超分子前藥對抗癌有一定作用(抗癌藥物「有效」　醫(yī)病認知不同調)

刺激響應性聚合物膠束可以對諸如ph、溫度、光照、氧化劑、酶以及超聲輻照等外界環(huán)境的刺激做出反饋性響應，以其優(yōu)異的控制釋放功能而在藥物傳輸體系中表現出極具前景的潛在應用。其可針對腫瘤細胞與正常組織的生物學差異選擇性釋藥，有效地降低了抗腫瘤藥物對正常細胞的毒副作用，大大提高藥物的利用率。但是，由于腫瘤組織及細胞的環(huán)境復雜性，傳統(tǒng)的刺激響應性聚合物往往由于響應性單一，不能實時調控等缺陷，限制了其進一步的發(fā)展與應用。

中國科學院成都生物研究所研究員李幫經課題組長期致力于基于環(huán)糊精主客體識別作用應用于納米藥物載體的構筑。針對腫瘤細胞內存在的高濃度谷胱甘肽及高活性氧特性，該課題組利用環(huán)糊精修飾的聚乙二醇和二茂鐵修飾的抗癌藥物喜樹堿，通過環(huán)糊精與二茂鐵的主客體識別作用，簡單高效地構筑了兩親性的超分子前藥mpeg-β-cd/fc-cpt，該超分子前藥可以進一步在水中自組裝形成粒徑均一的納米膠束。當膠束通過epr作用富集在腫瘤組織中，并進一步被腫瘤細胞內吞后，腫瘤內的高濃度ros可引起環(huán)糊精與二茂鐵分子的主客體識別作用破壞，導致膠束的瓦解；同時，在富含gsh的環(huán)境存在下，fc-cpt分子中的二硫鍵結構破壞，并進一步釋放出抗癌藥物cpt，實現對腫瘤細胞的殺滅作用。同時他們還發(fā)現，單獨的fc-cpt分子也具有較好的抗癌活性，通過利用腫瘤細胞內的高濃度ros和gsh環(huán)境，該氧化還原雙重響應的超分子前藥膠束還可以實現抗癌藥物的分步按需釋放，提供更為靈巧的控制釋放性能。

抗癌藥物「有效」　醫(yī)病認知不同調

（作者／中村仁一）

癌癥的治療法，主要可分為以下三種：開刀切除、放射線治療、抗癌藥物治療。其他還有免疫療法、癌癥疫苗療法、溫熱療法等，但不論哪種治療法，都無法根除癌癥。

既然沒有能徹底根除癌癥的治療法，就沒有治療的意義，因為只要有癌癥余黨殘留，就會繼續(xù)增生，就這層意義來說，或許只有開刀切除和放射線治療，能夠徹底根除癌癥。其實抗癌藥物是一種「劇毒」，若想用來消滅癌癥，并非不可能，只是在消滅癌癥之前，會先消滅掉生命，所以才沒有被實用。

盡管如此，在醫(yī)療現場里，依舊主張抗癌藥物「有用」、「有效」，這到底意味著什么？一般來說，「有效」所指的意義，大致有下列4種：

1．治愈

2．命效果

3．緩和癥狀

4．縮小腫瘤

抗癌藥物會被認定「有效」，進而被采用，其實有一定的基準。這個基準就是使用抗癌藥物后，能讓X光照片上顯現的癌細胞（范圍／體積／大小），縮小為一半以下，而且期間長達四星期以上，同時必須有二成以上接受抗癌藥物治療的病患，都有這個結果才行。反過來說，約有八成的病患，使用后也沒有反應，但依舊被認可為治療用藥，這種例子除了抗癌藥物外，找不到第二個。

醫(yī)療相關人員是在清楚這種情形的背景下，說抗癌藥物「有用」、「有效」，但站在病患的立場來看，聽到醫(yī)護人員說「有效」，當然會認為是指「能治好」、「能消滅癌癥」，所以也不能怪病患誤解。同樣都使用「有效」這個字眼，實際意義卻是天壤地別。

不僅如此，抗癌藥物幾乎都是「毒藥」、「劇藥」，若要使用，就必須有覺悟，一定會有強大的副作用，因為這種藥物不僅會攻擊癌細胞，也會攻擊正常的細胞與組織。

抗癌藥物能治療的癌癥，主要是血液方面的癌癥，以及已經成塊的睪丸癌、子宮絨毛膜癌等。對于胃癌和肺癌等成塊的癌癥，只能暫時讓癌細胞變小而已，沒有太大的實質意義。

此外，即使有延命幾個月的治療效果，畢竟副作用很強，只能一直處在柔弱無力的狀態(tài)里，就結果來說，只是延長痛苦的期間罷了，這樣未免太悲慘了吧！總而言之，延命同樣不是什么壞事，重點在于是在哪種狀態(tài)下延命。

何況抗癌藥物都是「劇毒」，就算沒有出現治療效果，也一定會出現副作用，等于沒有達到延命效果，反而帶來短命效果了。這也是許多病患原本期待能夠多活一些日子，最后卻反而提早走的理由。

文章摘錄自，三采文化出版社《大往生：最先進的醫(yī)療技術無法帶給你最幸福的生命終點》

多吉美對于肝癌晚期患者到底有多大用?

多吉美是一種抗癌藥，對于肝癌晚期患者而言，確實可以顯著地延長患者的壽命，

事實上，多吉美是一種靶向腫瘤細胞中的蛋白質并阻止癌細胞生長的藥物，可以同時作用于腫瘤細胞和腫瘤血管。多吉美具有雙重的抗腫瘤作用，一方面，它既可通過阻斷由RAF/MEK/ERK介導的細胞信號傳導通路而直接抑制腫瘤細胞的增殖，另一方面，它還可以通過抑制VEGF和血小板衍生生長因子(PDGF)受體而阻斷腫瘤新生血管的形成，間接地抑制腫瘤細胞的生長。值得一提的是，在2008年的時候，國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)批準多吉美索拉非尼用于治療無法手術切除或有遠處轉移的HCC。

事實上，在現在的醫(yī)藥市場中，多吉美是唯一一種確認對肝癌有效的靶向藥，也是C級肝癌的標準治療。現在對于多吉美治療肝癌的研究并不少，基本上可以確認從大數據上對肝癌是有效的，當然，具體的治療效果還是要根據不同的研究方案有少少區(qū)別，基本上多吉美治療組能比對照組平均總生存期多3到4個月左右，不過，這也僅僅是一個總體數據，不同的患者對多吉美的敏感性差別還是非常大的，更有甚者，有少部分的患者壓根兒沒有效果，但是也有的患者使用的效果非常好。有的肝癌晚期患者，在服用多吉美之后，甚至活了七八年的時間，當然，這也僅僅是個例，說明不了什么問題。

事實上，有臨床數據顯示，服用多吉美的病人中位總生計期為10.7個月，而安慰劑對照的中位總生計期是7.9個月，也就是說，多吉美降低了肝癌患者31%的死亡率。值得一提的是，多吉美不僅對肝癌有作用，對腎癌也有一定的效果，臨床數據顯示，腎癌晚期患者在服用多吉美后中位無疾病進展生存時間(PFS)為29-41周，腫瘤控制率高達75.1%-80%，中位PFS長達40-42周。

不過，雖然多吉美的抗癌效果非常顯著，但是還是有一定的副作用的，它的副作用主要表現為：

第一，手足綜合癥：服藥一周后開始出現，至第9天時腳跟腫痛，無法站立和行走。

第二，腹瀉：進食過飽，數小時后會腹瀉；如嚴格限制進食量，腹瀉可控。

第三，甲溝炎：腳趾甲溝炎，但不嚴重，抗生素粉末敷涂患處即愈。

第四，疲倦：四肢乏力，精神不振，時常有疲倦感，但不嚴重，仍可正常起居和運動。

總而言之，多吉美對于肝癌晚期患者而言，確實是一種救命藥，可以顯著地延長患者的壽命，不過，這種藥也有一定的副作用。

治愈率75%的廣譜抗癌藥物真的是神藥？

最近，醫(yī)藥界出了一個大新聞：美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準了一種新型的抗癌藥物，Vitrakvi（Larotrectinib）。有媒體報道稱，這種新藥不但廣譜，可以治療肺癌、甲狀腺癌、胰腺癌等17種不同的癌癥，而且高效，治愈率則達到75%。

圖相關報道（圖片來源：微信）

其實，醫(yī)藥界經常出現“爆炸性”新聞，滴血驗癌啦、艾滋病疫苗啦，諸如此類。有些成為了病人救星，有些則漸漸淡出人們的視野再無下文，甚至出現“反轉”，被斥為騙局。之所以命運不同，關鍵在于原理，即它是如何生效的，符不符合疾病規(guī)律。

在Vitrakvi的官方網站上，可以找到藥物介紹，其中提到四個大寫字母“NTRK”。

Vitrakvi的介紹（圖片來源：vitrakvi-us.com）

在美國國立癌癥研究所（NCI）的網站上，也檢索到Vitrakvi的信息。注意看，上面反復出現三個字母“Trk”。

Vitrakvi的介紹（圖片來源：NCI）

那么，NTRK是什么呢，Trk又是什么呢？

NTRK就是所謂的原癌基因之一，[1]每個人生下來就有。這種基因，一種有三種亞型，NTRK1、NTRK2、NTRK3，正常情況下，它們會編碼正常的Trk蛋白，而正常的Trk蛋白主要分布在神經系統(tǒng)內，對神經系統(tǒng)的發(fā)育有著重要作用。

NTRK1基因（圖片來源：nih.gov）

打個比方的話，我們可以把神經細胞看成一座核電站，NTRK是操作核電站的員工，Trk是操作面板。按下一個按鈕，便可以激活相應的控制電路，每一條電路，又會激活對應的設備、調控核電站的運作。也就是說，健康人體內，Trk扮演著控制核心的角色，通過激活特定的信號通路，調控細胞的增殖、分化、代謝、凋亡。

Trk調控細胞示意圖[2]

正因為Trk如此重要，所以正常情況下NTRK總是小心翼翼的，不該操作的時候不操作、不需要表達的時候不表達。

好萊塢電影里，常常有壞人收買公司員工的橋段。NTRK也可以被收買，收買的方式是與其他基因結合、發(fā)生變異。被收買的NTRK基因，會胡亂操作產生異常的Trk蛋白。

癌細胞有三個特點：第一，不受控制地增殖，第二，可以在人體內轉移，第三，能夠避開免疫系統(tǒng)的攻擊。所以癌癥很可怕，一個癌細胞很快會發(fā)展為一群癌細胞，而這一群癌細胞，很快會攻占全身各大組織。研究顯示，異常的Trk不再局限于神經細胞內，它們出現在多種正常組織中，接著持續(xù)激活下游的信號通路，使細胞的增殖失控；當腫瘤增大到一定程度后，Trk又會雪中送炭，幫助腫瘤形成血管，更好地纂奪營養(yǎng)，甚至促進腫瘤向周圍組織浸潤，方便其進行轉移。[3]

上個世紀八十年代便有學者發(fā)現某些癌癥患者的NTRK存在異常，不過因為發(fā)生率不高，一直沒有引起足夠的重視。直到2007年，才掀起了一輪研究熱潮。2012年，Bertrand等對變異的Trk蛋白進行檢測，發(fā)現這些蛋白的結構高度相似都有一個鉸鏈狀的區(qū)域；而這個鉸鏈區(qū)域，正是Trk激活下游通路的關鍵。[4]

Trk蛋白結構

于是，一個想法很自然地產生了：合成一種可以與鉸鏈區(qū)域結合的小分子物質。正所謂“一個蘿卜一個坑兒”，當患者服用小分子物質后，異常Trk的鉸鏈區(qū)被小分子占領，便失去了激活下游通路的能力，癌癥也就被阻斷了。

Trk靶向藥物機理示意圖

說完原理，關于Vitrakvi的很多困惑，也就解開了。

1，這種藥物有效么？

有效。臨床試驗顯示，Vitrakvi對多種癌癥都有改善效果。

2，治愈率真的達到了75%？

不是。所謂“75%”，指的是總體有效率，它包括完全緩解（CR）和部分緩解（PR）兩種情況。

完全緩解和部分緩解如何判斷呢？

2000年，美國國立癌癥研究所、歐洲癌癥研究和治療組織共同提出了ＲECIST標準，測量試驗前后的腫瘤大小，評估實驗效果，效果分為完全緩解、部分緩解等數級。[7]換句話說，這套標準強調實驗對腫瘤的改善情況。而臨床上說的治愈率，一般指五年生存率，即相當長一段時間內，接受某一治療方案的患者，有多少可以順利存活。二者不是一個概念，不可等同。

3，每個人都可以用？

不是。如前所說，vitrakvi是Trk抑制劑，而異常Trk，來源于變異的NTRK基因。所以只有存在NTRK基因異常的腫瘤患者，才有可能受益。

會出現NTRK基因變異的癌癥極多，但是，具體到某一種癌癥，NTRK基因變異的幾率，并不一致。有些癌癥跟NTRK基因高度相關，有些則不那么明顯。

會出現NTRK基因變異的癌癥[8]

以肺癌為例，按照vitrakvi官方網站上的說法，大約0.2%~3.3%的患者，存在NTRK基因變異的情況。

各癌癥中，NTRK基因變異的發(fā)生率（圖片來源：vitrakvi-us.com）

總而言之，開頭提到的17種癌癥中，不管哪一種，只要患者存在NTRK基因融合，便可能有效；反之，則無效。

不幸的是，FDA雖然批準了vitrakvi，卻還沒有批準NTRK基因融合檢測辦法。

所以，vitrakvi是有效的，是人類抗癌歷史上的一次重要勝利，它表明，深入研究癌癥機理，一定可以找到有效的預防、治療方案；但是在運用層面，還有著不少限制。

------------------------------

參考文獻

[1]查錫良, 藥立波. 生物化學與分子生物學[M]. 人民衛(wèi)生出版社, 2013.

[2]AMATU A, SARTORE-BIANCHI A, SIENA S. NTRK gene fusions as novel targets of cancer therapy across multiple tumour types[J]. ESMO Open, 2016, 1(2): e000023.

[3]王田;毛偉峰;吳燕華; Trk激酶與腫瘤發(fā)生的關系及其小分子抑制劑的研究進展[J]. 生命科學, 2017(06 vo 29): 589599.

[4]BERTRAND T, KOTHE M, LIU J等. The Crystal Structures of TrkA and TrkB Suggest Key Regions for Achieving Selective Inhibition[J]. Journal of Molecular Biology, 2012, 423(3): 439453.

[5]DRILON A, NAGASUBRAMANIAN R, BLAKE J F等. A Next-Generation TRK Kinase Inhibitor Overcomes Acquired Resistance to Prior TRK Kinase Inhibition in Patients with TRK FusionPositive Solid Tumors[J]. Cancer Discovery, 2017, 7(9): 963972.

[6]LASSEN U, ALBERT C M, KUMMAR S等. Larotrectinib efficacy and safety in TRK fusion cancer: an expanded clinical dataset showing consistency in an age and tumor agnostic approach[J]. 2018: 18.

[7]董堅. 實體腫瘤靶向藥物療效評價標準的現狀和展望[J]. 中國腫瘤生物治療雜志, 2015, 22(4): 413419.

[8]肖典;周辛波; Trk小分子激酶抑制劑研究進展[J]. 臨床藥物治療雜志, 2017(12 vo 15): 7879.

凡來源署名為“蝌蚪五線譜”的內容，版權歸蝌蚪五線譜所有，任何媒體、網站或個人未經授權不得轉載，否則追究相應法律責任。申請轉載授權或合作請發(fā)送郵件至editor@kedo.gov.cn。本網發(fā)布的署名文章僅代表作者觀點，與本網站無關。如有侵權，文責自負。

?

作者：趙言昌

本文地址:http://www.mcys1996.com/jiankang/118108.html.

聲明： 我們致力于保護作者版權，注重分享，被刊用文章因無法核實真實出處，未能及時與作者取得聯系，或有版權異議的，請聯系管理員，我們會立即處理，本站部分文字與圖片資源來自于網絡，轉載是出于傳遞更多信息之目的,若有來源標注錯誤或侵犯了您的合法權益，請立即通知我們(管理員郵箱：douchuanxin@foxmail.com)，情況屬實，我們會第一時間予以刪除，并同時向您表示歉意,謝謝!

上一篇: 惡心頭暈拉肚子的原因,,,平時應該對···

下一篇: 嬰兒吃奶呼吸急促的原因,,,,平時應···