」。

免疫療法治療肺癌的真實案例

張先生在56歲時被癥斷出患有肺癌，嘗遍了包括化療在類的各種治療方式，當化療不再起作用時張先生感到無比悲傷和絕望。被逼無奈，只能死馬當作活馬醫(yī)，他決定嘗試日本醫(yī)院推薦的免疫療法。

2016年5月，張先生在走投無路的情況下，通過網(wǎng)絡咨詢找到了多睦健康，多睦健康最初接觸到張先生時，對張先生的病情治療也沒有十足的把握。

但在張先生的強烈要求下，多睦健康為張先生爭取了最后一根救命稻草，隨即聯(lián)系到了日本免疫治療醫(yī)院，提交資料，申請免疫治療。

幸運的是，張先生順利的通過了日方醫(yī)院的病例審核，于16年6月20日正式接受免疫治療。

一個療程結束后，張先生胸痛明顯減輕，氣短消失，咳血也停止了，腫瘤標志物下降超過一半。想起曾經(jīng)化療時腫瘤不小反而越長越大的經(jīng)歷，張先生說自己能感覺到腫瘤病灶確實在縮小。

治療后4個月后復查CT，腫瘤明顯縮小、胸水顯著減少，治療前完全阻塞的右肺也部分張開了，肝上的腫瘤也縮小了。

為了鞏固療效，17年初又進行了第二療程的免疫治療，進展依然很順利。張先生目前狀態(tài)很好，從日本醫(yī)院治療回來后就一直和主治醫(yī)生保持聯(lián)系，并根據(jù)醫(yī)囑進行護理，定期進行CT檢查，時刻關注病情發(fā)展動向。

張先生感慨道：一般得了肺癌五年后的生存率大約是在17%，對于有癌細胞已經(jīng)轉(zhuǎn)移擴散的病人來說，這個數(shù)字小于5%，而自己現(xiàn)在依然能夠陪伴在家人身邊，這是上天的眷顧，更是免疫療法的功勞。

免疫療法到底怎么工作的?

免疫細胞清除癌細胞通常需要兩個重要步驟，第一步是識別，第二步是消滅。

首先是識別。免疫細胞需要識別腫瘤細胞的一些表面特征，發(fā)現(xiàn)它是壞蛋。這就像巡警從發(fā)型，衣著，紋身等綜合外表信息，判斷街上一個人是不是黑社會。

然后是消滅。警察光知道一個人是黑社會并沒有用，還需要能鏟除他們。同樣道理，免疫細胞也不能光發(fā)現(xiàn)癌細胞，還需要清除它。

癌癥的發(fā)生，說明免疫細胞的監(jiān)管作用失靈了，這叫做“免疫逃逸”。識別和消滅這兩步之中，至少其中一個出了問題。

有些時候，“識別”會出問題，因為癌細胞通過偽裝，外表怎么看怎么像好人，免疫細胞無法識別。還有些時候，“消滅”這一步出了問題。免疫細胞明明識別了癌細胞，但卻沒啥反應，變成“圍觀吃瓜警察”。通常，這是因為癌細胞很聰明，它們能給免疫細胞發(fā)送各種信號，來抑制免疫細胞的活性。就像壞蛋給警察送禮一樣，讓它們“高抬貴手”。

免疫療法，就是要修復這些缺陷，幫助免疫細胞識別癌細胞，或者幫助免疫細胞消滅癌細胞。

上述的張先生就是采用的CAR-T免疫細胞療法，主要是幫助識別癌細胞，而免疫檢查點抑制劑，則主要是幫助消滅癌細胞。

免疫療法的問世，徹底改變了人類對抗癌癥的格局。原本生命僅剩幾個月的患者，如今有一些在治療后，已經(jīng)活過了10年。

這正是Allison教授與本庶佑教授等科學家為人類做出的卓越貢獻。在這里，我們再次祝賀Allison教授與本庶佑教授摘得諾貝爾生理學或醫(yī)學獎的桂冠。這是對他們所做貢獻的最好認可!

實際上，治療癌癥的療法再先進，很大程度上也只是將癌癥變成了一種慢性病，或者僅是延長了患者的生命。所以，要想真正遠離癌癥的侵襲，都不如定期做好防癌篩查，斬斷癌癥苗頭。

因為癌癥發(fā)現(xiàn)早的話通常是不會致命的，癌癥的發(fā)生一般需要多年時間醞釀，如果你能在這個醞釀時間內(nèi)提前發(fā)現(xiàn)它，它就是一個良性的腫瘤，切掉以后就治愈了。

日本早癌篩查能力世界第一

癌癥治愈率達到68%

在重大疾病的預防與治療方面，我國與日本在醫(yī)療技術與尖端設備上差距是不言而喻的。

在日本，大概80%的癌癥發(fā)現(xiàn)處于早初期，其中80%的人可以得到治愈。

在中國則是相反的，80%以上的癌癥確診發(fā)現(xiàn)為癌癥中晚期，80%的病人無法治愈。

日本的癌癥治愈率達到68%，中國平均治愈率是20%。

防癌體檢在日本已經(jīng)非常常規(guī)和普及，這也是日本人長壽的秘訣之一。

另外，在日本如果發(fā)現(xiàn)了早初期癌癥，通過簡單的微創(chuàng)手術，即可治愈，能及時防止癌細胞的擴散和轉(zhuǎn)移，也避免對身體造成嚴重的傷害。

所以建議大家一定要加強防癌篩查的意識，定期體檢，通過精密的防癌檢查，更早期地發(fā)現(xiàn)癌癥病灶，更早地接受治療，減小治療的難度，從源頭上擺脫癌癥的困擾。

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