Lancet述評：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎仍是需要長期聯(lián)合治療的慢性病

多年以來，對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的患者而言可供選擇的治療方案有限，從而導(dǎo)致對疾病的控制不佳并引起大量關(guān)節(jié)損害和死亡率的增加。在1980年對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療方案出現(xiàn)了進展——即在疾病早期就廣泛使用甲氨蝶呤，隨后在2000年又出現(xiàn)了針對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的生物治療——靶向針對腫瘤壞死因子（TNF）的治療。目前，在市場上應(yīng)用的有四個抗腫瘤壞死因子的單克隆抗體和一個可溶性受體——依那西普。

依那西普是由2型p75 TNF受體的可溶性成分組成的雜交分子，可與IgG可結(jié)晶區(qū)片段相結(jié)合。依那西普和TNF的結(jié)合可導(dǎo)致對TNF功能的抑制。作為一種蛋白，依那西普可由患者自行經(jīng)皮下注射給藥，劑量為每周一次，每次50mg。而作為小分子的甲氨蝶呤可經(jīng)口服給藥、也可經(jīng)皮下或肌肉注射每周一次給藥。

在2000年Barthon等首次進行了比較依那西普和甲氨蝶呤對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者治療效果的研究，在該研究中依那西普是作為單藥應(yīng)用方案對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者進行治療的，然而，隨后研究者意識到與單藥應(yīng)用相比，依那西普和甲氨蝶呤聯(lián)合應(yīng)用的治療效果更佳，而聯(lián)合用藥也正是該藥的最佳應(yīng)用方式。隨之，患者在治療初期便會提出的一個問題是——我需要接受多長時間的治療？

發(fā)表在《柳葉刀》雜志上的PRESERVE研究在疾病低度活動的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中，比較了依那西普維持治療、減量治療和停藥這三種不同治療方案的效果，在該研究中的患者首先采用常規(guī)治療方案——每周50mg依那西普和15-25mg甲氨蝶呤聯(lián)合治療——將疾病活動程度控制在低度活動的范圍內(nèi)，然后在觀察依那西普三種不同治療方案對疾病活動度控制的效果。在研究中，接受了常規(guī)治療方案后處于疾病低度活動范圍的患者恰好代表了臨床上常見的情形。

研究的第一階段為開放式標(biāo)簽研究，在該階段中，患者首先接受36周的標(biāo)準聯(lián)合治療方案。然后在第一階段研究的834名患者中，604名（72%）疾病處于低度活動范圍內(nèi)的患者進入第二階段的研究，他們被隨機分為三組，除了繼續(xù)接受甲氨蝶呤的治療外，根據(jù)分組分別接受50mg、25mg和0mg（安慰劑）的依那西普治療，治療時間為52周。

在第88周時，50mg組的201名患者中有166人（83%）疾病處于低度活動，而在25mg組的201名患者中有159（79%）疾病處于低度活動，在安慰劑組的197名患者中僅有84人（43%）疾病處于低度活動，將50mg組和25mg組分別與安慰劑組比較，差異皆具有顯著統(tǒng)計學(xué)意義。而在50mg組和25mg組的比較中，研究者并未發(fā)現(xiàn)存在顯著差異。研究者也報道了比較第36周和第88周的影像學(xué)檢查結(jié)果，發(fā)現(xiàn)與僅服用甲氨蝶呤的患者相比，50mg組的患者關(guān)節(jié)破壞程度更低。

來自現(xiàn)有研究的結(jié)果令人振奮。我們可得出的主要結(jié)論為聯(lián)合應(yīng)用依那西普和甲氨蝶呤能將類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的病情控制在低度活動范圍。第二個結(jié)論是將依那西普進行減量不會影響疾病活動度，但可以明顯降低治療費用。重要的是，三種治療方案的安全性特征并不存在顯著差異。尤其是研究者注意到三種治療方案所引起的感染風(fēng)險并無顯著差異。

研究結(jié)果顯示出與單藥應(yīng)用相比，聯(lián)合用藥方案療效更佳，所以患者需接受很長時間的聯(lián)合治療。這顯示出類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種慢性病的特征，因為很難通過減少藥物種類來簡化患者的治療方案。此外，兩種藥物的相互作用會持續(xù)很長時間，這意味著這些藥物不存在藥理作用的重合。在另一個研究中，研究者探討了三聯(lián)治療方案（甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶和羥氯喹）及兩聯(lián)治療方案（甲氨蝶呤聯(lián)合依那西普）對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者癥狀和體征控制的效果，發(fā)現(xiàn)兩聯(lián)治療方案對關(guān)節(jié)破壞的預(yù)防作用更佳。從PRESERVE研究來看，目前還不能評估該研究中應(yīng)用的治療方案對關(guān)節(jié)修復(fù)作用的效果，以及對心血管事件的預(yù)防效果。所以還需要長期的隨訪研究結(jié)果來確定上述問題。

那么針對PRESERVE研究我們還能進行何種改善？早期采取行動是可做的改善之一，這包括讓公眾意識到類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎所造成的后果，以及早期診斷早期治療所帶來的獲益。此外，還包括早期檢測循環(huán)中的生物標(biāo)記，如在首次出現(xiàn)臨床癥狀的數(shù)年前就可以在外周血中檢測到高度特異的抗環(huán)瓜氨酸肽自身抗體。在慢性期，則需要改善認識以期更好理解炎癥是如何作用在局部間葉細胞如滑膜細胞，從而降低其對死亡信號的敏感性。這種敏感性的降低會導(dǎo)致疾病的慢性化，雖然在此時疾病早期所存在的免疫反應(yīng)早已消失。在沒有應(yīng)答的患者中，TNF旁路以外的其他旁路如Th17旁路會被激活，從而導(dǎo)致炎癥反應(yīng)和其所造成的破壞的放大。

我們需要更好的標(biāo)記物來判斷預(yù)后，然而，在PRESERVE研究中，Smolen和他的同事并沒有就預(yù)后預(yù)測因素進行評估。比如，在該研究中，不同組別的受試者所接受的是固定劑量的依那西普治療，而并沒有根據(jù)患者的年齡、體重和性別等相關(guān)因素的差異調(diào)整藥物劑量。

研究者并未發(fā)現(xiàn)50mg組和25mg組的療效存在顯著差異，造成上述結(jié)果的原因之一可能是有一部分患者在研究開始階段就接受了過度治療。所以研究者需要確定哪些患者需要接受25mg治療、哪些患者需要接受50mg治療。改善上述研究結(jié)果的另一個方式是對研究的設(shè)計進行修正，包括以不同的組合方式更好的應(yīng)用現(xiàn)有藥物。

在針對腫瘤治療的研究中，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用常用的藥物時，會改善藥物的治療效果，并且任何新的治療方案都是和標(biāo)準治療方案或最佳治療方案進行比較，而不是和安慰劑治療方案比較，但是在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療的相關(guān)研究中，卻仍存在與安慰劑治療方案進行比較。在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療中，誘導(dǎo)期的治療目標(biāo)為早期聯(lián)合針對不同靶點的藥物進行治療，在進入緩解期后采用口服藥物進一步治療，繼之停藥或治愈。PRESERVE研究的結(jié)果也提示在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的治療方案中，即使在生物制劑減量后，也是聯(lián)合用藥療效更佳。

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