二價宮頸癌疫苗已在國內(nèi)上市,九價疫苗你還打嗎

經(jīng)過十年漫長的等待，7月18日，葛蘭素史克公司宣布，人乳頭狀瘤病毒（簡稱“HPV”）疫苗（16型和18型）獲得國家食藥監(jiān)總局的上市許可，成為國內(nèi)首個獲批的宮頸癌疫苗。一時間，由宮頸癌疫苗上市引發(fā)的各種問題持續(xù)發(fā)酵：我國審批的疫苗是否為國外已經(jīng)淘汰的品種？覆蓋病毒類型更多的四價和九價宮頸癌疫苗何時才能引入國內(nèi)……圍繞這些疑問，京華時報采訪多位專家進行解讀。專家分析，二價HPV疫苗的獲批上市將為四價及九價宮頸癌疫苗的審批提供更多經(jīng)驗參考，從而加速新藥審批流程，預計3年至5年內(nèi)九價宮頸癌疫苗即可在國內(nèi)上市。

等待中的遺憾

“悲喜交加。”7月18日，聽到宮頸癌疫苗將在中國內(nèi)地上市的消息，31歲的麻莉（化名）在微信朋友圈里寫下了這句話。7年前，麻莉剛參加工作，認識了一位從新加坡留學回來的朋友。聊天中得知，新加坡的適齡女孩都會統(tǒng)一接種宮頸癌疫苗。這個疫苗不僅可以預防宮頸癌，對腸道、口腔、咽喉等黏膜類器官也有保護作用。

聽說適宜接種宮頸癌疫苗的年齡在9-26歲之間，當時24歲的麻莉便到北京的醫(yī)院打聽接種的事。醫(yī)生告訴她，根據(jù)政策，目前中國內(nèi)地還不允許引進宮頸癌疫苗。“要是你真的有這方面需求的話，去香港打吧?！贬t(yī)生給麻莉建議。后來，由于工作忙碌，麻莉幾次想出國打疫苗的計劃都被擱置，就這樣直到過完26歲生日，麻莉突然發(fā)現(xiàn)，自己已錯過了接種宮頸癌疫苗的最佳年齡?！艾F(xiàn)在，千呼萬喚的宮頸癌疫苗終于在內(nèi)地上市，注射疫苗不用再去香港或國外?！甭槔虿粺o惋惜地說，如果能早點接種上這個疫苗，對自己的健康或許就多了一份保障。

麻莉的遺憾并不是孤例。近年來，包括梅艷芳、李媛媛等多位女星因宮頸癌離世等消息，使公眾對這一疾病的關注度明顯提高。據(jù)最新2015中國癌癥統(tǒng)計報告顯示，在女性特有的腫瘤中，乳腺癌位居第一，宮頸癌第二，是最常見的婦科惡性腫瘤，且發(fā)病年齡日益年輕化。2015年國內(nèi)宮頸癌新發(fā)病例估計9.89萬例，死亡人數(shù)有3.05萬例，城市高于農(nóng)村，考慮到缺乏篩查和治療的人群，實際新發(fā)患者數(shù)應高于統(tǒng)計數(shù)據(jù)。

十年漫漫上市路

2006年，全球首支HPV疫苗在國外上市。自HPV疫苗問世以來，全球超過120個國家準許HPV疫苗接種注射，超過33個推行了國家疫苗接種計劃。然而，HPV疫苗登陸中國內(nèi)地卻整整用了10年。

為何在海外早已上市的宮頸癌疫苗，相隔十年才登陸內(nèi)地？

據(jù)《健康時報》報道，這與HPV疫苗臨床試驗終點指標的標準有關。WHO（世界衛(wèi)生組織）采用“持續(xù)感染”作為HPV疫苗的臨床試驗終點指標，而中國藥品審評中心采用與歐美和WHO不同的療效終點指標，即需要發(fā)生癌癥或者出現(xiàn)宮頸上皮內(nèi)2級以上瘤變。出現(xiàn)癌變是最佳終點，但從感染上HPV病毒至出現(xiàn)癌變時間很長，因此臨床試驗需要更長的時間來收集到足夠的數(shù)據(jù)。

其次，我國的新藥審評審批制度與歐美有一定的差異，我國藥品注冊管理法規(guī)定，進口藥企在中國申請新藥注冊，應當進行符合技術要求的中國本土人群的臨床試驗。

對于臨床試驗的時間，一位業(yè)內(nèi)人士表示：“國外疫苗進中國市場，需要先做三期臨床，然后要看保護效果。順利的話，HPV疫苗需要3到6年才能得出效果?！?/p>

國家食品藥品監(jiān)督管理總局表示，申報生產(chǎn)的過程中同樣要經(jīng)過食品藥品監(jiān)督管理總局藥審中心不同領域專家的審評，評審合格后，食品藥品監(jiān)督管理總局給企業(yè)核發(fā)生產(chǎn)批件、新藥證書、GMP證書。這個過程一般需要2-5年。

衛(wèi)生發(fā)展研究中心藥物政策研究室主任傅鴻鵬告訴記者，審批流程慢跟人員過少、研發(fā)能力不健全也有關系。“一是中國審批能力不夠，藥監(jiān)局審評中心人數(shù)少。另外，有些藥藥理結構不一樣，不同的藥物需要的專業(yè)知識也不同?！?/p>

審批嚴格保證安全

在一些醫(yī)學專家看來，我國新藥審批制度的嚴苛是符合國情的一種做法。

北大醫(yī)學部免疫學系教授王月丹稱，HPV疫苗是乳頭狀瘤容易引起尖銳濕疣疾病，尖銳濕疣跟乙肝等傳染病相比，危害性并不是那么的顯著，而且評價起來比較難，宮頸癌疫苗到底值不值得批，等的時間越久越完美，這樣的話耽誤時間更多。

此外，HPV疫苗是以預防宮頸癌為目標，但疫苗本身是預防病毒感染的，這個病毒感染和宮頸癌發(fā)生之間是有聯(lián)系的，但是從HPV感染到宮頸癌發(fā)生，中間要經(jīng)過二十到三十年的時間。他表示：“這個疫苗現(xiàn)在上市是10年的時間，從流行病學來說是不是能降低宮頸癌的發(fā)生率，這個需要一定的時間來看，所以評審專家在這個問題上是比較謹慎的，對于疫苗的效果確實從流行病學上有受益才把疫苗引進來?！?/p>

據(jù)王月丹介紹，還有一個不被注意的原因是，香港是一個城市，資源有限，因此利用別的國家的資源，比如美國的專利，美國批準了到香港就可以認可。香港是認可制，而我國內(nèi)地，如果采取認可制，對國家主權、對未來藥品的發(fā)展來說都是非常大的傷害，因此不能按照香港政策來執(zhí)行。“疫苗在其他國家出現(xiàn)問題也會有暫停的制度，但我國內(nèi)地一旦別的地方有問題再通知停止使用的話就來不及了?！?/p>

“審批流程是非常重要的，這樣更安全更有保證，審批的謹慎并不是故意拖延?！蓖踉碌ふf。

被質疑的二價HPV疫苗

“我們掙扎了十年的宮頸癌，解藥就壓在食藥監(jiān)總局的舊紙堆里。但當他們終于批準這種疫苗上市，它卻已經(jīng)是被淘汰的剩菜。要跟上世界醫(yī)療的節(jié)奏，我們還需要多少個十年？”宮頸癌疫苗獲批上市的消息一出，隨即成為關注的熱點。其中，某知名網(wǎng)站發(fā)布專題《這個花了10年批準的防癌疫苗，卻是被淘汰的版本》，指責本次獲批的疫苗是“被淘汰的剩菜”，然而，事實果真如此嗎？

據(jù)了解，HPV疫苗由于能夠遏制七成宮頸癌，因此被稱為“宮頸癌疫苗”。目前國際上已上市的HPV疫苗有三種，分別是葛蘭素史克公司的二價（16、18型）HPV疫苗、默沙東的四價（6、11、16、18型）HPV疫苗，以及默沙東研發(fā)的新型九價（6、11、16、18、31、33、45、52和58型）HPV疫苗。“價”代表的是HPV病毒的亞型，16和18價是高危型HPV病毒，6和11價是低危型病毒。國家食藥監(jiān)總局此次批準的這款HPV疫苗是一款二價疫苗，它能夠預防的只有HPV16和18型的病毒。

“HPV病毒有100多種，目前沒有一個疫苗是可以全覆蓋的?！蓖踉碌そ榻B，二價疫苗國外之所以用得少是因為這兩個血清型（16型和18型）用的時間長，得到了一些控制，不能說淘汰了?！斑@兩個血清型占HPV感染的50%以上，剩下的血清型不斷地研發(fā)，在我國因為沒有用過，所以仍然是流行的主要的病毒株，國家還是可以用的?！?/p>

王月丹稱：“疫苗總歸要追求HPV血清型的全覆蓋，所以我國和國外都面臨著淘汰和更新的過程，二價疫苗雖然國外用得越來越少，但在我國基本能滿足需要。”

華南腫瘤學國家重點實驗室腫瘤病毒與生物標記研究室負責人也表示，二價宮頸癌疫苗對國內(nèi)人群的預防率高，達到84.5%，高于全球平均值。因此不能說二價疫苗就是已經(jīng)淘汰，臨床試驗證明二價疫苗是安全有效的。

九價疫苗審批有望提速

據(jù)了解，在我國目前已有11家藥企遞交了HPV疫苗的臨床申請，目前國家食藥監(jiān)總局批準進入臨床試驗階段的共有7家（含國內(nèi)5家和已申報上市的進口兩家），其中葛蘭素史克（GSK）的希瑞適是首家獲批上市的HPV疫苗。關于大家關心的四價和九價疫苗，均已在申報中，其中默沙東的四價疫苗2009年已經(jīng)申報上市，目前雖然還在審評中，但離獲批上市應該不會太遙遠。

王月丹介紹，九價疫苗覆蓋9個血清型，相當于9個疫苗合在一起。“從二到九肯定是生產(chǎn)成本要增加，另外是免疫時不同的血清型有干擾現(xiàn)象，研發(fā)技術的難度大，生產(chǎn)的工藝也會復雜一些，所需要的時間更多些?！?/p>

此外，由于九價疫苗在國外上市晚，因此所使用的經(jīng)驗相對少一些，所以從安全角度和有效性來說，也需要一些時間?！暗侨绻r疫苗在國內(nèi)上市以后，反應不錯的話，九價疫苗應該會在3到5年以內(nèi)在我國內(nèi)地上市，保守地說5年之內(nèi)，如果樂觀地說，3年內(nèi)應該會上市。”王月丹說。

這一說法也得到了新藥創(chuàng)制研究專家、方恩醫(yī)藥發(fā)展有限公司董事長張丹的認可。他表示，九價疫苗的審批流程應該會加快，這基于幾個原因。第一，我國藥審團隊通過對二價宮頸癌疫苗的審批，已經(jīng)對宮頸癌疫苗的審批有了經(jīng)驗。第二，新藥的審批力量在加強，主要體現(xiàn)為：總的評審人數(shù)增加，國家食藥監(jiān)總局特別是藥審中心，從去年到今年新增了超百人。同時，從大專院校、科研院所、醫(yī)療機構借調了一些審評方面的專家，特別是藥審中心也在向全球招聘一些藥物審評方面的專家?！皬倪@個角度來講，應該說未來的審評包括九價宮頸癌疫苗以及其他創(chuàng)新性的藥物審評都會加快?！?/p>

張丹介紹，國家在藥品審批體制上也有改進。比如鼓勵創(chuàng)新，特別是有臨床實際應用價值的創(chuàng)新，對滿足國家一些未滿足的臨床需求的藥品或者疫苗，國家都有綠色通道或者加速審批的通道，為加快審批的速度提供了實施路徑。

據(jù)了解，此前我國在審批二價宮頸癌疫苗時采用的是“療效終點”指標，而國外采用的是“持續(xù)感染”指標，那么，九價疫苗會采用什么標準？張丹表示，“這兩種指標都是可以接受的，并不是說有一個金標準。二價疫苗采用療效終點指標，九價疫苗是不是可以改變標準，這是可以跟國家藥品審批中心交流的課題，不會成為批準的一個主要障礙?！?/p>

“但可以肯定的是，九價疫苗的上市時間肯定比二價疫苗的上市時間加快，至少減少一半，甚至更快。”張丹表示。

擴展閱讀:一、宮頸癌的檢查1.宮頸刮片細胞學檢查

是宮頸癌篩查的主要方法，應在宮頸轉化區(qū)取材。

2.宮頸碘試驗

正常宮頸陰道部鱗狀上皮含豐富糖原，碘溶液涂染后呈棕色或深褐色，不染色區(qū)說明該處上皮缺乏糖原，可能有病變。在碘不染色區(qū)取材活檢可提高診斷率。

3.陰道鏡檢查

宮頸刮片細胞學檢查巴氏Ⅲ級及Ⅲ級以上、TBS分類為鱗狀上皮內(nèi)瘤變，均應在陰道鏡觀察下選擇可疑癌變區(qū)行宮頸活組織檢查。

4.宮頸和宮頸管活組織檢查

為確診宮頸癌及宮頸癌前病變的可靠依據(jù)。所取組織應包括間質及鄰近正常組織。宮頸刮片陽性，但宮頸光滑或宮頸活檢陰性，應用小刮匙搔刮宮頸管，刮出物送病理檢查。

5.宮頸錐切術

適用于宮頸刮片檢查多次陽性而宮頸活檢陰性者;或宮頸活檢為宮頸上皮內(nèi)瘤變需排除浸潤癌者。可采用冷刀切除、環(huán)形電切除或冷凝電刀切除。

打過四價或二價HPV疫苗還能再打九價嗎 九價宮頸癌疫苗擴齡有何好處

此前，九價超過26歲不能接種，很多人在等待的過程中就選擇了二價或四價，此次九價疫苗擴齡，很多人想再打九價，那么，打過四價或二價HPV疫苗還能再打九價嗎？九價宮頸癌疫苗擴齡有何好處？下面我就帶來介紹。
打過四價或二價HPV疫苗還能再打九價嗎
日前，進口九價HPV疫苗國內(nèi)適用人群擴大的消息引發(fā)外界關注。疫苗接種年齡范圍拓寬，之前已經(jīng)接種過二價或四價疫苗的人群，是否還能再次接種九價疫苗?根據(jù)中國疾病預防控制中心此前公布的信息，從公共衛(wèi)生角度而言，二價、四價和九價疫苗在預防宮頸癌(主要由HPV16和HPV18導致)方面可以提供相當?shù)拿庖咴院捅Ｗo效力，根據(jù)現(xiàn)有的條件，接種三種HPV疫苗中任何一種，都是可以的。按照九價HPV疫苗說明書，如果有人接種完3劑四價HPV疫苗，還想接種九價HPV疫苗，則至少間隔12個月后才能接種，且接種劑次為3劑。
九價宮頸癌疫苗擴齡有何好處
疫苗適用人群拓展，是基于臨床試驗得出的科學結論，意味著拓展后的年齡段亦有理想的免疫保護效果。這個消息對于打算接種此類疫苗的女性是一大利好，也有利于目前炙手可熱的HPV疫苗市場冷靜降溫，緩解存在已久的HPV疫苗焦慮。

這幾年，26歲這個最高適用年齡，事實上也加劇了九價HPV疫苗的擠兌現(xiàn)象。大于26歲的女性不必等，低年齡女性等得起，但接近26歲的女性就會顯得格外焦慮，擔心自己一旦在等待中超齡，就喪失了接種九價HPV疫苗的資格。焦慮既可以傳染，又可以人為地火上澆油，這種疫苗焦慮向社會蔓延，再加上疫苗黃牛從中作梗，社會上出現(xiàn)疫苗溢價等現(xiàn)象在所難免。

因此，九價HPV疫苗的年齡上限拓展至45歲，延長了近20年的等待期，不僅絕大多數(shù)女性超齡的擔心由此打消，也給了先低價位接種、再高價位補種的接種模式以更大的操作空間，火熱的九價HPV疫苗市場有望更從容冷靜。

此外，世界衛(wèi)生組織于2020年11月啟動《加速消除宮頸癌全球戰(zhàn)略》，該戰(zhàn)略的一個重要目標是，到2030年，將使所有國家走上消除宮頸癌的道路，其中一項關鍵指標便是，90%的女孩將在15歲之前完成HPV疫苗接種。目前我國在積極推進這項工作，很多地方都為14周歲的女性提供二價HPV疫苗免費接種。

二價、四價和九價宮頸癌疫苗，應該如何選擇？

九價HPV疫苗有條件獲批上市，掀起了全民大討論。出乎我意料的是，大家最關心的不是該疫苗的保護能力，而是年齡覆蓋方面的問題。

疫苗的適用人群每一種藥都有一定的適應癥、適用人群宮頸癌HPV疫苗作為生物制品藥物，也是一樣的。目前只有兩家品種上市，一家是葛蘭素史克公司獲批進口的二價宮頸癌疫苗產(chǎn)品?希瑞適?，適用人群是9-25歲人群。另一家默沙東公司獲批進口的四價重組人乳頭瘤病毒疫苗（佳達修），在中國的獲批適用人群是20~45歲，在香港、美國、澳洲等地獲批的適用人群是9~45歲。9價佳達修目前批準的是16~25歲女性。

能覆蓋到的人群三種疫苗基本可以覆蓋高發(fā)人群，二價和四價能預防70%的宮頸癌，九價能預防90%的宮頸癌。剩下型別主要是為了預防濕疣。中國的宮頸癌病例占全球的28%以上，每年新發(fā)宮頸癌病例10萬，死亡病例3萬，是15歲至44歲女性中第三大高發(fā)癌癥。

在國內(nèi)臨床上不會給20歲以下的人群注射默沙東的四價疫苗，9~19歲的人群只能暫時選擇葛蘭素史克2價疫苗，因為默沙東全球所用的疫苗都是同公司產(chǎn)的質量相同的疫苗產(chǎn)品，這部分人群想要注射四價HPV疫苗，目前只能選擇去境外注射四價疫苗。

接種時間建議接種時間要趁早。世界衛(wèi)生組織認為，能獲得HPV疫苗保護的人群年齡為9~26歲，而最適宜接種的年齡為11 - 12歲。

性生活時間點部分已有性生活的女性，可能會因伴侶攜帶某種HPV病毒，而已經(jīng)獲得感染。所以這樣再注射疫苗，效果可能會打折扣。建議接種之前，做一個篩查。

更適合中國人群的疫苗人乳頭瘤病毒是分型別的，根據(jù)中國的流行病學數(shù)據(jù)指示，九價可能更適合中國人群使用。良心說，關于HPV疫苗，不論已婚未婚，不論男女，同樣重要！

【不藥博士】簡介博士，副主任藥師，高級營養(yǎng)師，擁有10年的用藥指導、營養(yǎng)咨詢和健康管理經(jīng)驗。不藥不藥，倡導健康生活，不生病，不吃藥！

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