院士告訴您一個關(guān)于長壽蛋白的重要發(fā)現(xiàn)登場

關(guān)于長壽蛋白或者長壽基因，很多人可能聽說過相關(guān)的概念。而普林斯頓大學(xué)教授在過去幾十年，對巨細胞病毒等各類型病毒進行深入研究后，發(fā)現(xiàn)長壽蛋白原來在機體細胞內(nèi)還發(fā)揮著另一個重要作用——抵御病毒入侵。

中國從事病毒和感染領(lǐng)域研究的科學(xué)家應(yīng)該對shenk教授并不陌生，他去過中國的很多所大學(xué)和研究機構(gòu)，上世紀90年代就第一次踏上了中國的土地。去年和前年他還分別在清華大學(xué)和中科院武漢病毒所做了與其研究領(lǐng)域相關(guān)的主題演講，尤其是在清華大學(xué)題為《長壽蛋白是古老的病毒控制因子》的演講，足以引發(fā)對病毒基因和人類基因關(guān)系的有趣的思考。

其實這是一個新的科學(xué)突破，又是自然界的巧合。shenk教授最近幾年在普林斯頓實驗室主要關(guān)注的研究就是去乙酰化酶蛋白質(zhì)和人體抵御病毒感染之間的關(guān)系，而恰好sirtuins又是之前科學(xué)家發(fā)現(xiàn)的長壽蛋白。去年shenk已經(jīng)就這個發(fā)現(xiàn)申請了專利，在美國專利局公布的專利摘要說明中提到，這個專利是授予shenk及其合作者發(fā)現(xiàn)的關(guān)于治療hcv等病毒感染的新方法，即通過一些小分子化合物的組合用藥來影響宿主細胞中酶的活性，從而達到抑制病毒分裂的目的，這個酶就是sirtuins。

而他的這項研究成果也為病毒感染的治療提出了新的思路，使得治療病毒感染的方向重新聚焦到了宿主細胞而不是病毒本身，建立了一套治療病毒感染的新模式。與傳統(tǒng)抗病毒藥物直接作用于病毒本身的方式不同之處在于，這一新模式是通過調(diào)節(jié)宿主細胞的內(nèi)在免疫來實現(xiàn)廣譜的抗病毒效應(yīng)。

shenk教授的研究經(jīng)歷非常豐富：他是美國科學(xué)院院士、美國醫(yī)學(xué)研究院院士、美國普林斯頓大學(xué)分子生物系的終身教授，主要研究成果聚集在腺病毒、dna腫瘤病毒和巨細胞病毒、乙肝病毒的基因功能和發(fā)病機理。他曾擔任國際病毒學(xué)領(lǐng)域權(quán)威期刊journal of virology的總編輯和美國癌癥學(xué)會的研究與臨床試驗委員會的主席。shenk博士在其職業(yè)生涯中共發(fā)表了近300篇的高質(zhì)量文獻，擁有10項美國專利。同時還出版了《人類巨細胞病毒相關(guān)的微生物學(xué)和免疫學(xué)熱點話題》這本著作。

另外值得一提的是，shenk博士在制藥工業(yè)領(lǐng)域也有出色的作為。他長期擔任默沙東公司的董事會成員，直到2012年退休，隨后創(chuàng)立了自己的公司forge生命科學(xué)，開始將針對宿主細胞治療病毒感染的理念向制藥和臨床轉(zhuǎn)化，目前他是forge生命科學(xué)公司和maji 治療公司的董事。

今年11月，shenk博士將到中國來參加siibr轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)論壇，《研發(fā)客》記者先期對shenk博士進行了一次深度采訪，在他那里獲得了一個轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究的鮮活案例。

問：您曾經(jīng)多次到訪中國，是什么吸引您第一次來到中國的，當時中國在生物醫(yī)藥研究方面給您最大的印象是什么？后面幾次來中國有沒有覺得中國生物醫(yī)藥研究發(fā)生一些變化，這一次您來參加siibr大會的主要目的是什么？

答：我第一次來中國是在上個世紀90年代的時候，是丁大明教授邀請我來的。丁大明之前在休假的時候從武漢大學(xué)到過我在普林斯頓大學(xué)的實驗室，他的拜訪富有成效，隨后就有好幾篇和血清素受體有關(guān)的文章公開發(fā)表。

等到我踏上中國的時候，丁大明安排我和北京、武漢、上海還有珠海等各地的科學(xué)家都見了個面，一轉(zhuǎn)眼已經(jīng)25年過去了，當時我參觀的一些中國實驗室，設(shè)備確實不如我在普林斯頓大學(xué)的先進，但是每個實驗室都在努力尋找科學(xué)研究上的突破，所以這次訪問還是令我印象非常深刻。而且第一次中國之行還收獲了一個意外的驚喜，遇到了非常有科學(xué)天賦的武漢大學(xué)畢業(yè)生陸曼爍（音譯），一年后她成為了普林斯頓大學(xué)的研究生，攻讀博士學(xué)位期間，她在我的實驗室表現(xiàn)非常出色。

特別高興的是，我現(xiàn)在能定期到中國來參加一些學(xué)術(shù)交流活動，并且發(fā)現(xiàn)有些中國實驗室的研究已經(jīng)達到了世界前沿的水平，對全球的生命科學(xué)研究做出了重要的貢獻。

這也是siibr的目標：幫助全球前沿水平的抗感染研究技術(shù)向臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化。除此之外，我來到中國還有一個重要的原因，我的妻子，她是華裔美國人，所以我們一起到中國來可以幫她尋根憶祖，同時拜訪她那些非常有趣的中國親戚。

問：您覺得到目前為止在您的多個研究成果中，哪一個是您覺得最重要的，這個成果對于解決人類健康問題而言，有什么重要意義？

答：很難挑選出在我過去的多項研究中哪一項是最重要的，但是令我欣慰的是，我和我的同事已經(jīng)將多個不同病毒的復(fù)制、傳播和致病機制弄清楚了，這一研究成果也使得我們能夠進一步發(fā)現(xiàn)病毒結(jié)構(gòu)中存在的弱點，從而找到有效的方式來控制感染。

問：您現(xiàn)在主要關(guān)注的研究是hcmv感染和ul38蛋白質(zhì)之間的關(guān)系，這個研究目前主要取得了哪些階段性的成果，還有哪些問題需要突破？

答：我的實驗室研究一直著眼于巨細胞病毒及其對細胞的侵染機制，最近我們正在探索，這種病毒是如何控制被其感染細胞來為它的生存繁衍提供適宜的環(huán)境。例如，我們和普林斯頓大學(xué)的同事合作，發(fā)現(xiàn)了巨細胞病毒會通過改變宿主細胞的新陳代謝，從而達到為其復(fù)制和傳播提供必要條件的目的。這也使我們的團隊領(lǐng)會到，既然病毒是依靠激活細胞的多種蛋白質(zhì)來支持其完成新陳代謝過程的，那只要找到藥物能夠抑制細胞中這幾種蛋白質(zhì)的活性，病毒的復(fù)制就不能繼續(xù)進行。這個有趣的研究讓我們開始重視sirtuins在病毒侵染細胞中所扮演的角色，也因此我們成立了一家公司專門從事抗病毒藥物的研究。

至于目前還沒有解決的難題，病毒的遲發(fā)性激活應(yīng)該算是其中的一個大問題，巨細胞病毒和其他類型的病毒一樣，會侵染人體的多種細胞并借此繁衍出病毒的子代。但目前為止已知的是，一旦巨細胞病毒進入人體的造血干細胞，病毒的復(fù)制就會停止，其在宿主細胞中會處于潛伏狀態(tài)，不過這樣的靜止是相對的，一旦有合適的機會，沉睡的病毒又會被再次激活，并繼續(xù)在人體中復(fù)制并感染正常細胞。

這對于巨細胞病毒感染的治療來說是一個大問題，因為現(xiàn)有的藥物都只能針對處于活躍或者復(fù)制狀態(tài)下的病毒，而對于潛伏狀態(tài)的病毒不起作用，所以現(xiàn)有抗病毒藥物大多都只是對癥治療，并不能徹底鏟除病毒治愈疾病，未來處于潛伏狀態(tài)的病毒隨時有可能會重新爆發(fā)。我們需要弄清楚巨細胞病毒在進入細胞以后是如何進入潛伏狀態(tài)的，這是我在普林斯頓大學(xué)的實驗室目前主要關(guān)注和研究的問題。

問：中國是乙型肝炎高發(fā)的國家，很多人因為感染乙肝而導(dǎo)致肝癌，請介紹一下您在這方面的研究成果。我們了解到，您在2012年的時候加入了美國乙型肝炎基金會的董事會，您在基金會承擔的主要工作是什么？該基金會致力于推動那些方面的工作？

答：我是美國乙型肝炎基金會的董事會的成員之一，董事會的主要任務(wù)就是幫助這個基金會來實現(xiàn)既定的目標：尋找可以治愈乙肝的藥物，同時提高全球超過10億乙肝患者的生存質(zhì)量。我加入這個董事會主要有兩個原因，首先乙肝是一種病毒感染性疾病，而我的實驗室研究也主要集中在病毒領(lǐng)域，所以我的研究可以為乙肝治療做一些貢獻；另外，因為我之前就認識這個基金會的領(lǐng)導(dǎo)人joan和timothyblock，他們過去取得的成就以及他們未來打算實現(xiàn)的目標都激動人心，所以我打算加入這個團隊。

問：我們了解到，您從默沙東董事會退休后成立了自己的公司forge，給我們介紹一下forge的候選藥物吧。另外，您打算在forge實現(xiàn)怎樣的目標？在您看來，在學(xué)術(shù)機構(gòu)從事和生命科學(xué)相關(guān)的非盈利性研究，與經(jīng)營一家藥物研發(fā)公司的不同之處在哪里？

答：forge打算為患者提供新一代的病毒感染治療手段，公司的新藥開發(fā)是建立在我和我的同事過去在普林斯頓大學(xué)研究成果的基礎(chǔ)上。我們發(fā)現(xiàn)了sirtuins蛋白質(zhì)家族，能夠阻止多種病毒的增殖，也因此我們開發(fā)出了多個能夠調(diào)節(jié)去乙酰化酶活性的小分子化合物，希望借此來增強這種酶對病毒的抑制能力。

普林斯頓大學(xué)先申請并獲得了這個研究的專利，隨后forge從大學(xué)那里獲得了該專利的授權(quán)，現(xiàn)在forge的主要工作就是對這幾個化合物做進一步的優(yōu)化，提高它們的成藥性。這些藥物是通過提高自然宿主細胞抵御病毒的能力從而達到治療效果的，它們能夠有效抑制病毒在細胞內(nèi)的增殖，同時也可能為現(xiàn)有治療手段耐藥的病毒感染患者增加一個治療選擇。

forge公司針對去乙?；鞍椎恼{(diào)節(jié)開發(fā)出了三個系列的候選化合物。第一個系列是針對呼吸道流感樣病毒，如流感病毒、呼吸道合胞病毒和sars / mers病毒（兩種冠狀病毒）；第二個系列是針對巨細胞病毒、bk病毒（bk多瘤病毒）還有能夠引起患者免疫抑制的一類腺病毒；第三類化合物能夠穿越大腦屏障從而阻斷腦炎病毒以及jc病毒（jc多瘤病毒）對人體的損害。

forge的第四個項目也緊接著前三個項目開始啟動了，這個項目是研究對付肝炎病毒的去乙?；刚{(diào)節(jié)劑，這些化合物有一個突出的特點，就是它們不僅能夠阻斷病毒感染，而且對因病毒感染而引起的肝癌有治療作用。這個項目的研究還處于非常早期的階段，但我想中國的合作者應(yīng)該會對這個項目特別感興趣，就像前面提到的那樣，中國是乙型肝炎病毒感染高發(fā)的國家，也因此導(dǎo)致了很高的肝癌發(fā)病率。

至于你問到的，在學(xué)術(shù)機構(gòu)從事和生命科學(xué)相關(guān)的非盈利性研究和經(jīng)營一家藥物研發(fā)公司有什么區(qū)別，我想forge的故事已經(jīng)能夠大體解釋其中的區(qū)別。我們的基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)是在普林斯頓大學(xué)完成的，這個研究是非盈利性質(zhì)的，而研究成果最終由學(xué)校授權(quán)給了forge公司，forge將之前的研究理念進一步向藥物分子轉(zhuǎn)化，尋找能夠治愈疾病的新一代候選化合物。forge現(xiàn)在和投資人、美國政府還有大型藥企開展合作，希望能將候選化合物一步步向臨床研究推進。大學(xué)、小型生物技術(shù)公司和大型藥企，事實上他們各自都在新藥研發(fā)的漫長歷程中扮演了舉足輕重的角色。

問：您對中國科學(xué)家在科研成果轉(zhuǎn)化方面有什么建議？

答：siibr的發(fā)起初衷就是想把它打造成中國轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究的典范，其成員將在繼續(xù)從事抗感染前沿科學(xué)研究的同時，留意如何將研究理念轉(zhuǎn)換成公司產(chǎn)品的研發(fā)方向，使新的科學(xué)進步能在最短時間內(nèi)覆蓋到臨床，讓患者獲益。

shenk博士執(zhí)著于自己的研究領(lǐng)域至今已經(jīng)超過30年，他的研究成果引發(fā)我們的聯(lián)想：如果他最終找到病毒在細胞內(nèi)處于靜息狀態(tài)的原因，同時通過藥物激發(fā)人體的自身細胞免疫來對抗病毒的入侵，是不是徹底治愈hbv、hiv這些讓人類頭痛不已的病毒感染很可能將夢想成真？

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