研究發(fā)現(xiàn)白血病新的治療靶點

新加坡癌癥科學研究所和新加坡國立大學（nus）科學家一項新研究發(fā)現(xiàn)參與急性髓系白血病（aml）的兩個分子（stat3和prl-3）之間的新相互作用，提供了一個新的治療靶點用于治療此類癌癥。

科學家們發(fā)現(xiàn)stat3能潛在調(diào)節(jié)prl-3的水平，后者是涉及多種類型癌癥的基因。該研究發(fā)表在雜志上。

副教授率領的研究小組第一次發(fā)現(xiàn)prl-3和stat3之間的聯(lián)系，并證實stat3- prl-3調(diào)節(jié)環(huán)路有助于aml的發(fā)展。

他們發(fā)現(xiàn)stat3轉(zhuǎn)錄因子能結合并促進細胞中prl-3的生成。stat3水平的降低導致了prl-3水平相應降低，這就減少了白血病細胞的惡性性質(zhì)?？茖W家們得出結論，這種調(diào)控循環(huán)的中斷可能會提供一個有吸引力的抗白血病治療策略。。

aml是一種侵襲性血液癌癥，特征在于功能失調(diào)的血細胞在體內(nèi)的積累，aml通常不良預后。研究報告，prl-3蛋白在47％的aml患者骨髓標本中過度表達。此外，stat3水平在50％的aml病例中升高。

本研究首次揭示了這兩個重要癌基因之間的新聯(lián)系，并且也表明了stat3-prl-3調(diào)節(jié)環(huán)路有助于aml惡化的機制，該小組目前正在研究方法以針對aml的stat3-prl-3通路。

JCI Insight：新發(fā)現(xiàn)！鑒別出結腸直腸癌免疫治療的新型檢查點靶標

哈佛研究：小晶片篩出胰島細胞，治愈糖尿病的重大進展日本研究發(fā)現(xiàn)：精神分裂癥的新藥靶點中研院：我們在自閉癥基因分析有了新發(fā)現(xiàn)，這將是一個大進展外國研究發(fā)現(xiàn)：提升消除白血病干細胞和血液干細胞的新方法 大腸直腸癌(Colorectal cancer, CRC)在臺灣發(fā)生率呈上升趨勢，自2006年起，CRC即居臺灣新診斷癌癥個案數(shù)之首位，對國人健康威脅極大。衛(wèi)生署公布95年癌癥發(fā)生報告，大腸癌為新增人數(shù)最多的癌癥。大腸癌早晚期治療成效差異很大，早期發(fā)現(xiàn)早期治療，可大大提升愈后及存活率。

國際雜志JCI Insight上的一項研究報告中，來自印第安納納大學醫(yī)學院等機構的科學家們通過研究鑒別出了結直腸癌免疫療法的新型靶點；免疫療法能利用體內(nèi)機體自身的免疫系統(tǒng)來靶向破壞腫瘤，考慮到癌癥治療的未來，免疫療法的毒性明顯小于化療，結直腸癌是人群最常見的第三大癌癥類型，而因此目前對免疫療法產(chǎn)生反應的結直腸癌患者數(shù)量有限，化療依然是治療典型癌癥的標準療法。

希望借由新的管道來幫助治療結直腸癌患者

這項研究中，研究人員或有望提供一種新型的免疫療法通路來幫助治療結直腸癌患者，研究者發(fā)現(xiàn)，ST2能作為一種新型的檢查點分子幫助T細胞變得更加有效；免疫檢查點 是機體免疫系統(tǒng)的關鍵部分，其在預防免疫細胞破壞健康細胞上扮演著關鍵角色，T細胞則是能攻擊諸如感染病原體或癌細胞等外源性異物的重要免疫細胞，但癌癥非常頑固狡猾，通常情況下，腫瘤微環(huán)境會開發(fā)出新的途徑從而抑制T細胞通過誤用多種因子來攻擊分子。

在腫瘤微環(huán)境中(TME)身體免疫系統(tǒng)知道其中發(fā)生錯誤了，就會發(fā)送警報蛋白IL-33等壓力信號。這就會發(fā)布巨噬細胞表達ST2（IL-22的受體）來幫助，研究人員利用患者身體的腫瘤遺傳數(shù)據(jù)進行分析后發(fā)現(xiàn)，T細胞的水平在ST2水平升高的患者中會發(fā)生下降，而利用癌癥組織生物樣本庫中的腫瘤組織樣本進行研究后，研究者在早期到晚期結直腸癌腫瘤組織樣本中的巨噬細胞中發(fā)現(xiàn)了高水平的ST2。

通過靶向作用表達ST2，抑制腫瘤的生長

研究者Van der Jeught說道，在所有的患者樣本中，研究者識別出了表達ST2的巨噬細胞，這就潛在意味著，靶向作用這些ST2巨噬細胞或與患者的治療相關，在臨床前小鼠模型中，研究者表示，通過靶向作用表達ST2的巨噬細胞，他們就能減緩腫瘤的生長，而通過剔除這些抑制性細胞，T細胞就會更加有活性地抵御癌癥。

ST2作為大腸癌免疫治療的檢查點靶標(圖源：JCI Insight。2020年)

目前研究人員正在利用當前免疫療法來開發(fā)新型組合性療法，其就能夠直接增強T細胞活性，同時還會通過阻斷抑制劑的功能來攻擊巨噬細胞中的ST2來增加T細胞的水平。通過潛在利用兩種檢查點抑制劑來對不同免疫系統(tǒng)發(fā)揮作用，研究人員或許就有望增強結直腸癌患者的反應率。下一步研究計劃基于本文結果深入研究來開發(fā)基于ST2的癌癥免疫療法。

中科眾安 | 科學家們在抗腫瘤研究領域取得的新成果

本文中，我整理了科學家們近年來在抗腫瘤研究中取得的新成果，與大家一起學習！

doi：10.1038/s41586-019-1228-x

近日，一篇發(fā)表在國際雜志Nature上的研究報告中，來自德州農(nóng)工大學的科學家們通過研究發(fā)現(xiàn)，人類基因STING（干擾素基因的刺激子）的一小片段或是治療自身免疫性疾病和癌癥的關鍵。文章中，研究者發(fā)現(xiàn)，一種特定的蛋白質(zhì)基序或能幫助科學家們開發(fā)新型藥物，來抑制引發(fā)自身免疫性障礙的人類機體未知免疫反應。

STING是一種特殊的蛋白質(zhì)，其能在人類和其它動物機體中發(fā)送免疫反應的信號，文章中，研究者們發(fā)現(xiàn)了一種名為PLPLRT/SD的蛋白質(zhì)基序，其是STING蛋白質(zhì)末端附近的短鏈氨基酸序列，在開啟機體免疫系統(tǒng)功能抵御病毒感染上扮演著至關重要的角色。TBK1是一種與多種疾病發(fā)病相關的蛋白激酶，比如額顳葉癡呆、某些癌癥和諸如狼瘡等自身免疫性疾病，研究者Li表示，我們在蛋白質(zhì)STING中鑒別出了一種短鏈序列，其能夠招募并激活TBK1，從而開啟機體自身的免疫反應。

【2】Sci Rep：重磅！一種新型藥物或能調(diào)節(jié)機體免疫系統(tǒng)來有效抵御腫瘤攻擊

doi：10.1038/srep25311

一項發(fā)表在國際雜志Scientific Reports上的研究報告中，來自日本慶應大學研究人員通過研究表示，通過刺激患者機體的免疫系統(tǒng)，一種用來治療血液障礙的藥物或有望幫助阻斷多種類型實體瘤的生長。這種名為5-aza-CdR的藥物當前被用來治療會誘發(fā)白血病的血液障礙，其能抑制DNA甲基化，從而抑制酶類對基因組DNA進行化學修飾，諸如這樣的修飾會改變控制多種關鍵細胞功能的基因的表達，包括細胞生長和生存等。

如今有些研究發(fā)現(xiàn)，諸如5-aza-CdR的甲基化抑制劑還能被用來治療其它類型的癌癥，這些效應或許歸因于藥物能再度激活腫瘤抑制基因的表達，但其中所涉及的具體分子機制研究人員并不是很清楚。這項研究中，研究人員Yoshimasa Saito及其同事開始通過研究闡明藥物5-aza-CdR的工作原理，首先他們評估了5-aza-CdR對腸癌小鼠模型的治療效應，結果發(fā)現(xiàn)，該藥物能夠抑制大約三分之一的腫瘤進行生長，而且接受該藥物治療的小鼠相比沒有接受治療的小鼠而言機體中腫瘤的尺寸趨于更小。

【3】Sci Immunol：新方法或能重新激活T細胞來有效抵御癌癥

doi：10.1126/sciimmunol.aap9520

近日，來自美國弗吉尼亞大學等機構的科學家們通過研究發(fā)現(xiàn)了一種新方法，或能重新激活因抵御癌癥而耗盡的T細胞的功能，相關研究刊登于國際雜志Science Immunology上。文章中，研究人員闡明了烯醇化酶1（enolase 1）水平的下降對T細胞所產(chǎn)生的影響，以及如何繞過該影響給機體免疫系統(tǒng)“充電”。

此前研究結果表明，免疫系統(tǒng)有時無法有效抵御癌變的腫瘤組織，因為當腫瘤浸潤性的淋巴細胞（TILs）攻擊腫瘤組織時常常會失去能量，疲憊的T細胞或許就無法有效殺滅癌細胞，從而就會使得腫瘤組織不斷增殖，研究者認為，T細胞或許會因饑餓的腫瘤細胞奪走葡萄糖而變得“無精打采”，這項研究中，他們就找到了一種新方法來克服這種問題，從而讓TILs能夠有效攻擊癌癥。

【4】Nat Cell Biol：鑒別出幫助機體抵御癌癥的特殊“染色體掃描儀”蛋白

doi：10.1038/s41556-019-0282-9

近日，來自丹麥哥本哈根大學等機構的科學家們通過研究鑒別出了修復人類DNA嚴重損傷的一種新型機制，相關研究刊登于國際雜志Nature Cell Biology上，研究者指出，細胞中的這種特殊“掃描儀”能夠決定無瑕疵的DNA修復過程是否被開啟。

對于DNA的嚴重損傷而言有兩種基本的修復系統(tǒng)，但僅有一種修復系統(tǒng)是無瑕疵的，如果該系統(tǒng)無法正常發(fā)揮功能就會增加DNA損傷后機體患癌的風險；我們都知道，BRCA基因的突變會誘發(fā)遺傳性的卵巢癌和乳腺癌。研究者Anja Groth教授表示，我們闡明了細胞開啟修復嚴重DNA損傷的“完美系統(tǒng)”（flawless system）的分子機制，其能夠保護機體免于癌癥發(fā)生。

【5】NEJM：個體化癌癥療法或幫助抵御腫瘤對靶向藥物的耐受性

doi：10.1056/NEJMoa1508887

靶向作用驅(qū)動腫瘤生長的遺傳突變的藥物為多種嚴重癌癥的治療帶來了革命性的變革，但很多時候，腫瘤都會對藥物產(chǎn)生耐受性，而且腫瘤經(jīng)常是通過產(chǎn)生新的突變來促進耐藥性的出現(xiàn)，這就需要科學家們不斷開發(fā)更有潛力的藥物來克服耐藥性的腫瘤，近日一項發(fā)表在NEJM上的研究論文中，來自麻省總醫(yī)院的研究者就利用多種不同的靶向療法檢測了肺癌患者對藥物的耐受性進化情況，當耐受性促進第三代靶向療法的開發(fā)時，新的突變就會恢復癌癥細胞對第一代靶向療法的反應。

Alice Shaw博士說道，對于很多使用第一代抑制劑藥物復發(fā)的腫瘤患者而言，比如克里唑蒂尼，更多潛在且具有選擇性的新一代抑制劑療法或許對于治療患者更為有效，然而對新一代抑制劑產(chǎn)生耐藥性的癌癥經(jīng)常會對并不是那么強大的抑制劑產(chǎn)生耐受性，而且通常是通過產(chǎn)生新的突變來促進對新一代抑制劑的耐藥性，而對老一代的抑制劑變得敏感。

doi：10.1080/2162402X.2019.1608106

利用免疫細胞刺激身體攻擊腫瘤的癌癥療法，可以通過一種增強其功能的分子得到改善。對老鼠的研究發(fā)現(xiàn)，改進后的療法產(chǎn)生了強大的抗癌免疫反應，導致了腫瘤縮小。初步實驗表明，這種分子對人體細胞有類似的作用，并可能促進癌癥治療的成功。這種被稱為LL-37的分子是人體對感染的自然反應，有助于殺死有害的細菌和病毒。

近日，來自愛丁堡大學的科學家發(fā)現(xiàn)，它還影響免疫細胞，增強它們的功能。特別是這種分子增強了特定細胞的功能，這些細胞負責啟動被稱為樹突狀細胞的靶向免疫反應。樹突狀細胞已被用于癌癥治療，因為它們可以觸發(fā)其他免疫細胞識別和攻擊腫瘤。這種方法通常包括取患者自身細胞的樣本，在實驗室特殊條件下培養(yǎng)，然后再注入患者體內(nèi)。這一過程成本高昂，而且由于難以制備足夠數(shù)量的樹突狀細胞而受阻，這些細胞具有用于治療的正確特性。

【7】PNAS：抗腫瘤細胞如何治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤？

doi：10.1073/pnas.1821442116

膠質(zhì)母細胞瘤是一種無法治愈的腦腫瘤，通常與表皮生長因子受體（EGFR）的突變有關。在膠質(zhì)母細胞瘤中發(fā)現(xiàn)的主要EGFR突變，稱為EGFRvIII，用大約20年前由路德維希癌癥研究所開發(fā)的抗體mAb806進行治療，但其作用機制尚不清楚。與斯德哥爾摩大學（瑞典）和加州大學圣地亞哥分校合作，生物醫(yī)學研究所的研究人員已經(jīng)揭示了這種抗體如何作用于突變的EGFR，從而大大擴展了它的應用范圍。

該研究發(fā)表在PNAS期刊上，為癌癥的新療法鋪平了道路。該工作的結果表明，與先前認為的相反，mAb806可用于治療許多攜帶EGFR突變的腫瘤，而不僅僅用于特定突變。此外，科學家已經(jīng)證明，即使EGFR未發(fā)生突變，也可以對其進行治療，以使其對mAb806治療敏感。 “這一發(fā)現(xiàn)奠定了抗EGFR聯(lián)合治療與抗體和激酶抑制劑的合理基礎，而不是”盲目測試“它們，正如迄今為止所做的那樣，”IRB巴塞羅那分子模擬和生物信息學實驗室負責人Modesto Orozco說。以前的研究報道，mAb806識別通常隱藏的EGFR區(qū)域。在攜帶EGFRvIII的某些腫瘤中，已經(jīng)除去了一半的受體，使得該區(qū)域變得可接近，從而允許抗體的治療用途。研究人員現(xiàn)已證明，EGFR上的許多不同突變改變了受體的形狀，使mAb806能夠檢測到這個“隱藏”區(qū)域。

【8】Nat Commun：諸如蘋果和茶葉等富含黃酮類化合物的食物或能保護機體抵御癌癥和心臟病發(fā)生

doi：10.1038/s41467-019-11622-x

日前，一篇發(fā)表在國際雜志Nature Communications上的研究報告中，來自伊迪斯科文大學的科學家們通過研究發(fā)現(xiàn)，攝入富含黃酮類化合物的食物（比如蘋果和茶葉）或能幫助機體有效抵御癌癥和心臟病，尤其是對于吸煙者和重度飲酒者。

這項研究中，研究人員在23年間評估了53048名丹麥人的飲食狀況，他們發(fā)現(xiàn)，習慣性攝入適量或大量富含黃酮類化合物食物（植物性食物和飲料中的黃酮類化合物）的人群或許并不太會因癌癥或心臟病而死亡。研究者Nicola Bondonno博士說道，攝入富含黃酮類化合物食物的人群死亡風險較低，對于那些因吸煙及每天飲用兩種以上標準酒精飲料而患慢性疾病風險較高的人群而言，這種保護性效應似乎是最強的。

【9】JEM：首次直觀地觀察到CAR-T細胞抵御血液癌癥的過程

doi：10.1084/jem.20182375

當癌癥從機體免疫系統(tǒng)中逃逸時，我們的防御系統(tǒng)就會變得無能為力無法有效抵御癌癥，嵌合抗原受體T細胞（CAR T細胞）或許就能展現(xiàn)出一種潛在的免疫療法，其能有效應對腫瘤，但某些患者疾病的復發(fā)往往給當前的療法提出了巨大挑戰(zhàn)，近日，來自巴斯德研究所等機構的科學家們通過研究鑒別出了CAR T細胞的精確功能，或能優(yōu)化未來癌癥的治療手段，相關研究刊登于國際雜志The Journal of Experimental Medicine上。

抵御癌癥的其中一種策略基于對患者自身的T淋巴細胞進行修飾來使其能夠識別腫瘤細胞所表達的CD19靶點分子，從而就能有效清除癌細胞，臨床試驗證明這種方法是非常有效的，因此這種療法常常用來治療成年和兒童血液癌癥患者，但其中有些患者的癌癥會復發(fā)，為了能夠改善療法的有效性，這項研究中研究人員闡明了CAR T細胞的精細化工作機制。

【10】Nat Commun：腸道微生物組或能指揮機體免疫系統(tǒng)抵御癌癥

doi：10.1038/s41467-019-09525-y

近日，一項刊登在國際雜志Nature Communications上的研究報告中，來自Sanford Burnham Prebys醫(yī)學發(fā)現(xiàn)研究所的科學家們通過研究闡明了腸道微生物組和機體免疫系統(tǒng)抵御癌癥能力之間的因果關聯(lián)，文章中，研究者鑒別出了11種細菌，其能激活小鼠的機體免疫系統(tǒng)并減緩黑色素瘤的進展，此外研究者還闡明了一種未折疊蛋白反應（UPR，unfolded protein response）的關鍵作用，UPR是一種能維持蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的細胞信號通路，研究人員在對免疫檢查點療法產(chǎn)生反應的黑色素瘤患者機體中常常能觀察到UPR水平的下降，這或許就能揭示對病人分層的潛在標志物。

研究者Thomas Gajewski說道，免疫療法能夠延長很多癌癥患者的壽命，通過研究患者對療法產(chǎn)生反應和耐受的分子機制，我們就能夠擴大因化療而受益患者的數(shù)量。這項研究中我們建立了微生物組和抗腫瘤免疫力之間的關聯(lián)，同時揭示了UPR在這一過程中扮演的關鍵角色，相關研究結果或能幫助研究人員對接受選擇性檢查點抑制劑療法的黑色素瘤患者進行分類。

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