重磅肺癌新藥Tagrisso誕生記：兩年半從臨床到獲批的傳奇

2016年10月27日訊 阿斯利康執(zhí)行醫(yī)學(xué)部主任Mireille Cantarini博士指的是Tagrisso（osimertinib），一款能靶向治療EGFR T790M陽性肺癌的創(chuàng)新藥。它在2013年3月開始了首個人體試驗，并于2015年11月獲批。和常規(guī)化療相比，它能顯著延長患者的無進(jìn)展生存期，客觀緩解率和疾病控制率也有顯著改善。它的快速問世，為全世界諸多無藥可治的肺癌患者帶來了全新治療方案。

迎難而上挑戰(zhàn)肺癌困局

非小細(xì)胞肺癌是一種影響廣泛的癌癥，每年全球約有近200萬新發(fā)病例。其中，有相當(dāng)一部分的患者體內(nèi)會帶有EGFR突變，這一比例在東亞可高達(dá)35%。作為一種生長因子，突變的EGFR能促使細(xì)胞不受控制地分裂，導(dǎo)致癌癥。因此， EGFR自然成了一個常見的抗癌靶點。

之前，科研人員開發(fā)出了一類叫做EGFR-TKI（TKI：酪氨酸激酶抑制劑）的小分子藥物，它能夠?qū)GFR的開關(guān)撥到“關(guān)閉”狀態(tài)，從而避免細(xì)胞不受控的增殖。然而，腫瘤細(xì)胞會在藥物的壓力下發(fā)生變異，并逐漸產(chǎn)生耐藥性--許多病例表明，在接受EGFR-TKI治療的一年或幾年后，患者體內(nèi)的EGFR會出現(xiàn)新的突變，治療也就不再管用了。“實質(zhì)上，它已經(jīng)變成了一種不同的癌癥，”Cantarini博士說：“我們分析了這些對EGFR-TKI治療產(chǎn)生耐藥性的患者，想找到導(dǎo)致耐藥的突變。其中，T790M突變是最常見的?！?/p>

換句話說，在當(dāng)時，肺癌患者的EGFR一旦出現(xiàn)T790M突變（下稱EGFR T790M），能夠采用的治療手段就極為有限。面對這一肺癌難題，阿斯利康決定迎難而上。

作為最早開發(fā)TKI藥物的公司之一，阿斯利康對酪氨酸激酶有著極為深入的認(rèn)識。此外，它還擁有一個龐大的潛在TKI化合物庫。“EGFR不是什么新靶點，我們的實驗結(jié)果也早已預(yù)料到癌細(xì)胞有可能發(fā)生T790M突變，”阿斯利康的資深科學(xué)家（Principal Scientist）兼計算化學(xué)家Richard Ward博士說道：“我們想要尋找能夠更有效抑制EGFR T790M，但不怎么影響正常EGFR的化合物?！?/p>

化學(xué)是一門精準(zhǔn)的藝術(shù)

阿斯利康的內(nèi)部積累在osimertinib的研發(fā)中起到了至關(guān)重要的推動作用。如果沒有這些數(shù)據(jù)，常規(guī)的篩選要額外花去1年的時間。而在化合物庫的支持下，研究人員很快就從超過100萬種化合物中，挑選出了40種有潛在抑制EGFR T790M的分子。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，兩個化合物對突變的EGFR有著非常好的選擇性。

“它們是萌發(fā)出osimertinib的種子”，Ward博士說。

接下來，就是對這些化合物做進(jìn)一步的設(shè)計了。先前TKI的活性往往是可逆的，它們通過與ATP的競爭來抑制EGFR的活性。但一旦出現(xiàn)T790M突變，EGFR結(jié)合ATP的能力就會大大增加，讓可逆性結(jié)合的藥物失效。為了解決T790M頑固的耐藥性問題，“我們從很早就決定這個藥物要不可逆地抑制EGFR活性”，負(fù)責(zé)osimertinib項目的生物學(xué)家Darren Cross博士說。

這是阿斯利康設(shè)計的第一個不可逆抑制靶點的抗癌藥物，難度可想而知。

幸好，在計算化學(xué)的幫助下，我們能尋找到理論上最合適的分子結(jié)構(gòu)。Ward博士的團(tuán)隊利用計算機(jī)建模，通過分析EGFR蛋白的ATP結(jié)合區(qū)域，在最初“種子”的基礎(chǔ)上設(shè)計了一批潛在的藥物分子。它們能對EGFR T790M產(chǎn)生強(qiáng)而有效的精準(zhǔn)抑制，其強(qiáng)度是對細(xì)胞內(nèi)的正常EGFR抑制效果的100倍?！斑@讓我們非常興奮”，Ward博士和Cross博士對這結(jié)果都很滿意。

但挫折悄然而至。

自研發(fā)伊始，Cross博士的團(tuán)隊心里就繃著一根弦--能夠結(jié)合ATP的蛋白質(zhì)太多了，他們擔(dān)心這些在研藥物會產(chǎn)生脫靶的毒性，而早期試驗也不幸證實了他們的猜想。研究人員發(fā)現(xiàn)，這些潛在的藥物分子會抑制胰島素受體和胰島素樣生長因子受體的活性，而這會增加使用者的糖尿病風(fēng)險。

安全性永遠(yuǎn)是第一位的。權(quán)衡之下，研發(fā)團(tuán)隊決定放棄這批領(lǐng)先的在研藥物?！斑@不是一個輕松的決定”，Cross博士說。

天時、地利、人和

努力不一定會導(dǎo)致成功，但至少能帶來機(jī)會，osimertinib的研發(fā)就是這樣的例子。盡管研發(fā)人員早就利用計算機(jī)建模找到了一批潛在的分子，但他們沒有就此停下新藥發(fā)現(xiàn)的腳步。為了應(yīng)對潛在的安全性問題，阿斯利康的生物學(xué)、化學(xué)與安全團(tuán)隊又繼續(xù)研發(fā)了一批新的小分子。當(dāng)發(fā)現(xiàn)領(lǐng)先在研藥物會導(dǎo)致糖尿病風(fēng)險后，這些新的小分子就派上了用場。

“這些努力是值得的，”Cross博士說：“Osimertinib就是從這批新的小分子中誕生的。事實上，它是這批新分子清單上的最后一個?！?/p>

前期在控制安全性上的嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)，對osimertinib的臨床試驗有著極大的推動作用：由于規(guī)避了糖尿病風(fēng)險，osimertinib展現(xiàn)了良好的安全性。這使它能在臨床試驗中采取較高的劑量，提高療效。

幸運女神也眷顧了這群努力的人。在阿斯利康公布o(jì)simertinib初期臨床結(jié)果的幾周前，F(xiàn)DA出臺了新政策，表示在那些有著高度未滿足臨床需求的領(lǐng)域，單臂試驗帶來的結(jié)果也可以作為批準(zhǔn)上市的參考。這恰巧與osimertinib充滿遠(yuǎn)見的試驗設(shè)計相吻合：該臨床試驗招募的是EGFR出現(xiàn)T790M突變的患者，這是一個備受關(guān)注的群體。

但這也帶來了一些新的問題：在對患者的遺傳背景嚴(yán)格限制的情況下，這項試驗?zāi)苷心嫉阶銐虻幕颊邌?？阿斯利康臨床開發(fā)部主任John Freeman博士采取了一個大膽的創(chuàng)新之舉--在亞洲與西方國家同時進(jìn)行試驗。一方面，亞洲患者人口眾多，出現(xiàn)T790M突變的概率不小，這極大地增加了能夠招募的患者人數(shù)；另一方面，全球性的試驗保證研究人員可以每天24小時采集臨床數(shù)據(jù)。這些舉措都起到了加速作用。

很快，osimertinib就得到了捷報。僅僅是在招募到的第二名患者身上，研究人員就看到了腫瘤的顯著減小。不久，其他患者也出現(xiàn)了同樣良好的反應(yīng)?！霸S多醫(yī)生和我抱怨，說他們想讓患者參加這個臨床試驗，但我們往往沒有足夠的空余位子，”Freeman博士說：“我這輩子參與了許多藥物的研發(fā)過程，osimertinib是我至今職業(yè)生涯的頂峰。這套系統(tǒng)會成為我們?nèi)蘸笱邪l(fā)新藥的標(biāo)準(zhǔn)?！?/p>

之后的故事大家都很熟悉：在啟動臨床試驗后的不到3年，osimertinib獲得了FDA的加速批準(zhǔn)。今年7月，它的3期臨床試驗結(jié)果進(jìn)一步證實了它的療效。自此，一款重磅肺癌藥物來到了患者面前，給了他們?nèi)碌纳钕Ｍ?/p>

后記

縱觀osimertinib的研發(fā)經(jīng)歷，不難發(fā)現(xiàn)它的成功不無理由。從最初的靶點選擇，到安全性的驗證，再到臨床招募的設(shè)計，它找到了正確的靶點，設(shè)計出了能抵達(dá)正確組織的藥物，安全性上達(dá)到了正確的水平，選擇了正確的患者，并且找到了正確的市場。這五個正確（right）已被歸納成“5R”原則，用于指導(dǎo)后續(xù)的藥物開發(fā)。研發(fā)人員相信，它能帶來高效與成功。

我們期待osimertinib的研發(fā)故事能夠為諸位同仁帶來啟示，也希望這個5R原則能夠更好地服務(wù)于新藥研發(fā)，讓更多的好藥新藥加速上市，造福全球患者。

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