治療艾滋病新希望之基因療法

治療艾滋病新希望之基因療法

“不治而愈”的患者

2011年，媒體廣為報(bào)道的首個(gè)艾滋病“痊愈”患者，實(shí)際上因?yàn)榘籽≡?007年被迫接受骨髓移植手術(shù)。恰巧骨髓供體者帶有變異的CCR5基因。該基因可以令HIV病毒不能正常感染機(jī)體。骨髓移植手術(shù)成功后，患者在治愈白血病的同時(shí)，其體內(nèi)的免疫系統(tǒng)發(fā)生了“免疫重建”：患者的免疫系統(tǒng)被骨髓供者免疫系統(tǒng)完全取代，艾滋病也就自然“不治而愈”。

2009年，病人連續(xù)二十個(gè)月未服用“抗逆轉(zhuǎn)錄病毒酶”藥物，體內(nèi)依舊沒有檢測(cè)出HIV病毒。醫(yī)生謹(jǐn)慎地將該病例，以“通過骨髓移植長(zhǎng)期控制HIV病毒”為題刊發(fā)在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》。2011年5月，又將進(jìn)一步的驗(yàn)證患者“治愈”的結(jié)果，以“通過骨髓移植治愈艾滋病患者的證據(jù)”為題刊發(fā)在《血液》雜志上。

該研究以“病例個(gè)案”的形式進(jìn)行報(bào)道，多年后HIV病毒是否會(huì)復(fù)發(fā)、該療法是否適用于其他患者都不得而知?！肮撬枰浦病边@種傳統(tǒng)基因治療手段，若作為大規(guī)模的艾滋病治療方案，基本不具可行性。因?yàn)檫@不僅需要供者體內(nèi)含有CCR5變異基因，而且受體與供者要通過嚴(yán)格的骨髓配型。此外，移植手術(shù)難度大、風(fēng)險(xiǎn)高、治療成本大。所以，該方法應(yīng)用于艾滋病的臨床治療幾無(wú)可能。

但是，首例艾滋病治愈患者的出現(xiàn)，還是引起了科學(xué)界和公眾的濃厚興趣。因?yàn)樵摬±辽僬f明了，基因療法在艾滋病治療領(lǐng)域大有可為。

“基因療法”是一種將目的基因?qū)胧荏w者體內(nèi)，起到預(yù)防、治療疾病的臨床效果。為了讓目的基因在人體內(nèi)長(zhǎng)期、有效的表達(dá)，具有永生性和分化能力的造血干細(xì)胞，常常是基因療法中靶細(xì)胞的首選。最近幾年，由于肌肉細(xì)胞轉(zhuǎn)基因操作更為簡(jiǎn)便，體內(nèi)存活時(shí)間長(zhǎng)(超過十年)，也開始成為靶細(xì)胞的候選。而充當(dāng)轉(zhuǎn)移目的基因運(yùn)輸載體的，往往是腺病毒、慢病毒等病毒載體。

2009年，《自然·醫(yī)學(xué)》雜志刊登論文顯示，在目前最大規(guī)模的艾滋病基因療法二期臨床中，對(duì)74名受試者而言，基因療法整體安全、有效。

“免疫工程”理論

加州理工學(xué)院前校長(zhǎng)巴爾的摩教授，1975年因發(fā)現(xiàn)“RNA逆轉(zhuǎn)錄酶”而榮獲諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，這正是研究HIV病毒復(fù)制、傳播的理論基礎(chǔ)。目前臨床上使用最為廣泛的“雞尾酒療法”，也是通過抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶活性來延緩病情的發(fā)展。不僅如此，近幾十年來，巴爾的摩教授一直是艾滋病防治領(lǐng)域的頂級(jí)科學(xué)家，他的實(shí)驗(yàn)室所倡導(dǎo)的“免疫工程”理論，一直走在艾滋病“基因療法”研究的前沿。

“免疫工程”(Engineering immunity)綜合了基因療法、免疫療法、干細(xì)胞療法等技術(shù)，借助腺病毒、慢病毒等載體，將能夠中和HIV病毒的抗體基因?qū)敫杉?xì)胞。后者重新植入體內(nèi)后，能夠分泌抗體預(yù)防和治療艾滋病。因?yàn)楦杉?xì)胞的永生性和分化能力，所以，借助“免疫工程”技術(shù)能夠使機(jī)體對(duì)于HIV病毒的終身免疫，巴爾的摩教授也將此稱為“免疫預(yù)防”(immunoprophylaxis)。

2005年，巴爾的摩教授在《美國(guó)科學(xué)院院刊》上的文章：若干抗癌基因(腫瘤T細(xì)胞受體基因)可以導(dǎo)入小鼠造血干細(xì)胞，并成功在體內(nèi)有效表達(dá)。這種方法在腫瘤的基因治療中具有方法學(xué)的意義。這也證明了“免疫工程”技術(shù)，通過改造機(jī)體免疫系統(tǒng)治療疾病的可行性。

“免疫工程”能夠具有抗癌的作用，那么能不能用于艾滋病的預(yù)防呢？

2009年，巴爾的摩的實(shí)驗(yàn)室在《血液》上發(fā)表論文：通過慢病毒介導(dǎo)基因轉(zhuǎn)移，能夠讓小鼠產(chǎn)生中和HIV病毒的廣譜性抗體。同年，《自然醫(yī)學(xué)》雜志也刊發(fā)了一篇類似的論文，同樣采取病毒載體進(jìn)行基因治療，可以令恒河猴對(duì)SIV病毒產(chǎn)生免疫。而“恒河猴與SIM病毒”正是艾滋病研究中最常使用的動(dòng)物模型。

產(chǎn)生抗體的肌肉細(xì)胞

傳統(tǒng)的基因療法采取“干細(xì)胞移植法”：從患者體內(nèi)取出骨髓干細(xì)胞，導(dǎo)入目的基因后再重新植入患者體內(nèi)。如此操作不僅手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)大，而且步驟繁瑣，每一步都需花費(fèi)數(shù)千美元。為此，巴爾的摩實(shí)驗(yàn)室免疫工程課題組首席科學(xué)家楊莉莉博士(lili yang)與其丈夫南加州大學(xué)的王品(Pin Wang)副教授，共同開發(fā)了“靶向基因轉(zhuǎn)導(dǎo)”的方法。該方法可直接將整合有目的基因的病毒載體，直接注入干細(xì)胞。這就避開了傳統(tǒng)“干細(xì)胞移植”的風(fēng)險(xiǎn)。若該技術(shù)成熟，干細(xì)胞基因療法的治療成本有望降至100美元。

另外，該課題組開始使用肌肉細(xì)胞代替干細(xì)胞，作為基因療法的靶細(xì)胞。前者雖不具有干細(xì)胞的永生性和分化能力，但是其在體內(nèi)較長(zhǎng)時(shí)間的存活期，也能保證預(yù)防效果長(zhǎng)達(dá)10年以上，甚至有望實(shí)現(xiàn)終身免疫!

巴爾的摩發(fā)表在2011年11月30日《自然》雜志上的論文表明：抗體基因借助腺相關(guān)病毒載體(AAV)，采用肌肉注射法轉(zhuǎn)移至小鼠體內(nèi)后。小鼠對(duì)HIV病毒的免疫力，是常規(guī)暴露感染時(shí)的一百倍。而且52個(gè)星期后，小鼠體內(nèi)的抗體水平依然能夠中和HIV病毒。這意味著，一次性的免疫治療也許就可以讓機(jī)體對(duì)HIV病毒長(zhǎng)期免疫!

近年不斷出現(xiàn)基因療法治愈癌癥、白血病、糖尿病、帕金斯癥、血友病等的報(bào)道。但是，基因療法整體而言尚處于臨床研究階段?；虔煼ㄖ惺褂玫哪康幕驎?huì)永久地整合至體細(xì)胞基因組中，其潛在的風(fēng)險(xiǎn)性需要進(jìn)一步研究。

巴爾的摩自己也承認(rèn)，嚙齒類的動(dòng)物模型與人體差異很大，倘若基因療法導(dǎo)入的基因引起人體的免疫反應(yīng)，那么該療法會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用。目前，巴爾的摩教授正和費(fèi)城兒童醫(yī)院的學(xué)者聯(lián)合，爭(zhēng)取在2012年獲得進(jìn)行人體試驗(yàn)的批準(zhǔn)。

面對(duì)基因療法預(yù)防HIV感染的價(jià)值與風(fēng)險(xiǎn)，正如巴爾的摩本人所言：“我們何不一試，因?yàn)槲覀儎e無(wú)選擇。”

第二個(gè)人可以治愈艾滋病毒

KATERYNA KON/SCIENCE PHOTO LIBRARY/Getty Images） 英國(guó)的一名男子可能是第二個(gè)被治愈的艾滋病病毒攜帶者。

根據(jù)一份新的病例報(bào)告，2003年被診斷為艾滋病病毒攜帶者的新病人在經(jīng)過特殊的骨髓移植后，似乎沒有感染艾滋病病毒。

研究人員警告說，現(xiàn)在確定這名男子是否最終治愈了艾滋病毒還為時(shí)過早。但該患者在18個(gè)月內(nèi)無(wú)需藥物治療的情況下，病毒已得到長(zhǎng)期緩解?！?7種毀滅性傳染病】

這一病例僅僅標(biāo)志著醫(yī)生第二次使用這種特殊的治療方法來似乎從人體中消除病毒。第一個(gè)病人被稱為柏林病人，在2007年接受了類似的骨髓移植，并且已經(jīng)有十多年沒有感染艾滋病毒了。

通過使用類似的方法在第二個(gè)病人身上實(shí)現(xiàn)了[艾滋病毒]緩解，我們已經(jīng)證明柏林病人并不是一個(gè)異常，倫敦大學(xué)學(xué)院感染與免疫系教授拉文德拉·古普塔博士在一份聲明中說：“確實(shí)是治療……消滅了這兩個(gè)人的艾滋病病毒?！?，研究人員強(qiáng)調(diào)，這樣的骨髓移植并不能成為所有艾滋病患者的標(biāo)準(zhǔn)療法。這種移植是有風(fēng)險(xiǎn)的，柏林病人和新病例中的倫敦病人都需要移植來治療癌癥，而不是艾滋病病毒。

，但未來的治療方法可能是模仿這種療法，而不需要骨髓移植。

報(bào)告將于今天（3月5日）發(fā)表在《自然》雜志。

一種特殊的移植

在他移植之前，這位倫敦病人正在服用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物來控制他的艾滋病病毒。2012年，他被診斷為霍奇金淋巴瘤，這是一種需要骨髓移植治療的血癌，也被稱為造血干細(xì)胞移植。

用于移植的干細(xì)胞來自一個(gè)捐贈(zèng)者，他有一個(gè)相對(duì)罕見的基因突變，可以抵抗艾滋病病毒。具體來說，捐獻(xiàn)者的一個(gè)基因突變，這個(gè)基因編碼一種叫做CCR5的蛋白質(zhì)，HIV把它作為進(jìn)入細(xì)胞的“端口”。從本質(zhì)上說，這種突變阻止了艾滋病病毒進(jìn)入人體細(xì)胞，因此它不會(huì)引起感染。

這位倫敦病人已經(jīng)停止艾滋病藥物治療18個(gè)月了，而且仍然沒有艾滋病病毒，研究人員說。他們將繼續(xù)監(jiān)測(cè)病人，以確定他是否已經(jīng)完全治愈（意味著艾滋病病毒不會(huì)復(fù)發(fā)）。

新療法巴爾的摩約翰霍普金斯健康安全中心的高級(jí)學(xué)者阿梅什·阿達(dá)爾賈博士說：“新的病例報(bào)告是‘在這種情況下我們可以消滅艾滋病毒的另一個(gè)概念的證明’，世衛(wèi)組織沒有參與報(bào)告。

Adalja指出，盡管柏林病人和倫敦病人接受了類似的治療，但柏林病人的治療更為激烈——除了全身照射（全身照射）外，他還接受了兩次骨髓移植。新的報(bào)告顯示，醫(yī)生不必像柏林病人那樣使用密集的治療方法來取得成功。

雖然骨髓移植不能成為艾滋病的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，Adalja說，醫(yī)生可以利用他們?cè)谶@些特殊病例中所學(xué)到的知識(shí)，嘗試開發(fā)出可供更多人使用的新療法。

例如，柏林病人和倫敦病人“表明，當(dāng)你消除CCR5時(shí)，你可以有效地治愈這些病人，”Adalja說。因此，醫(yī)生們可以開發(fā)其他針對(duì)CCR5的方法，比如用基因療法來阻止基因的表達(dá)。

這樣的基因療法與去年在中國(guó)雙胞胎嬰兒身上發(fā)生的情況大不相同，據(jù)報(bào)道，雙胞胎嬰兒的基因組是用CRISPR編輯的，以去除CCR5基因。目標(biāo)

艾滋病是否得到滅殺!歷屆的研究進(jìn)展如何?

艾滋病至今仍無(wú)完全治愈的方法,但在藥物治療和疫苗研發(fā)方面已經(jīng)取得了一定進(jìn)展。概括地說:1. 藥物治療方面,抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療(ART)的應(yīng)用使患者壽命顯著延長(zhǎng),病情得到控制。新研發(fā)的藥物使治療方案更加多樣化,藥物耐受性降低。但未能根治,治療終生。2. 疫苗研發(fā)方面,HIV致病機(jī)理復(fù)雜導(dǎo)致難以研制出高效疫苗。但近年來部分疫苗在減緩病情和延緩藥物治療方面顯示出潛在效果。包括:疫苗RV144效果顯著但無(wú)法長(zhǎng)效。RV144 II期的改進(jìn)版效果有限。“Berlin patient”接受基因療法后功能性治愈,但難以推廣?！鞍屠杌颊摺边M(jìn)行骨髓移植術(shù)后停藥仍無(wú)病毒反彈,顯示能控制病毒復(fù)制。部分研究在治療腫瘤和感染艾滋病病毒方面表現(xiàn)出協(xié)同增效,值得探索。2020年,部分mRNA疫苗已進(jìn)入臨床試驗(yàn),有望提高研發(fā)效率。3. 其他免疫治療法也在研究,如細(xì)胞治療、中和抗體、宿主靶向藥物等,仍需驗(yàn)證安全性和有效性?？傮w來說,艾滋病仍屬全球性威脅,但藥物療法和疫苗研發(fā)的進(jìn)展為最終控制疾病帶來希望。下一步的關(guān)鍵是繼續(xù)深入研究HIV傳播與致病機(jī)理,開發(fā)更加安全高效的治療手段與疫苗。這需要醫(yī)學(xué)界和藥企的通力合作與投入,也需要社會(huì)的廣泛支持。

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