Alkermes抗抑郁藥物ALKS5461三期臨床一勝兩負(fù)，美國FDA或?qū)⒃俅蚊媾R考驗

2016年10月21日訊 愛爾蘭生物制藥公司Alkermes宣布其抗抑郁藥物ALKS5461在一個叫做FORWARD-5的臨床試驗中達(dá)到一級臨床實驗終點。該臨床試驗有407位對標(biāo)準(zhǔn)療法應(yīng)答不佳的受試者，按照Montgomery- sberg抑郁評定量表和安慰劑相比患者的抑郁嚴(yán)重程度獲得明顯改善，但沒有報道具體評分，據(jù)說副作用一般不是很嚴(yán)重。Alkermes公司的CEO Richard Pops披露，準(zhǔn)備把這個結(jié)果和之前的二期臨床結(jié)果打包申報上市。投資者反應(yīng)強(qiáng)烈，Alkermes公司股票在市后交易中暴漲45%至每股61美元。

抑郁是一個非常常見的大眾性疾病，據(jù)說高達(dá)三分之一的人群有不同程度的抑郁。全球有3-4億的人口受抑郁的困擾，而且多數(shù)患者對標(biāo)準(zhǔn)療法不應(yīng)答。在美國有60%以上的患者需要使用二線藥物，其中大于40%的人群對二線藥物的應(yīng)答也不理想。更嚴(yán)重的是因為開發(fā)抗抑郁癥藥物非常困難，多數(shù)藥廠已經(jīng)逐漸離開這個領(lǐng)域。安慰劑效應(yīng)大而又波動是抗抑郁藥物開發(fā)的主要難題之一。

一天一次口服的ALKS5461是丁丙諾啡（Buprenorphine）和Samidorphan（ALKS 33）的復(fù)方組合。前者是阿片受體kappa亞型拮抗劑，但有mu亞型激動劑活性，所以有成癮風(fēng)險。Samidorphan則是mu亞型拮抗劑，可以抵消丁丙諾啡的激動劑功能，凈結(jié)果是抑制kappa亞型。臨床實驗表明，每天服用一次ALKS 5461，不會引起上癮。ALKS 5461早在2013年10月獲得美國FDA的快速審批資格，用于治療標(biāo)準(zhǔn)療法不起作用的重度抑郁癥（MDD）的輔助治療。但在今年1月21日，Alkermes公布ALKS5461在共有814位對標(biāo)準(zhǔn)療法應(yīng)答不佳的受試者參與的FORWARD-3和FORWARD-4試驗中，兩個劑量的ALKS5461都未能比安慰劑改善抑郁癥狀。Alkermes股票當(dāng)天被無情腰斬。

盡管Alkermes的CEO信誓旦旦，對FDA批準(zhǔn)以FORWARD-5為主體的新藥申報充滿信心，但筆者以為FDA據(jù)此批準(zhǔn)ALKS5461的機(jī)會很小，相反很有可能要求Alkermes再做一個三期臨床。正是因為抗抑郁類藥物安慰劑效應(yīng)比較大，即使上市上市藥物之前也經(jīng)常在晚期臨床試驗中錯過試驗終點，所以這樣藥物的批準(zhǔn)通常需要至少2個或以上的陽性3期臨床結(jié)果。除非FORWARD-5的陽性結(jié)果非常顯著，以至于能使FDA再次破例。至于Richard Pops提到的采用之前二期臨床的陽性結(jié)果替代，這個二期臨床不僅未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)顯著，而且量效曲線成U型，即低劑量療效好于高劑量。

FDA在上個月批準(zhǔn)了Sarepta Therapeutics極富爭議的RNA藥物Eteplirsen（商品名Exondys 51），用于治療外顯子51跳躍型杜氏營養(yǎng)肌不良癥（DMD）。據(jù)此許多投資者認(rèn)為FDA批準(zhǔn)新藥的門檻有所下降。一些藥廠甚至也躍躍欲試，再次申報一些之前被拒的新藥申請?！暗@個審批決定不是建立在嚴(yán)格的科學(xué)數(shù)據(jù)之上，而是真情戰(zhàn)勝了科學(xué)，是FDA傲慢與偏見的產(chǎn)物?！彼怨P者認(rèn)為投資者的這次反應(yīng)有點過度，股票市后交易漲至每股61美元，回到今年1月Alkermes公布2個失敗臨床結(jié)果之前的水平。Alkermes公司的這次臨床申報可能再次讓美國FDA面臨考驗。

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