生物學家研究確定盲鼴鼠抗癌機制(裸鼴鼠為我們揭示長壽的秘訣)

來自羅切斯特大學的生物學家在新研究中確定了盲鼴鼠是如何對抗癌癥的，研究人員發(fā)現其不同于三年前他們在其他的長壽抗癌鼴鼠種類裸鼴鼠中所觀察到的機制。

這一由vera gorbunova教授和andrei seluanov助理教授領導的研究小組發(fā)現在盲鼴鼠中一些異常生長的細胞分泌干擾素β蛋白，引起了這些細胞快速死亡。seluanov和gorbunova期望這一研究發(fā)現將最終幫助促成人類新癌癥治療。研究結果發(fā)布在美國《國家科學院院刊》（pnas）上。

作為生活在地下的長壽嚙齒動物，盲鼴鼠和裸鼴鼠是唯一已知不會形成癌癥的哺乳動物。三年前，seluanov和gorbunova在裸鼴鼠中確定了抗癌機制。他們的研究發(fā)現一種特異的基因p16使得裸鼴鼠中的癌細胞對過高密度相當敏感，當太多癌細胞擠在一起時會導致它們終止增殖。

seluanov說：“我們原本預計盲鼴鼠會以一種類似的機制來阻止癌細胞擴散。相反的是，我們發(fā)現它們形成了自己的機制?！?/p>

gorbunova和seluanov從盲鼴鼠處分離出細胞，迫使它們在培養(yǎng)物中增殖，遠遠超過在動物體內的狀況。然而他們發(fā)現在分裂大概15-20次后，培養(yǎng)皿中的所有細胞迅速地死亡。研究人員證實發(fā)生這種快速死亡是因為細胞識別了它們的癌前狀態(tài)，開始分泌一種自殺蛋白干擾素β。通過這一機制破壞異常細胞及其相鄰細胞導致癌細胞死亡，從而將它們“一網打盡”。

“殺死的不僅是癌細胞，還有可能傾向腫瘤行為的鄰近細胞，”seluanov說。

“盡管人們不會采用與盲鼴鼠一樣的抗癌機制，但如果能夠在人類癌細胞中刺激相同的清除反應，我們或許能夠對抗某些癌癥并延長生命，”gorbunova說

gorbunova 和seluanov說接下來他們想弄清楚在盲裸鼠中癌細胞開始增殖后是什么觸發(fā)了干擾素β分泌。

gorbunova認為這種抗癌機制是一種對地下生活的適應。“盲鼴鼠終身生活在地下洞穴中以避免捕食者威脅。生活在這樣的環(huán)境中，它們或許可以進化長壽，包括形成有效的抗癌防御，”gorbunova說。

裸鼴鼠為我們揭示長壽的秘訣

裸鼴鼠并不會贏得動物選美比賽。發(fā)現他們的德國博物學家Eduard Rüppell認為，他們是某個物種的病態(tài)形式，或者是變異形式。裸鼴鼠全身無毛，皮膚都是皺紋，由于和男性某個部位的解剖學形態(tài)有相似之處，加拿大兒童保護中心曾經使用裸鼴鼠進行反性侵犯教學。但是，除了作為教學工具之外，裸鼴鼠可能會幫助我們延長壽命，以及獲得更健康的生活。

21世紀初，迪斯尼電視劇《麻辣女孩》（Kim Possible）有一只可愛的寵物Rufus，這是裸鼴鼠第一次被引入流行文化。不過，要了解這些動物的真實影響，有必要進一步回溯到更早的時候。1987年，比《麻辣女孩》上映早二十多年，倫敦動物園飼養(yǎng)了第一群裸鼴鼠，聘請了一些科學家來照顧他們，并研究他們的行為。幾年后，這些研究人員注意到一些奇怪的事：沒有一只裸鼴鼠死亡。跟裸鼴鼠體型差不多的動物最多可以活五六年，但倫敦動物園的裸鼴鼠已經過這個年齡了。

這引起了科學家對裸鼴鼠的興趣。在研究裸鼴鼠的長壽原因時，研究人員注意到了另一個奇怪的問題：即使在年紀較大的裸鼴鼠上也沒有發(fā)現腫瘤。癌癥和衰老密切相關：隨著年齡的增長，細胞發(fā)現并修復損傷的能力會減弱，并且這種損傷的累積會導致癌癥的發(fā)展。

解決這個問題的一種方法是細胞衰老（senescence），即細胞停止所有和生長相關的過程（如DNA復制等）。衰老可以防止受損細胞復制、產生更多有缺陷的細胞；然而，它可能導致與衰老相關的其他問題，例如影響關節(jié)的慢性炎癥。看來，裸鼴鼠已經進化出一種“衰老”模式來減緩其中的一些問題。

年齡，壓力和癌癥

去年，由Vera Gorbunova和Yang Zhao領導的研究小組研究了裸鼴鼠的各種類型的衰老。他們關注三種不同類型的衰老：發(fā)育衰老，控制哪些細胞保持“活躍”，并在胚胎發(fā)育時分裂；癌癥基因誘導的衰老，由過度活躍的致癌基因（一種導致腫瘤生長的基因）引起；和壓力誘導的衰老，這通常是由外部因素，如輻射引起的。

衰老是一個被廣泛研究的領域，特別是在小鼠模型中。兩種衰老的標記物，β-半乳糖苷酶（SA-βG，一種似乎只在衰老細胞中起作用的酶）和p21蛋白（已知“開啟”衰老的蛋白質），可通過顯微鏡成像技術，在細胞中輕易檢測到。另一方面，DNA的復制可以容易通過對新合成DNA進行染色來測量；而衰老細胞，這種染色的數量較少，因為他們不會產生新的DNA。研究人員還測量了DNA損傷和細胞凋亡的水平（程序性細胞死亡，通常在DNA損傷過多后發(fā)生）。過去的研究人員已經在小鼠中進行了這些實驗，因此他們有一套很好的方法來解釋裸鼴鼠中獨特的衰老機制。

研究人員對裸鼴鼠完整胚胎中的SA-βG進行染色，顯示出特征性的綠色，表明高水平的酶，這一結果與小鼠胚胎的染色相一致。此外，研究人員通過顯微技術觀察裸鼴鼠和小鼠中各種胚胎組織的SA-βG和p21染色。由此得出的結論是，隨著胚胎的生長，裸鼴鼠確實經歷了發(fā)育衰老。

然后，該團隊研究了致癌基因誘導的衰老。為此，他們使裸鼴鼠和小鼠細胞中一個名為HRasV12的致癌基因產生過度表達。HRasV12基因的活化導致SA-βG酶的增加，以及DNA復制的減少。有趣的是，與小鼠相比，裸鼴鼠的細胞顯示出相似水平的SA-βG染色，但其細胞中DNA復制的減少要輕微的多。

這意味著雖然SA-βG酶以相似的水平起作用，但裸鼴鼠細胞不會像小鼠細胞一樣抑制DNA復制。研究人員尚不清楚具體的原因，但這一發(fā)現為未來的研究提出了一個有趣的問題。無論如何，對SA-βG染色使研究人員得出結論，裸鼴鼠確實經歷了致癌基因誘導的衰老。

輻射誘導的衰老

為了分析應激誘導的衰老，研究人員對裸鼴鼠和小鼠細胞進行兩種劑量的γ射線輻照：10Gy（Gy為輻射單位）和20Gy。在暴露于γ輻射時，SA-βG染色在所有細胞中升高。在10Gy輻射下，裸鼴鼠的衰老沒有太大增加（增加約10％）；相比之下，小鼠衰老的細胞增加了25％，超過裸鼴鼠的兩倍。在將輻射水平增加至20Gy時，裸鼴鼠的衰老細胞數量有所增加，并且與小鼠細胞的數量相一致。換句話說，裸鼴鼠似乎對低水平的輻射有一些額外的防御，這可能是他們棲息在地下的進化結果，但仍有待證實。

科學家還測量了裸鼴鼠細胞的凋亡水平，即嚴重DNA損傷后的程序性細胞死亡。隨著輻射劑量的增加，小鼠細胞的凋亡水平也呈上升趨勢；然而，裸鼴鼠細胞的凋亡水平并沒有增加（盡管科學家發(fā)現裸鼴鼠和小鼠的DNA損傷量相同）。

這一發(fā)現非常矛盾：較高的DNA損傷應該誘導更高水平的細胞凋亡。研究人員推測，這是由于更強的“細胞周期停滯”反應所造成的。基本上，在保持衰老細胞分裂并防止他們通過細胞凋亡被破壞方面，裸鼴鼠優(yōu)于小鼠。不通過細胞凋亡的方式清除衰老細胞，而是讓他們保持功能（但不分裂）在癌癥預防中可能很重要，因為細胞分裂是癌癥的主要組成部分。

調節(jié)衰老

為了揭示裸鼴鼠的衰老機制，研究人員使用RNA seq對其進行分析。這是一種流行的工具，分析樣本中所有基因的表達。這種技術可以提供完整的遺傳圖像，結合對比組，可以顯示不同條件如何影響特定基因。利用這一點，科學家可以看到哪些基因，或者是相關的基因組，在誘導衰老的放射輻照后發(fā)生了改變。結果顯示，裸鼴鼠可以嚴格控制他們的衰老。

研究人員用相同方法分析了小鼠的RNA seq數據。他們注意到，小鼠基因表達的改變是隨機改變，基因受影響似乎沒有明顯的模式。另一方面，裸鼴鼠基因突在輻照的影響下卻不是隨機的，而是以特定的模式在遺傳途徑中發(fā)生，這些遺傳途徑對細胞周期停滯和代謝功能至關重要?；旧?，裸鼴鼠在DNA損傷時具有衰老的所有保護作用，但他們極大地減少了負面副作用，并更好地阻止了受損細胞的生長。

這項研究提出了許多有趣和重要的問題。即使損傷程度很高的情況下，為什么裸鼴鼠衰老細胞不會死亡？如何在這些細胞中更有條理地進行基因調控？如果可以開始回答這些問題，裸鼴鼠可以幫助我們在癌癥研究中開發(fā)預防性的治療方法。

裸鼴鼠是非常奇怪的動物，我們才剛剛開始意識到它們的生物學是多么不同尋常。裸鼴鼠似乎沒有任何疼痛感，因為它們缺少一種將疼痛信號傳遞到大腦的重要神經遞質；通過將新陳代謝轉變?yōu)橐蕾囉诠钱a生的能量（一種可以在沒有氧氣的情況下完成的過程），而不是葡萄糖（需要氧氣來分解），他們可以在沒有氧氣的情況下存活長達18分鐘，而且絕對不會產生任何有害的副作用。分解果糖會導致高濃度的酸在體內積聚，這是裸鼴鼠所能容忍的，而我們人類所無法接受的。裸鼴鼠與我們如此不同，而目前的衰老研究只是一個開始。

在自然界中，哪些生物為人類的科學實驗做出過貢獻？

意大利解剖學家LuigiGalvani用電擊死青蛙的肌肉，觀察其抽搐。盡管他對細節(jié)的解釋是錯誤的，但他最終還是帶領研究人員發(fā)現了生物電。美國科學家羅伯特布里格斯和托馬斯金首次利用青蛙進行核移動。如今，青蛙仍然是研究人員的熱門課題。尤其是在生殖研究領域，因為很容易觀察到從果凍受精卵發(fā)育出來的胚胎。用于檢測可能對動物眼睛或皮膚造成損傷的產品，并測定實驗中炎癥、疼痛或過敏反應。在這種實驗中，研究人員最常使用的是兔子。然而，越來越多的科學家質疑這項測試的有效性?？紤]到兔子的眼睛和人眼的差異，這個測試可能沒有預想的那么有用。

裸鼴鼠可以活30年，但裸鼴鼠似乎不是理想的實驗動物。但是因為沒有神經遞質(也稱為P物質)，所以把檸檬汁灑在傷口上也沒有任何感覺。此外，他們的大腦可以承受30分鐘的氧氣不足。最令人驚訝的是，他們永遠不會得癌癥。這么奇異的裸體鼴鼠自然成了科學家們的最愛。豬一直是長期研究最理想的實驗動物之一。它們的器官大小接近人類，繁殖速度比人類近親猿快，因此發(fā)生的倫理糾紛較少。目前，研究人員學會了培養(yǎng)豬干細胞的方法，但將豬器官移植到人體上仍然存在很大的障礙，即器官的初級性排斥反應。此外，研究人員還擔心豬的逆轉錄酶病毒進入人體。實驗動物專門培養(yǎng)用于生物醫(yī)學實驗研究的動物，研究人類疾病的發(fā)病機制和預防措施，生物醫(yī)學研究中約三分之一的實驗動物被用作人類疾病動物模型研究。

人類疾病的發(fā)展過程非常復雜，以人類本身為實驗對象探索疾病的發(fā)生機制，有時間和空間的限制，倫理和方法也受到嚴格限制。通過動物實驗的間接研究，觀察動物實驗結果，與人類疾病相比，可以有效地認識到人類疾病的發(fā)生和發(fā)展，找到預防和治療措施。唐代本草學者陳長基寫的《本草拾遺》中記載的動物藥理實驗是世界上第一個動物藥理實驗。中國開設了醫(yī)學實驗動物學課程。

西方動物實驗醫(yī)學主要起源于古希臘，公元前400年第一部醫(yī)學手冊《希波克拉底文集》中有利用動物進行醫(yī)學研究的例子。自然界動物中只有一小部分用于動物實驗，其中除少量無脊椎動物外，大部分是脊椎動物門的哺乳動物，其中嚙齒動物使用量超過80%，老鼠占所有嚙齒動物實驗動物的70%以上。全球實驗動物的使用數量很難準確預測。

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