震驚！美國FDA對阿斯利康正在開展的PD-L1免疫抑制劑的臨床試驗(yàn)進(jìn)行了部分臨床限制

2016年10月18日訊 由于出現(xiàn)出血不良反應(yīng)，美國FDA對阿斯利康正在開展的兩個抗腫瘤藥物的臨床試驗(yàn)進(jìn)行了部分臨床限制。

阿斯利康目前開展的這項臨床試驗(yàn)是為了考察抗腫瘤藥物durvalumab在單獨(dú)使用或者與抗腫瘤藥物tremelimumab（或其它潛在的藥物）進(jìn)行聯(lián)用時是否可以延長頭頸部腫瘤患者的生存期。

阿斯利康的兩個抗腫瘤藥物durvalumab和tremelimumab在不同類型腫瘤上的臨床試驗(yàn)正在按計劃進(jìn)行。其中，肺癌的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)將會在明年上半年公布。阿斯利康公司聲明，所有的臨床試驗(yàn)正在已招募的患者中進(jìn)行。FDA實(shí)行的部分臨床試驗(yàn)限制只是禁止我們招募新的頭頸部腫瘤患者進(jìn)行臨床試驗(yàn)。目前，阿斯利康正在與相關(guān)部門進(jìn)行溝通并提供相應(yīng)的數(shù)據(jù)以便更可能早地重啟新患者的招募工作。

FDA實(shí)行的部分臨床限制是為了對臨床試驗(yàn)過程中出現(xiàn)出血等不良反應(yīng)進(jìn)行分析。這也是Ⅲ期臨床試驗(yàn)中常規(guī)安全監(jiān)測的一部分。

而在今年上半年，阿斯利康在治療PD-L1陽性的膀胱移行細(xì)胞癌方面獲得美國FDA突破性療法認(rèn)證。

PD-L1可以幫助腫瘤逃逸免疫系統(tǒng)的監(jiān)測，durvalumab是一種阻斷PD-L1信號的人源單克隆抗體。也就是說，這種抗體可以通過阻斷這些信號通路來對抗腫瘤的免疫逃逸策略。

阿斯利康簡介

阿斯利康是一家全球性制藥公司，成立于1913年，總部位于英國倫敦，研發(fā)總部位于瑞典。由前瑞典阿斯特拉公司和前英國捷利康公司于1999年合并而成，阿斯利康在諸多治療領(lǐng)域?yàn)榛颊咛峁└挥趧?chuàng)新，卓有成效的處方藥產(chǎn)品，包括消化、心血管、腫瘤、中樞神經(jīng)、麻醉、呼吸和抗感染領(lǐng)域等，其中許多產(chǎn)品居于世界領(lǐng)先地位，產(chǎn)品銷售覆蓋全球100多個國家和地區(qū)。

阿斯利康制藥有限公司，經(jīng)營范圍包括開發(fā)生產(chǎn)凍干粉針劑、片劑、硬膠囊劑、進(jìn)口藥品分包裝【凍干粉針劑、片劑、布地奈德鼻噴霧劑（激素類）、大容量注射劑、小容量注射劑、植入劑】等。

全面體外新藥篩選服務(wù)，挑戰(zhàn)“不可成藥”靶點(diǎn)—KRAS|KRAS服務(wù)|激酶抑制劑

RAS是第一個被發(fā)現(xiàn)的人類腫瘤基因（oncogene）,也最常見的突變基因之一，30%的腫瘤攜帶RAS變異，加上RAS調(diào)控因子和信號通路上下游的變異，幾乎覆蓋所有腫瘤。

KARS基因編碼的蛋白是一種小GTP酶，它屬于RAS超蛋白家族。RAS基因家族與人類腫瘤相關(guān)的基因有三種——HRAS（3%突變引起癌癥）、KRAS（85%突變引起癌癥）和NRAS（12%突變引起癌癥），其密碼子12、13、61的突變較為頻繁，這些突變在不同的癌癥中也表現(xiàn)出了不同的患病率。

RAS信號通路

RAS將細(xì)胞表面受體與細(xì)胞內(nèi)效應(yīng)通路偶聯(lián)，是細(xì)胞生長和分化的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑。 GTP 和 GDP 的結(jié)合分別使 Ras 蛋白在“開”和“關(guān)”信號構(gòu)象之間循環(huán)。在生理條件下，這兩種狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)變受到鳥嘌呤核苷酸交換因子（GEFs）的調(diào)節(jié)，該因子通過上游信號刺激使 GDP釋放和GTP促使 Ras 蛋白的活化；而RAS蛋白本身具有GTPase的活性，可以促使GTP水解。

激活的KRAS蛋白將上游刺激信號傳遞到胞內(nèi)，從而調(diào)控細(xì)胞的增殖、分化、存活和凋亡等生命活動。RAS在體內(nèi)調(diào)控著多種信號通路，研究最多的主要包括以下三種信號通路：（1）PI3K-AKT-mTOR通路，對細(xì)胞增殖分化凋亡、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)等細(xì)胞生命活動有重要影響；（2）Ras-Raf-MEK-ERK信號通路，參與調(diào)控細(xì)胞增殖、分化、遷移、免疫應(yīng)答等生命活動；（3）Ras-Ral A/B-NF-kB信號通路，參與調(diào)控細(xì)胞增殖、生命周期等生命活動。

KRAS靶點(diǎn)藥物研發(fā)方向

KRAS一度被認(rèn)為是“不可成藥”靶點(diǎn)，這主要是因?yàn)镵RAS蛋白表面十分光滑，沒有一個pocket，給藥物附著點(diǎn)；以及KRAS對于GDP/GTP 皮摩級別的親和力，底物類似物很難去與GTP競爭。目前藥物研究方向主要是以下幾種：

1. 直接靶向KRAS

（1） Sotorasib(AMG510)：2021年5月28日，美國FDA批準(zhǔn)Sotorasib上市，這是首個靶向KRAS基因突變的藥物。2013年，Sotorasib(AMG510)的出現(xiàn)，打破了KRAS“不可成藥”的魔咒，AMG510是一種選擇性的KRAS G12C抑制劑，通過一個丙烯酰胺彈頭和KRAS第12位甘氨酸突變成的的半胱氨酸共價結(jié)合，從而占據(jù)了switch II region將KRAS G12C鎖定在KRAS GDP狀態(tài)，從而抑制下游的信號傳導(dǎo)。9月20日，根據(jù)安進(jìn)公布了Sotorasib完整的I期試驗(yàn)結(jié)果。該I期試驗(yàn)共招募了129例患者，在59例非小細(xì)胞肺癌中，所有劑量均可以看到對癌癥的抑制效果，36%的患者顯示出明顯的客觀緩解（CR）。

（2） MRTX849:Mirati Therapeutics同樣很早就在KRAS這個靶點(diǎn)開始布局，其MRTX849同樣利用丙烯酰胺彈頭靶向KRAS G12C的Swith II region，并且與KRAS(G12C) α3螺旋中的H95殘基的相互作用增強(qiáng)增加了其效力，能夠有效的抑制小鼠的異種移植瘤生長。在KRAS(G12C)突變腫瘤患者中也顯示出了臨床活性。緊接著10月25日，第32屆AACR上也展示了MRTX849的最新臨床數(shù)據(jù)，MRTX849治療突變的晚期、轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌ORR達(dá)到45%；對于直腸癌ORR為17%。

目前，全球共有6款KRAS(G12C)抑制劑進(jìn)入臨床開發(fā)階段，除了安進(jìn)、Mirati、禮來等公司，還有中國的益方生物D-1553，在臨床上主要治療實(shí)體瘤。從公布的抑制劑結(jié)構(gòu)來看，這些KRAS G12C抑制劑共享一個丙烯酰胺彈頭，但不同的化學(xué)結(jié)構(gòu)使得它們在溶解性和細(xì)胞毒性方面也有所不同。

（3） MRTX1133：Mirati Therapeutics公司在第32屆AACR上，公布了KRAS G12D選擇性抑制劑MRTX1133的研究進(jìn)展，這也是報道的第一篇KRAS G12D抑制劑。MRTX1133目前處于臨床前階段，根據(jù)會議上的展示來看，MRTX1133可以抑制KRAS G12D失活和活化兩種狀態(tài)下的KRAS G12D突變細(xì)胞，且不抑制野生型腫瘤細(xì)胞，在胰腺癌和結(jié)腸癌上的均表現(xiàn)出很好的抑制活性。相比較KRAS G12C抑制劑而言，KRAS G12D的天冬氨酸殘基沒有很好的共價修飾物，而且KRAS G12D的GTPase活性比KRAS G12C要低很多。這就需要KRAS G12D抑制劑必須具有和GDP KRAS G12D 更高的親和力，Mirati Therapeutics基于KRAS G12C抑制劑Adagrasib進(jìn)行了改造，最后依據(jù)吡啶并嘧啶支架作為骨架，對其他位點(diǎn)不斷優(yōu)化，最終得到MRTX1133.

雖然報道的MRTX1133顯示在KRAS G12D和WT上表現(xiàn)出了很好的選擇性，但是根據(jù)我們在Active KRAS to RBD測試結(jié)果來看，MRTX1133在KRAS G12D/G12C/G12V/WT的酶學(xué)實(shí)驗(yàn)上面的IC50均在10nM左右，并沒有明顯的選擇性。

2. 靶向鳥苷酸交換因子

由于SOS1單個激活就會依次激活多個RAS分子，從而擴(kuò)大RAS信號。通過阻止KRAS-SOS1的相互作用，可以有效的阻斷GTP重新加載到KRAS上。目前多個SOS抑制劑正在臨床試驗(yàn)階段，如BAY-293、BI 3406等。但是由于SOS1抑制劑同樣與野生型的KRAS結(jié)合，并不適用于RAS突變患者的治療。但是，SOS1抑制劑與KRAS G12C抑制劑聯(lián)用的試驗(yàn)表現(xiàn)出協(xié)同性，能夠幫助KRAS抑制劑更好的結(jié)合到KRAS上。

3. 靶向KRAS定位

體內(nèi)的KRAS被上游信號激活，從而激活下游信號通路，需要KRAS蛋白先定位到細(xì)胞膜上。RAS蛋白在胞質(zhì)內(nèi)合成，具有低疏水性，不能結(jié)合到細(xì)胞膜上，必須由法尼基轉(zhuǎn)移酶進(jìn)行修飾，增強(qiáng)其疏水性，才能結(jié)合到細(xì)胞膜上。目前也有多種法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，但是由于胞內(nèi)存在其他替代修飾，抑癌效果并不明顯，且這類抑制劑多數(shù)有細(xì)胞毒性，這也是限制這類藥物發(fā)展的一個重要原因。

4. 抑制下游信號通路

針對KRAS下游通路的蛋白也開發(fā)出了很多的藥物，但由于RAS下游有多個信號通路，所以抑制下游蛋白并不能代替直接抑制Ras蛋白帶來的效果。

5. RNAi

通過設(shè)計針對KRAS突變的小干擾RNA（siRNA）,直接在體內(nèi)靶向KRAS突變蛋白，也是目前研究的一種方向。阿斯利康與Ionis合作開發(fā)的AZD4785是一種抑制KRAS的反義寡核苷酸抑制劑，但由于能夠引起多種副作用，已經(jīng)被終止。Molecular Cancer研發(fā)靶向KRAS突變mRNA疫苗mRNA-5671處于1期臨床研究，更多的臨床數(shù)據(jù)尚不可知。相比較其他幾種抑制劑，mRNA通過是編碼KRAS腫瘤特異性抗原，通過主要組織相容性復(fù)合物（MHV）分子被T細(xì)胞識別。

除了以上幾種策略，還有合成致死、靶向蛋白降解等方式，但是目前都處于早期研究階段。針對KRAS抑制劑不同方向，我們提供了KRAS抑制劑篩選平臺，包括KRAS泛抑制劑，SOS1抑制劑，下游信號（如：RTK、MEK、ERK、PI3K、AKT、SHP2等）抑制劑以及靶向降解技術(shù)等。

我們目前已經(jīng)擁有多種KRAS突變篩選平臺，并且有多種陽性藥的驗(yàn)證結(jié)果。除了常規(guī)篩選，也擁有KRAS與小分子（tracer）相互作用、KRAS-PROTAC相關(guān)平臺的構(gòu)建經(jīng)驗(yàn)。

多種檢測靶點(diǎn)助力KRAS抑制劑（BI-2852）、SOS1抑制劑(BAY-293/BI-3406)、KRAS G12C抑制劑（AMG510）、KRAS G12D抑制劑（MRTX1133）等抑制劑的篩選。

參考文獻(xiàn)

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國內(nèi)已上市的PD-1PD-L1藥物有哪些？

通過數(shù)據(jù)庫中的“中國藥品批文數(shù)據(jù)庫”查詢了解，國內(nèi)已上市的PD-1/PD-L1藥物共有10種，其中包含2款進(jìn)口PD-1和2款進(jìn)口的PD-L1，6款國產(chǎn)PD-1/PD-L1藥物。

國內(nèi)已上市的PD-1/PD-L1藥物包含

君實(shí)生物：特瑞普利單抗注射液

阿斯利康：度伐利尤單抗注射液

BMS：納武利尤單抗注射液

信達(dá)生物：信迪利單抗注射液

默沙東：帕博利珠單抗注射液

百濟(jì)神州：替雷利珠單抗注射液

蘇州盛迪亞生物：注射用卡瑞利珠單抗

正大天晴/康方生物：派安普利單抗注射液

廣州譽(yù)衡生物/藥明生物：賽帕利單抗注射液

羅氏：阿替利珠單抗注射液

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在數(shù)據(jù)庫的“全球藥物研發(fā)數(shù)據(jù)庫”中能了解藥物這些藥物的研發(fā)進(jìn)展，研發(fā)階段、藥物類型、治療領(lǐng)域、化學(xué)數(shù)據(jù)等等，掌握PD-1/PD-L1藥物研發(fā)進(jìn)展了解全球新藥研發(fā)趨勢；解決立項、評估等問題；制定企業(yè)的戰(zhàn)略規(guī)劃。

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PD-1/PD-L1藥物研發(fā)數(shù)據(jù)庫

在數(shù)據(jù)庫中的“臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫”能了解藥品的臨床試驗(yàn)登記數(shù)據(jù)，藥品的申辦單位、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)信息等等，了解國內(nèi)藥物臨床試驗(yàn)信息情況等等。

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PD-1/L1藥物臨床情況

在藥品審評數(shù)據(jù)庫中查詢藥品審評的數(shù)據(jù)，可以了解到恩沃利單抗注射液已經(jīng)進(jìn)入“在審批”，其適應(yīng)癥為既往標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI-H)結(jié)直腸癌、胃癌及錯配修復(fù)功能缺陷(dMMR)的晚期實(shí)體瘤。此前，恩沃利單抗已被FDA授予膽管癌孤兒藥認(rèn)定，成為我國首個國產(chǎn)PD-L1抑制劑，同時同時也是全球首個皮下注射PD-(L)1抑制劑。

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恩沃利單抗注射液（研發(fā)代號 KN035，通用名：Envafolimab）是江蘇康寧杰瑞生物制藥有限公司和在2016年起四川思路康瑞藥業(yè)有限公司合作研發(fā)，如果恩沃利單抗注射液正式獲批，那么我國即將擁有11款PD-1/PD-L1藥物。

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PD-1/L1藥物

以上就是國內(nèi)已上市的PD-1/PD-L1藥物，PD-1（程序性死亡受體1），也稱為CD279（分化簇279），是一種重要的免疫抑制分子。通過向下調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)對人體細(xì)胞的反應(yīng)，以及通過抑制T細(xì)胞炎癥活動來調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)并促進(jìn)自身耐受。這可以預(yù)防自身免疫性疾病，但它也可以防止免疫系統(tǒng)殺死癌細(xì)胞。

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