人體“垃圾粉碎機(jī)”內(nèi)部構(gòu)造是什么樣

日前，清華大學(xué)施一公教授研究組在世界上首次揭示了與阿爾茨海默癥發(fā)病直接相關(guān)的人源γ分泌酶復(fù)合物的精細(xì)三維結(jié)構(gòu)，為理解分泌酶復(fù)合物的工作機(jī)制及阿爾茨海默癥的發(fā)病機(jī)理提供了重要線索。該成果論文近日在國(guó)際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《自然》雜志上在線發(fā)表。

阿爾茨海默癥又稱老年癡呆癥。此前研究表明，阿爾茨海默癥的發(fā)生和大腦中淀粉樣斑塊的形成密切相關(guān)。γ分泌酶復(fù)合物相當(dāng)于人體的“垃圾粉碎機(jī)”，主要作用是切割細(xì)胞膜上的一些廢物蛋白，把它們分解成小的片段，讓人體再吸收、利用。γ分泌酶復(fù)合物由早老素等4個(gè)亞基組成，當(dāng)其中一些特定氨基酸發(fā)生突變時(shí)，γ分泌酶復(fù)合物在切割蛋白時(shí)就會(huì)產(chǎn)生過(guò)量的aβ42肽段。而這些堆積在一起的aβ42肽段，會(huì)形成淀粉樣的沉淀，讓人認(rèn)知和記憶能力受損。因此，獲得γ分泌酶復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)，并在此基礎(chǔ)上理解其正常工作及致病機(jī)理，成為世界生命科學(xué)領(lǐng)域最熱門的研究課題之一，但最大的挑戰(zhàn)就是獲得純度高、化學(xué)性質(zhì)均一穩(wěn)定、有活性的γ分泌酶復(fù)合物。

經(jīng)過(guò)多年攻關(guān)，施一公研究組最終利用瞬時(shí)轉(zhuǎn)染技術(shù)在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中成功過(guò)量表達(dá)并純化出純度好、性質(zhì)均一、有活性的γ分泌酶復(fù)合物。他們通過(guò)與英國(guó)mrc分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室合作，對(duì)獲得的復(fù)合物樣品進(jìn)行了冷凍電鏡分析和數(shù)據(jù)收集，最終獲得了分辨率達(dá)到4.5埃（1/10納米）的γ分泌酶復(fù)合物三維結(jié)構(gòu)，而此前國(guó)外科學(xué)家能達(dá)到的分辨率僅為12埃。

這項(xiàng)研究成果讓人類第一次看到了γ分泌酶復(fù)合物的真實(shí)形狀、組成和幾乎所有的蛋白質(zhì)二級(jí)結(jié)構(gòu)（α-螺旋和β-折疊）。該結(jié)構(gòu)顯示，γ分泌酶復(fù)合物膜內(nèi)部分呈馬蹄型，全部19個(gè)跨膜螺旋清晰可辨。

“將來(lái)如果能拿到更高分辨率分泌酶復(fù)合物的結(jié)構(gòu)，我們就可以非常精細(xì)地解釋，任何一個(gè)引起老年癡呆癥的氨基酸突變，是如何導(dǎo)致分泌酶復(fù)合物切割aβ42肽段的。我們可以據(jù)此來(lái)設(shè)計(jì)藥物分子?！笔┮还f(shuō)，“這是一種愿景，目前離臨床應(yīng)用還有很大的距離?！?/p>

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