美開發(fā)納米海綿疫苗,專吸毒素或成萬能解毒藥

美國(guó)加州大學(xué)圣地亞哥分校納米工程師開發(fā)出一種“納米海綿疫苗”，經(jīng)小鼠實(shí)驗(yàn)證明，其能大量吸收耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（mrsa）產(chǎn)生的成孔毒素――無論在血管還是在皮膚，因此能預(yù)防m(xù)rsa放出的alpha-溶血素造成的影響惡化，可作為一種安全高效的抗毒素疫苗。

納米海綿是在“類毒素疫苗”平臺(tái)的基礎(chǔ)上開發(fā)出來，是一種生物兼容粒子。其內(nèi)核是高分子聚合物，外面包裹著紅血細(xì)胞膜，直徑約85納米，1000個(gè)疫苗才有一根頭發(fā)粗細(xì)。在注射后2周左右，就能從體內(nèi)排清。

每個(gè)紅血細(xì)胞膜都能“抓住”并“扣留”金黃色葡萄球菌放出的alpha-溶血素，不需要通過熱處理或化學(xué)反應(yīng)破壞毒素結(jié)構(gòu)。嵌入毒素顆粒后，納米海綿能作為疫苗，引發(fā)小鼠免疫系統(tǒng)的抗體與毒素中和，使注射了致死劑量毒素的小鼠免于死亡。

類毒素疫苗對(duì)抗的是毒素或毒素組，而不是產(chǎn)生該毒素的細(xì)菌。細(xì)菌變異會(huì)使抗生素抗性下降，而類毒素疫苗提供了一種有前景的方法，不會(huì)對(duì)抗生素產(chǎn)生依賴。論文高級(jí)作者、該校雅各布工程學(xué)院納米工程教授張良方（音譯）說：“直接瞄準(zhǔn)alpha-溶血素還有另一個(gè)好處，因?yàn)檫@些毒素生成了有毒環(huán)境作為防御機(jī)制，讓免疫系統(tǒng)在對(duì)抗金黃色葡萄球菌時(shí)更加困難?！?/p>

除了mrsa和其他金黃色葡萄球菌感染之外，納米海綿疫苗的方法還能用于生產(chǎn)抗多種毒素的疫苗，包括大腸桿菌和幽門螺桿菌。而且，納米海綿疫苗比由熱處理金黃色葡萄球菌制成的類毒素疫苗更加安全高效。經(jīng)一次注射后，使用熱處理類毒素疫苗的小鼠僅10%生存下來，而用納米海綿疫苗的小鼠生存率達(dá)50%；經(jīng)兩次加強(qiáng)注射，納米海綿疫苗小鼠的生存率達(dá)到100%，熱處理類毒素疫苗小鼠為90%。

本研究是研究小組今年初提出的“吸收體內(nèi)多種成孔毒素的納米海綿――從細(xì)菌蛋白質(zhì)到蛇毒”項(xiàng)目的連接。成孔毒素會(huì)在細(xì)胞膜上造孔，使細(xì)胞泄露而死亡。它們非常強(qiáng)大，能殺死免疫細(xì)胞，因此大部分候選疫苗只能用加熱或經(jīng)過化學(xué)處理的毒素，破壞它的某些蛋白以削弱其毒性，但這也會(huì)削弱對(duì)抗毒素的免疫反應(yīng)。

“加熱越多，蛋白結(jié)構(gòu)受到的破壞也越多，因?yàn)槊庖呒?xì)胞識(shí)別的正是這種結(jié)構(gòu)，并制造抗體來對(duì)抗它。”張良方解釋說，納米海綿類毒素疫苗避免了這一問題，它的方法是“扣留”而不改變，就像給一個(gè)危險(xiǎn)的罪犯帶上了手銬，而當(dāng)毒素攻擊包裹著紅細(xì)胞膜的納米粒子時(shí)，“不會(huì)產(chǎn)生任何影響，它們只是把毒素鎖定在那里。”

Nano Letter：細(xì)胞納米海綿抑制SARS-CoV-2感染性

慢性腎臟病第五期：末期腎臟病變，出現(xiàn)尿毒癥狀多篇論文探討重癥COVID-19與急性腎損傷和末期腎病之間的關(guān)聯(lián)粽子吃多身體負(fù)擔(dān)大！　跟著營(yíng)養(yǎng)師這么做就對(duì)了新研究首次確定麻疹病毒的起源，從而為探究COVID-19起源提供信息 我們報(bào)告細(xì)胞納米海綿作為SARS-CoV-2病毒的有效醫(yī)學(xué)對(duì)策。兩種類型的細(xì)胞納米海綿由源自人類肺上皮II型細(xì)胞或人類巨噬細(xì)胞的質(zhì)膜制成。這些納米海綿顯示出SARS-CoV-2進(jìn)入細(xì)胞所需的相同的蛋白受體（已鑒定和未鑒定）。結(jié)果表明，與納米海綿一起溫育后，SARS-CoV-2被中和并且不能感染細(xì)胞。至關(guān)重要的是，納米海綿平臺(tái)與病毒突變以及潛在的病毒物種無關(guān)。只要病毒的靶標(biāo)仍然是已鑒定的宿主細(xì)胞，納米海綿將能夠中和病毒。

嚴(yán)重的急性呼吸系統(tǒng)綜合癥冠狀病毒2（SARS-CoV-2）的出現(xiàn)引起了冠狀病毒?。–OVID-19）的爆發(fā)，大流行已演變成嚴(yán)重的全球性公共衛(wèi)生危機(jī)。Remdesivir是目前用于COVID-19治療的最先進(jìn)的抗病毒藥物，在美國(guó)已獲得重癥患者的緊急使用授權(quán)，但其死亡率益處尚未得到證實(shí)。

對(duì)COVID-19臨床表現(xiàn)的早期了解是嚴(yán)重的病毒性肺炎。新興數(shù)據(jù)清楚地表明，SARS-CoV-2通過下游免疫學(xué)作用直接或間接對(duì)其他器官系統(tǒng)造成重大損害。高達(dá)75％的COVID-19患者表現(xiàn)出一定程度的腎臟受累，其中很大一部分患者發(fā)展為急性腎損傷。急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）是COVID-19的常見和致命表現(xiàn)，與長(zhǎng)時(shí)間插管和高死亡率相關(guān)。

一種新的藥物開發(fā)方法是將注意力放在受影響的宿主細(xì)胞上，而不是靶向病原體。受SARS-CoV-2的傳染性依賴于其與靶細(xì)胞上已知或未知蛋白受體結(jié)合的事實(shí)啟發(fā)，我們創(chuàng)建了細(xì)胞納米海綿，作為冠狀病毒的醫(yī)學(xué)對(duì)策。這些納米海綿由人類細(xì)胞衍生的膜制成，這些膜源自SARS-CoV-2自然靶向的細(xì)胞（圖1）。

SARS-CoV-2使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2）和CD147在宿主細(xì)胞（例如人肺泡上皮II型細(xì)胞）上表達(dá)作為細(xì)胞進(jìn)入的受體。人類巨噬細(xì)胞均表達(dá)CD147，并且據(jù)報(bào)導(dǎo)在人類感染中通過趨化因子和吞噬信號(hào)通路與病毒靶向細(xì)胞頻繁相互作用而在感染中起重要作用。

在實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)中，肺海綿和免疫細(xì)胞類型的納米海綿都導(dǎo)致SARS-CoV-2病毒以劑量依賴的方式失去近90％的“病毒感染性。(圖源：David Baillot/University of California San Diego)

制作和測(cè)試COVID-19納米海綿

每一個(gè)COVID-19納米海綿–比人類頭發(fā)的寬度小1000倍，由從肺上皮II型細(xì)胞或巨噬細(xì)胞中提取的細(xì)胞膜包裹聚合物核心組成。這些覆蓋在海綿上的膜含有與它們所模擬的細(xì)胞相同的蛋白受體，包括了SARS-CoV-2用來進(jìn)入體內(nèi)細(xì)胞的任何受體。

研究人員準(zhǔn)備了幾種不同濃度的納米海綿溶液來測(cè)試新型冠狀病毒。為了測(cè)試納米海綿阻斷SARS-CoV-2感染的能力，圣地亞哥大學(xué)的研究人員求助于波士頓大學(xué)國(guó)家新興傳染病實(shí)驗(yàn)室（NEIDL）的團(tuán)隊(duì)進(jìn)行獨(dú)立測(cè)試。

在這個(gè)BSL-4實(shí)驗(yàn)室下，由波士頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院微生物學(xué)副教授Anthony Griffiths領(lǐng)導(dǎo)的研究人員測(cè)試了每種濃度的各種納米海綿降低其傳染性的能力。 SARS-CoV-2活病毒–在其他COVID-19治療和疫苗研究中正在測(cè)試的相同菌株。

當(dāng)濃度為每毫升5毫克時(shí)，包裹在肺細(xì)胞膜上的海綿抑制了93%的SARS-CoV-2病毒的傳染性。巨噬細(xì)胞覆蓋的海綿抑制了88%的SARS-CoV-2病毒感染性。病毒感染性是指病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞并利用其資源復(fù)制和產(chǎn)生額外的感染性病毒顆粒的能力。

在接下來的幾個(gè)月中，加州大學(xué)圣地亞哥分校的研究人員和合作者將評(píng)估納米海綿在動(dòng)物模型中的功效。加州大學(xué)圣地亞哥分校的研究小組已經(jīng)顯示了小鼠呼吸道和肺部的短期安全性。這些COVID-19納米海綿是否以及何時(shí)在人體中進(jìn)行測(cè)試取決于多種因素，但研究人員正在盡可能快地行動(dòng)。研究人員還期望這些納米海綿將對(duì)抗任何新的冠狀病毒甚至其他呼吸道病毒，包括可能引發(fā)下一次呼吸道大流行的任何病毒。

模仿肺上皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞

由于新型冠狀病毒經(jīng)常感染肺上皮細(xì)胞，這是COVID-19感染的第一步，因此Zhang和他的同事認(rèn)為，有必要在肺上皮細(xì)胞外膜的片段中掩蓋納米顆粒，看看這種病毒是否可以被欺騙而不是肺細(xì)胞閂鎖在它上面。

巨噬細(xì)胞是一種白細(xì)胞，在炎癥中起重要作用，在COVID-19疾病期間，它在肺中也非?；钴S，所以張和同事創(chuàng)造了另一種覆蓋在巨噬細(xì)胞膜中的納米海綿。研究小組計(jì)劃研究巨噬細(xì)胞海綿是否也有能力平息COVID-19患者的細(xì)胞因子風(fēng)暴。

Zhang警告說，COVID-19納米海綿平臺(tái)在科學(xué)家們知道這將是一種安全有效的人類病毒療法之前，已經(jīng)對(duì)它進(jìn)行了重大測(cè)試。但如果海?綿達(dá)到臨床試驗(yàn)階段，則有多種潛在的治療方法，包括通過插管患者（如哮喘患者）通過吸入器或靜脈內(nèi)直接遞送到肺中，特別是用于治療細(xì)胞因子風(fēng)暴的并發(fā)癥。

細(xì)胞納米海綿抑制SARS-CoV-2感染性的示意圖。(圖源：DOI: 10.1021/acs.nanolett.0c02278)

納米海綿的增長(zhǎng)勢(shì)頭

Zhang在圣地亞哥加州大學(xué)的實(shí)驗(yàn)室創(chuàng)建了十年前的第一個(gè)膜隱蔽的納米粒子。這些納米海綿中的第一個(gè)被紅細(xì)胞膜碎片掩蓋。這些納米海綿正在開發(fā)中，以治療細(xì)菌性肺炎，并已由Cellics Therapeutics（由Zhang共同創(chuàng)立的圣地亞哥創(chuàng)業(yè)公司）進(jìn)行了臨床前測(cè)試的所有階段。

該公司目前正在向其新的候選藥物（FDA）提交研究性新藥（IND）申請(qǐng)：紅細(xì)胞納米海綿，用于治療耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（MRSA）肺炎。該公司估計(jì)，臨床試驗(yàn)的首批患者將在明年接受治療。

加州大學(xué)圣地亞哥分校的研究人員還表明，納米海綿可以將藥物輸送到傷口部位。吸收引起敗血癥的細(xì)菌毒素；并攔截HIV才能感染人類T 細(xì)胞。

這些納米海綿的基本結(jié)構(gòu)是相同的：可生物降解的，經(jīng)FDA批準(zhǔn)的聚合物核心被涂在特定類型的細(xì)胞膜中，因此它可能被偽裝成紅細(xì)胞，免疫T細(xì)胞或血小板細(xì)胞。偽裝可以防止免疫系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)和攻擊作為危險(xiǎn)入侵者的粒子。

Zhang表示，我認(rèn)為細(xì)胞膜碎片是有效成分。這是研究藥物開發(fā)的另一種方式。對(duì)于COVID-19，我希望其他團(tuán)隊(duì)能夠盡快提出安全有效的療法和疫苗。與此同時(shí)，我們正在努力和計(jì)劃，仿佛全世界都在指望我們。

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