解讀抗腫瘤新型藥物制劑研究進展(關于藥物抗腫瘤機制探討的細胞實驗)

近日，來自美國的研究人員在cell reports雜志上發(fā)表文章稱，他們開發(fā)了一種新型的抑制劑分子，這種特殊分子藥物能夠?qū)ten缺失的癌細胞產(chǎn)生一定的細胞毒性作用相關研究或為未來科學家們開發(fā)治療癌癥的潛在藥物提供了新的思路。近年來，全球從事癌癥研究的科學家們相繼發(fā)現(xiàn)多種抗癌靶點，與此同時研究者們也開發(fā)了多種潛在的抗腫瘤藥物來有效抵御腫瘤的生長以及擴散，那么抗腫瘤藥物的相關研究進展如何？本文中小編對此進行了盤點，分享給各位！

【1】nat med：科學家開發(fā)誘導抗腫瘤免疫治療多發(fā)性骨髓瘤的新藥物最近梅奧診所的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種叫做lcl161的試驗性藥物能夠刺激免疫系統(tǒng)，導致受多發(fā)性骨髓瘤影響的病人出現(xiàn)腫瘤萎縮。相關研究結(jié)果發(fā)表在國際學術期刊natue medicine上。

多發(fā)性骨髓瘤是一種血液癌癥，能夠影響漿細胞——能夠產(chǎn)生抗體對抗感染的白細胞。除了能夠產(chǎn)生對自身有幫助的抗體，逐漸生長的癌變漿細胞還會分泌大量抗體在身體內(nèi)積累，引起腎臟損傷和感染。

“開發(fā)這種叫做lcl161的藥物本來是想用于促進腫瘤死亡，但是我們發(fā)現(xiàn)這種藥物不會直接殺死腫瘤細胞。而是讓癌細胞變得更加可見，能夠被免疫系統(tǒng)識別并將其當作外來入侵者進行消滅?！泵穵W診所的生化學家marta chesi博士這樣說道。

【2】cell rep：科學家發(fā)現(xiàn)新藥物可靶向治療pten缺失的惡性腫瘤近日，來自美國辛辛那提大學的研究人員在國際學術期刊cell reports上發(fā)表了一項最新研究進展，他們發(fā)現(xiàn)一種靶向s6k1的新型抑制劑分子能夠?qū)ten缺失癌細胞發(fā)揮特異性的細胞毒性作用。該研究為這類癌癥治療找到了新的潛在藥物。

因基因突變，表觀遺傳沉默或者非編碼rna調(diào)節(jié)等原因?qū)е聀ten失活是膠質(zhì)母細胞瘤和t細胞急性淋巴細胞白血病中一個比較常見的事件。而pten缺失會導致激酶s6k1發(fā)生高度激活進而通過一系列機制促進蛋白質(zhì)合成。

研究表明通過遺傳學方法使s6k1失活可以誘導pten缺失細胞發(fā)生細胞凋亡。研究人員分析了s6k1抑制劑對pten缺失的t細胞白血病和膠質(zhì)母細胞瘤的潛在治療作用。結(jié)果表明單獨使用s6k1抑制劑ly-2779964并沒有表現(xiàn)出很好的效果，而另一種靶向s6k1的抑制劑ad80卻能夠選擇性誘導pten缺失細胞產(chǎn)生細胞毒性。

【3】cancer res：hdac抑制劑可促進單抗藥物對her2陽性腫瘤的治療效果最近來自澳大利亞墨爾本的研究人員發(fā)現(xiàn)組蛋白去乙酰化酶抑制劑可以發(fā)動宿主免疫作為其抗腫瘤效應的一個基礎。該研究為增強一些腫瘤免疫治療藥物的殺傷作用提供了新的方向。

在這項發(fā)表在國際學術期刊cancer research上的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)組蛋白去乙酰化酶抑制劑panobinostat可以通過宿主免疫增強trastuzumab這種單抗治療藥物的抗腫瘤效果。在天生對trastuzumab比較敏感的her2陽性腫瘤中，用panobinostat進行聯(lián)合治療可以削弱akt信號途徑并觸發(fā)缺少固有或適應性免疫效應細胞的小鼠其體內(nèi)腫瘤的退化。但是對于抵抗trastuzumab治療的her2陽性腫瘤來說，panobinostat和trastuzumab這兩種藥物協(xié)同推動宿主抗癌免疫應答的能力是非常重要的。

【4】神藥二甲雙胍瞄準腫瘤能量源治療頭頸癌在過去的三年里，研究人員發(fā)現(xiàn)當患有頭頸癌的糖尿病人服用二甲雙胍時，其癌癥治療效果比非糖尿病人更好。為了進一步檢驗二甲雙胍與抗癌療效之間的關系，理解二甲雙胍如何改變癌細胞的生物學特征，托馬斯杰斐遜大學sidney kimmel癌癥中心的研究人員對未患糖尿病的癌癥病人服用二甲雙胍前后的腫瘤細胞進行了檢測。這項臨床試驗結(jié)果于近日發(fā)表在《the laryngoscope》上。

資深作者托馬斯杰斐遜大學的醫(yī)學腫瘤學系副教授和sidney kimmel癌癥中心研究員ubaldo martinez-outschoorn博士說：“此次研究是為了檢驗二甲雙胍治療頭頸癌的療效。令我們感到高興的是，它最終使病人遭受的副作用更少?！眒artinez-outschoorn博士和他的同事認為，二甲雙胍不僅改變了癌細胞賴以生存的通路，而且還改變了癌細胞微環(huán)境——包圍和支持腫瘤的細胞。杰斐遜大學耳鼻喉系副教授、論文第一作者joseph curry博士說：“因為腫瘤需要大量能量維持其快速增長，所以阻止能量產(chǎn)生會使得癌細胞對標準療法更敏感?！?/p>

【5】j immunol：腫瘤免疫檢查點療法聯(lián)合藥物研究新進展癌癥免疫療法對特定類型的癌癥具有顯著的治療效果，但單一的免疫治療策略往往治療效果有限，因此，在實踐中往往需要結(jié)合兩種或多種免疫治療手段進行癌細胞的殺傷。

anti-cd40抗體是天然免疫與后天免疫的激活劑之一，它能夠有效激活癌癥患者中的抗腫瘤免疫反應。臨床上該藥物也能夠延緩胰腺癌患者的發(fā)病時間。此外，小鼠水平的試驗也表明抗cd40抗體能夠有效激活巨噬細胞，而且在天然免疫刺激的共同作用下還能夠有效延緩特定癌細胞的生長。

眾所周知，ctla-4與pd-1是最常見的免疫檢查點療法的靶點分子，特異性針對ctla-4與pd-1的抗體能夠有效促進t細胞的激活，并對癌細胞進行殺傷。

在此基礎上，來自美國威斯康星州立大學麥迪遜分校的paul m. sondel課題組研究了cd40與已有的免疫檢查點藥物聯(lián)合使用的條件下對腫瘤特異免疫反應的誘導作用。相關結(jié)果發(fā)表在最近一期的《journal of immunology》雜志上。

【6】nat mater：納米藥物能夠喚醒免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤癌癥的治療是目前醫(yī)學領域備受關注的領域之一，美國目前有將近1450萬人患有癌癥，同時每年又有1300萬新增病例出現(xiàn)。人工智能的出現(xiàn)為癌癥的治療提供了新的生機。來自密歇根大學的研究者們運用了一種新的方法能夠消除患者體內(nèi)的腫瘤。

這一新型的技術是通過利用大小約為10nm的微型芯片，從而誘導機體殺傷腫瘤細胞。

“我們的目的是利用這些小型的芯片教育免疫系統(tǒng)，讓其識別體內(nèi)的腫瘤細胞并進行殺傷”，該研究的首席作者，來自密歇根大學的james moon說道。

這些小芯片上裝載著腫瘤特異性的抗原標記，進而導致特異性識別腫瘤抗原的免疫細胞分化與激活。

【7】nat commun：在研抗癌新藥可增強腫瘤對放療和免疫治療的敏感性一項發(fā)表在國際學術期刊nature communications上的臨床前研究表明，美國aravive biologics公司開發(fā)的一種新型候選治療藥物aravive-s6能夠增加腫瘤對放療和檢查點抑制劑藥物的敏感性。

aravive-s6能夠選擇性抑制axl信號途徑，研究人員認為該途徑作為一種“生存開關”能夠促進腫瘤的生長，轉(zhuǎn)移以及對常見化療藥物的抵抗。這項新研究補充了新的證據(jù)表明axl的過表達也會導致腫瘤對放療和檢查點抑制劑的不應答，并進一步發(fā)現(xiàn)抑制axl信號途徑能夠促進抗腫瘤免疫應答，增加腫瘤對放療和pd-1抑制劑以及其他腫瘤免疫藥物的敏感性。

在這項研究中，研究人員對來自乳腺癌動物模型的腫瘤進行了基因，腫瘤微環(huán)境以及免疫相關因子的分析，他們發(fā)現(xiàn)兩個具有類似生長特性的腫瘤對放射治療有不同的應答情況。進一步分析表明在不應答放療的腫瘤中axl受體存在過表達情況，敲除axl能夠延緩腫瘤生長增加腫瘤對放療的敏感性，檢查點免疫治療也可以提高cd8+t細胞的抗腫瘤應答。

【8】cancer res：新化療藥物可以特異性殺傷抗藥腫瘤近日，來自美國和韓國的科學家們在國際學術期刊cancer research上發(fā)表了一項最新研究進展，他們發(fā)現(xiàn)一種具有基因毒性的小分子能夠?qū)Υ嬖赿na錯配修復機制缺陷的癌細胞發(fā)揮特異性殺傷作用。該研究為癌癥的精準治療提供了一種新選擇。

利用具有基因毒性的小分子干擾癌細胞的分裂是開發(fā)化療藥物的一個主要目標，但是存在dna錯配修復缺陷的癌細胞會對大多數(shù)傳統(tǒng)化療藥物產(chǎn)生抵抗。在這項最新研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)一種叫做baicalein的小分子能夠特異性殺傷存在dna錯配修復缺陷的癌細胞。

他們首先發(fā)現(xiàn)baicalein能夠優(yōu)先結(jié)合發(fā)生錯配的dna，并通過錯配修復依賴性機制誘導dna損傷應答。mutsα是參與dna錯配修復的一個關鍵蛋白，研究人員發(fā)現(xiàn)在存在mutsα的細胞中，baicalein能夠與mutsα結(jié)合解除其與chk2的相互作用導致s期停滯以及細胞存活。但是在缺失mutsα的癌細胞中，由于baicalein的存在以及mutsα的缺失導致癌細胞無法正常進行dna錯配修復，細胞內(nèi)出現(xiàn)大量dna雙鏈斷裂，進而導致了細胞凋亡的發(fā)生。

【9】nature：新一代mtor抑制劑有望治療耐藥性腫瘤在一項新的研究中，來自美國加州大學舊金山分校和紀念斯隆-凱特琳癌癥中心等機構的研究人員開發(fā)出一種潛在的抗癌藥物，該藥物利用一種獨特的策略阻斷mtor，其中mtor是一種有助促進多種癌癥生長的分子。在動物實驗中，這種藥物降低對較早一代mtor抑制劑產(chǎn)生耐藥性的腫瘤大小。相關研究結(jié)果于2016年5月18日在線發(fā)表在nature期刊上，論文標題為“overcoming mtor resistance mutations with a new-generation mtor inhibitor”。論文通信作者為來自加州大學舊金山分校的kevan shokat和來自紀念斯隆-凱特琳癌癥中心的neal rosen。

幾種抗癌藥物試圖通過阻斷mtor來阻止腫瘤生長，其中mtor是細胞生長調(diào)節(jié)網(wǎng)絡中的一個關鍵組分，但在癌細胞中，這個調(diào)節(jié)網(wǎng)絡經(jīng)常受到破壞。最早的這些藥物，包括雷帕霉素和相關的被稱作雷帕霉素類似物（rapalog）的分子，在治療包括腎癌和乳腺癌在內(nèi)的一些癌癥中取得一些成功。設計出的第二代mtor抑制劑要比rapalog更強效地阻斷mtor信號，當前正在臨床試驗中接受評估。

不幸的是，腫瘤在有效治療幾個月或幾年后能夠?qū)apalog產(chǎn)生耐藥性，而且很可能也會對第二代mtor抑制劑產(chǎn)生耐藥性。shokat說，這是分子靶向癌癥治療藥物的一個常見問題。但是如果科學家們能夠理解讓癌細胞對藥物產(chǎn)生耐藥性的突變，那么他們能夠努力開發(fā)下一代抗癌藥物。

【10】cancer cell：科學家發(fā)現(xiàn)能抑制多種腫瘤的酶抑制劑新聞閱讀：enzyme inhibitor looks promising against many forms of cancer研究人員最近研發(fā)了一種酶抑制劑，顯示對多種腫瘤有效，尤其是白血病，乳腺癌和大腸癌。他們的研究重心是c-myc腫瘤蛋白，它在將近一半的人類腫瘤中表達增強，以及sirt2--對多種癌癥細胞的活力起關鍵作用的酶。研究人員用一種稱為tm的化合物，能在乳腺癌小鼠模型中抑制sirt2活性，降低c-myc蛋白水平，抑制腫瘤生長。

這項研究讓我們在每年奪取800萬人生命的疾病的治愈之路上又向前走了一步。他們的工作發(fā)表在cancel cell雜志上。

"這項研究從基礎科學開始，是基礎研究把我們帶上這條路，看起來很有前景。我們希望未來幾年內(nèi)能開發(fā)出抗癌癥的有效藥物。"研究的作者之一hening lin說。

之前去乙酰化類酶抑制劑的研究，包括sirt2的抑制劑，因有效性和選擇性不同而受限。通過研發(fā)和測試tm以及另外三種類似物，lin和同事們發(fā)現(xiàn)tm對抑制sirt2蛋白有最出色的活性和選擇性。研究小組將tm送往國家癌癥研究所對大約60種癌癥細胞系進行篩選。結(jié)果顯示，10um tm能將56株腫瘤細胞中的36株抑制超過50%，包括所有白血病細胞系和大多數(shù)直腸癌細胞系。

【11】cancer cell：新抑制劑幫助恢復p53腫瘤抑制因子功能治癌癥最近，來自美國ucla的科學家們在國際學術期刊cancer cell上發(fā)表了一項最新研究進展，他們設計了一種多肽能夠阻止腫瘤抑制因子p53在癌細胞內(nèi)的異常聚集，從而恢復p53的功能達到抑制腫瘤生長的作用。

作者在文章中指出，目前有一半的人類癌癥都存在因錯義突變導致的p53功能喪失，其中一些癌癥包含p53自發(fā)聚集形成的淀粉樣結(jié)構，這種異常聚集能夠影響p53對靶基因的調(diào)控以及發(fā)揮抑制細胞增殖促進細胞凋亡的作用。

在這項最新研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)他們設計的一種具有細胞滲透性的多肽reacp53能夠抑制p53淀粉樣結(jié)構形成，并能夠在一些癌細胞系以及利用卵巢高級別漿液性腺癌（hgsoc）細胞構建的類器官中恢復p53功能，hgsoc是一種以p53突變?yōu)樘攸c的惡性癌癥?；謴凸δ艿膒53在調(diào)節(jié)靶基因表達，抑制細胞增殖以及促進細胞凋亡方面與野生型p53非常類似。

關于藥物抗腫瘤機制探討的細胞實驗

抗腫瘤藥物的機理很多：
由于腫瘤細胞分裂活躍,DNA修復能力差，所以DNA損傷后修復能力差，這個就是烷化劑，氧化劑的原理。還有一些干擾細胞內(nèi)的微管結(jié)構，抗轉(zhuǎn)錄的，抑制新的DNA合成的，針對特異性細胞表面受體的。太多了，就不一一列舉了。

你要研究這個，首先注意幾個問題：
1. 選擇敏感細胞系
2. 該藥的大概藥理是啥，你知道不？或者至少結(jié)構是什么
3. 推薦的劑量是多少。

腫瘤血管阻斷療法的癌癥抗轉(zhuǎn)移研究新進展—腫瘤血管阻斷療法

什么是腫瘤血管阻斷療法？這要從腫瘤組織談起，事實上，瘤體不僅僅是癌細胞獨立存在，還有腫瘤血管的存在，腫瘤血管是瘤體長到一定階段（1mm3左右）生長出來的螺旋形血管，這些血管很特別，連接在人體血管上，但與人體的正常血管卻完全不同。
第一，腫瘤血管導致腫瘤迅速瘋長；
人體的正常血管是直線型，而腫瘤血管是螺旋形，因為是呈螺旋形伸展，比直線距離就大大加長，血管內(nèi)的血液流量也變多，血液的壓力也變大，是正常血管的3倍，這就造成腫瘤血管里的血液流速快，腫瘤吸收營養(yǎng)的速度自然也就加快，瘤體因此迅速瘋長，而病人因為營養(yǎng)的流失，會迅速消瘦、乏力。很多腫瘤患者的診斷書上，會有“血運豐富”的字樣，其實就是表明腫瘤周圍的腫瘤血管豐富。
第二，腫瘤血管破壞組織，造成劇烈疼痛；
人體的正常血管生長周期是一年，而腫瘤血管的生長周期只有4天，也就是說，只需要4天的時間，腫瘤血管就能生長出來，破壞人體的正常組織，直接造成病人病灶部位的疼痛。由于腫瘤血管生長快，數(shù)量龐大，很短的時間內(nèi)，就可以達到幾十條、上百條，這么多的血管對人體組織器官的損害，是十分恐怖的，也是很多患者難以忍受疼痛的根本原因。
第三，腫瘤血管泄露，形成胸水、腹水；
正常的人體血管有三層，分別是內(nèi)膜、中膜、外膜，而腫瘤血管完全不一樣，只有一層，那就是內(nèi)膜，而且內(nèi)膜非常薄，不僅薄，而且開有極小的孔，
開著孔，這意味著什么呢？那就是血漿會流出，這些血漿就形成了胸水和腹水，使患者的預后惡化。身體內(nèi)有了胸水，呼吸就變得困難；有了腹水，就失去了食欲。癌癥患者死期提前的最大原因就是胸水和腹水。
第四，腫瘤血管是癌細胞轉(zhuǎn)移的秘密通道；
癌細胞的轉(zhuǎn)移，有兩個渠道，一個是淋巴道轉(zhuǎn)移，只能轉(zhuǎn)移到附近組織，所以危害相對較??；另外一個，危害巨大，那就是血管轉(zhuǎn)移。
在腫瘤剛剛形成階段，因為沒有出現(xiàn)腫瘤血管，癌細胞無法進入人體血管，也就無法轉(zhuǎn)移到全身各處。而一旦腫瘤血管出現(xiàn)后，癌細胞就通過腫瘤血管這個秘密通道，進入人體血管，進而轉(zhuǎn)移到肝、肺、腦、骨等各個器官，形成轉(zhuǎn)移灶。因為這些器官血管豐富、毛細血管眾多，特別適合腫瘤細胞轉(zhuǎn)移。事實上，90%的癌癥患者，都是死于血道轉(zhuǎn)移，這也是腫瘤血管造成的最大危害。
什么是“腫瘤血管阻斷療法”？
腫瘤血管阻斷療法，就是通過腫瘤血管抑制劑，來抑制腫瘤新生血管增生因子VEGF的形成，從而誘發(fā)血管內(nèi)皮細胞自然凋亡，破壞腫瘤新生血管網(wǎng)的新方法。
腫瘤血管阻斷療法，由美國國家科學院院士、哈佛醫(yī)學院教授佛克曼發(fā)明。當所有人把研究的重點聚焦于腫瘤細胞本身時，佛克曼卻發(fā)現(xiàn)了“腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移離不開腫瘤血管”這一特殊現(xiàn)象，并率先提出了“通過阻斷腫瘤血管來扼制腫瘤”的革命性理論，并因此使美國的腫瘤治療方法得到根本性的改變，拯救了數(shù)以千萬計的腫瘤患者。
2003年，佛克曼的腫瘤新生血管理論被美國《科學》雜志評為“十大科技突破”之一。2008年，佛克曼博士獲得了2008年度諾貝爾醫(yī)學獎提名。
腫瘤血管阻斷療法的效果如何？
腫瘤血管，是癌細胞的營養(yǎng)通道和轉(zhuǎn)移途徑。早在94年，美國腫瘤學界就認識到：要想切實有效地抑制腫瘤生長，阻止轉(zhuǎn)移，最好的辦法就是切斷腫瘤的命脈，即破壞“腫瘤新生血管”。其它任何直接攻擊癌細胞的方法，都只能暫時緩解病情，復發(fā)很難避免，這也是目前手術、放化療的局限所在。
從94年開始，美國食品與藥品監(jiān)督管理局FDA明確規(guī)定，腫瘤臨床醫(yī)師在對病人進行手術、放化療的同時，要輔以腫瘤血管抑制劑，來防止腫瘤的擴散和轉(zhuǎn)移。這一規(guī)定使美國確立了除手術、放療、化療三大傳統(tǒng)療法之外的第四大療法—“腫瘤血管阻斷療法”。
美國的經(jīng)驗表明，傳統(tǒng)的手術、放化療在殺滅腫瘤細胞、縮小瘤體方面，作用直接，效果快，而對腫瘤的復發(fā)和轉(zhuǎn)移卻無能為力，腫瘤血管抑制劑恰恰彌補了這些缺點。經(jīng)過十五年的臨床應用，目前美國腫瘤病人的五年生存率從原來的10%，一下子提升到現(xiàn)在的81%，成績斐然。
腫瘤血管阻斷療法有哪些優(yōu)勢？
與傳統(tǒng)的抗癌治療相比，腫瘤血管阻斷療法具有許多優(yōu)點：
1、對任何腫瘤，都有效。由于腫瘤血管抑制劑并不針對腫瘤本身，它只針對喂養(yǎng)腫瘤的新生血管，因此它幾乎對什么腫瘤都有效。與此不同的是，放、化療只對少數(shù)幾類腫瘤敏感，其它則無效。
2、藥物劑量小、藥效高。腫瘤血管抑制劑只抑制腫瘤新生血管，對人體正常血管沒有什么影響。由于腫瘤血管內(nèi)皮細胞暴露在血液中，所以藥物能夠直接發(fā)揮作用，無需滲透 ，所用藥物劑量小、療效高。
3、作用具有放大效應。由于一個血管內(nèi)皮細胞支持 50~100個腫瘤細胞生長，所以阻斷腫瘤血管后，抑制瘤體的效果會成倍放大。
4、沒有抗藥性。有些化療藥物即使非常有效，然而不斷突變的腫瘤細胞還是會快速演變出抗藥性，這些藥物就再也毒不死它們了。而腫瘤血管抑制劑則完全不同，由于血管內(nèi)皮細胞基因表達相對穩(wěn)定，因此不易產(chǎn)生抗藥性；實驗證實：即使反復使用腫瘤血管抑制劑，它照樣有效。
5、保護、激活免疫。放化療的最大問題是：在凌厲攻擊腫瘤細胞的同時，也殺死了正常細胞，摧毀免疫。
6、較強的鎮(zhèn)痛活性。通常情況下，晚期癌癥患者只能通過麻醉藥來鎮(zhèn)痛，但是，麻醉藥具有強烈的免疫抑制作用，經(jīng)常使用，反而會促進癌細胞的轉(zhuǎn)移。

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