川崎病概述(2021醫(yī)學基礎(chǔ)知識試題-病理學試題解析（2021.11.8）)

川崎病概述

皮膚粘膜淋巴結(jié)綜合癥（muco-cuta-meous lymph node syndrome，MCLS）又稱川崎?。↘awasaki diseaes），是一種以全身血管炎變?yōu)橹饕±淼募毙园l(fā)熱性出疹性小兒疾病。1967年日本川崎富作醫(yī)生首次報道。由于本病可發(fā)生嚴重心血管病變，引起人們重視，近年發(fā)病增多，1990年北京兒童醫(yī)院風濕性疾病住院病例中，川崎病67例，風濕熱27例；外省市11所醫(yī)院相同的資料中，川崎病為風濕的2部。顯然川崎病已取代風濕熱為我國小兒后天性心臟病的主要病因之一。目前認為川崎病是一種免疫介導的血管炎，暫編入結(jié)締組織疾病篇內(nèi)。

2021醫(yī)學基礎(chǔ)知識試題-病理學試題解析（2021.11.8）

1.【多選題】解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的常見不良反應(yīng)：

A.胃腸道反應(yīng)

B.皮膚反應(yīng)

C.腎損害

D.肝損害

E.中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)

2.【多選題】阿司匹林的藥理作用及臨床應(yīng)用：

A.川崎病

B.急性風濕熱

C.解熱鎮(zhèn)痛

D.抗凝

E.促進血栓形成

3.【多選題】以下屬于阿司匹林的不良反應(yīng)的是：

A.胃腸道反應(yīng)

B.加重出血傾向

C.水楊酸反應(yīng)

D.阿司匹林哮喘

E.瑞夷綜合征

4.【多選題】屬于解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的是：

A.阿司匹林

B.哌替啶

C.嗎啡

D.氯丙嗪

E.對乙酰氨基酚

5.【多選題】解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥說法正確的是：

A.可抑制體內(nèi)前列腺素的合成

B.可用于治療風濕性和類風濕性關(guān)節(jié)炎

C.適用于外傷所致急性劇痛

D.適用于炎性疼痛

E.又稱非甾體抗炎藥

6.【多選題】下列關(guān)于水楊酸類的抗炎作用原理正確的有：

A.它能抑制緩激肽的合成及組胺的釋放

B.它能抑制細菌毒素和細胞結(jié)合，減輕細胞損害

C.它能抑制前列腺素合成和釋放

D.它能抑制免疫反應(yīng)，緩解炎癥反應(yīng)

E.它抑制血小板COX，減少血小板中血栓素A2(TXA2)的生成

【參考答案及解析】

1.【答案】ABCDE。解析：(1)該題考查的是藥理學-解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥-常見不良反應(yīng)的知識點。(2)解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥常見不良反應(yīng)有：胃腸道反應(yīng)，胃腸功能紊亂是最常見的應(yīng)用NSAIDs的不良反應(yīng)(A對);皮膚反應(yīng)，皮膚反應(yīng)是NSAIDs藥物應(yīng)用的第二大常見不良反應(yīng)(B對);腎損害，對健康個體使用治療劑量的NSAIDs?般很少引起腎功能損傷，但對一些易感人群會引起急性腎損害，停藥可恢復(fù)(C對);肝損傷，NSAIDs所致肝功能障礙，輕者為轉(zhuǎn)氨酶升高，重者表現(xiàn)為肝細胞變性壞死(D對);心血管系統(tǒng)不良反應(yīng);所有NSAIDs都有中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，如頭暈、頭痛、嗜睡、精神錯亂等(E對)。故本題選ABCDE。

2.【答案】ABCDE。解析：(1)該題考查的是藥理學-解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥-阿司匹林的知識點。(2)阿司匹林有解熱鎮(zhèn)痛抗炎(C對)及抗風濕的作用，是急性風濕熱的首選藥(B對)。阿司匹林會影響血小板的功能，低濃度阿司匹林抑制血小板COX，減少血小板中血栓素A2(TXA2)的生成，影響血小板的聚集和抗血栓的形成，達到抗凝的作用(D對)，高濃度直接抑制血管壁中COX，減少前列腺素合成，能促進血栓形成(E對)。兒科用于皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征(川崎病)的治療(A對)。故本題選ABCDE。

3.【答案】ABCDE。解析：(1)該題考查的是藥理學-解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥-阿司匹林的知識點。(2)胃腸道反應(yīng)最為常見：惡心、嘔吐，餐后服藥或同服止酸藥可減輕(A對);水楊酸反應(yīng)：頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、視、聽力減退的總稱，是中毒表現(xiàn)(B對);解救可靜滴碳酸氫鈉促排泄;過敏反應(yīng)：蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、阿司匹林哮喘(C對)等;加重出血傾向(D對);瑞夷綜合征：在兒童感染病毒性疾病使用阿司匹林退熱時，偶可引起急性肝脂肪變性-腦病綜合征，病毒感染患兒用對乙酰氨基酚(E對)。故本題選ABCDE。

4.【答案】AE。解析：(1)該題考查的是藥理學-解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥-概述的知識點。(2)哌替啶屬于人工合成鎮(zhèn)痛藥(B錯)，嗎啡屬于阿片類鎮(zhèn)痛藥(C錯)，氯丙嗪是精神分裂癥首選藥(D錯)。故本題選AE。

5.【答案】ABDE。解析：(1)該題考查的是藥理學-解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥-藥理作用和臨床應(yīng)用的知識點。(2)解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛，而且大多數(shù)還有抗炎、抗風濕(B對)作用的約物。在化學結(jié)構(gòu)上雖屬不同類別，但都可抑制體內(nèi)前列腺素(PG)的生物合成對(A)，由于其特殊的抗炎作用，故本類藥物又稱為非甾體抗炎藥(NSAID)(E對)。該藥對慢性疼痛，如：頭痛、月經(jīng)痛、肌肉痛、炎癥引起的疼痛等作用較好(C錯，D對)。故本題選ABDE。

6.【答案】ACE。解析：(1)該題考查的是藥理學-解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥-水楊酸的知識點。(2))水楊酸類屬非甾體類解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥，此類藥物發(fā)揮抗炎作用的機制是通過抑制體內(nèi)COX的合成，從而抑制PG合成(C對)，同時減少炎癥過程中緩激肽的合成和組胺的釋放(A對)，從而減弱緩激肽和組胺的協(xié)同致炎作用，來減輕炎癥反應(yīng)。低濃度阿司匹林抑制血小板COX，減少血小板中血栓素A2(TXA2)的生成(E對)。故本題選ACE。

神經(jīng)系統(tǒng)疾病中細胞死亡的分子機制--細胞焦亡生信專題2

2021年6月份發(fā)表在 Cell Death & Differentiation （IF=10.719 ）上的綜述Molecular mechanisms of cell death in neurological diseases。在這篇綜述中，作者簡要概述了程序性細胞死亡（PCD，Programmed Cell Death），包括細胞凋亡、壞死性凋亡、細胞焦亡、鐵死亡以及與自噬和非程序性壞死相關(guān)的細胞死亡過程，以及它們在導致大腦神經(jīng)退行性疾病或腫瘤發(fā)生中的作用。此外，作者還討論了不同的細胞死亡信號級聯(lián)和疾病發(fā)病機制之間的相互作用，并描述了針對已進展到臨床試驗的細胞死亡信號通路中的關(guān)鍵參與者的藥物制劑。

背景

在多細胞生物組織穩(wěn)態(tài)的正常發(fā)育和維持過程中，以及消除受損、感染或衰老的細胞過程中PCD是必需的，這些過程依賴于嚴密調(diào)控的PCD信號事件。自1972年細胞程序性自殺的超微結(jié)構(gòu)特征被確定以來，以細胞凋亡（apoptosis）“代稱”的PCD逐漸進入科學家的視野，這些超微結(jié)構(gòu)特征包括：細胞質(zhì)收縮、核濃縮和分裂以及在生理或某些病理條件下在各種組織中明顯的凋亡小體的形成。已經(jīng)有一些抗凋亡和促凋亡蛋白家族成員能夠調(diào)節(jié)該途徑，例如抗凋亡蛋白（BCL-2、BCL-XL、MCL-1、BCL-W和A1/BFL1）、細胞凋亡關(guān)鍵抑制蛋白（BAX和BAK）。

由大腦和脊髓組成的中樞神經(jīng)系統(tǒng)也是由PCD塑造的，其中在時間和空間水平上嚴格調(diào)節(jié)的信號事件促進了神經(jīng)結(jié)構(gòu)的建立。在正常的神經(jīng)胚胎和出生后發(fā)育中，細胞凋亡是PCD的主要形式。細胞凋亡會影響不同的細胞群，包括神經(jīng)前體細胞、神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞，確保只有大小和形狀正確并與其軸突和神經(jīng)突建立適當連接的細胞才能存活。雖然去除多余的神經(jīng)元細胞對正常腦功能至關(guān)重要，但不同神經(jīng)元細胞群的異常死亡是與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的病理學標志，例如肌萎縮側(cè)索硬化、阿爾茨海默病、帕金森病和亨廷頓病。相反，大腦中神經(jīng)元細胞或其他細胞類型的PCD缺陷被認為會促進腦癌的發(fā)展，例如高度侵襲性的多形性膠質(zhì)母細胞瘤。本文重點幫助大家梳理了所有的細胞死亡形式及分子水平的變化。

1.程序性細胞死亡的分類

細胞死亡途徑包括細胞凋亡（Apoptosis）、壞死性凋亡（Necroptosis）、自噬（Autophagy）、鐵死亡（Ferroptosis）、細胞焦亡（Pyroptosis）、壞死（Necrosis），它們具有不同的形態(tài)和生化特征相關(guān)（參見圖1）。例如，細胞凋亡通常與細胞收縮有關(guān)，而壞死性凋亡則涉及細胞腫脹和細胞內(nèi)容物泄漏，后面展開詳細論述。

圖1細胞死亡途徑及相關(guān)的形態(tài)學和生化特征

2.細胞凋亡（Apoptosis）

細胞凋亡可以被兩個不同的通路觸發(fā)：內(nèi)源性的線粒體途徑（BCL-2途徑）和外源性的死亡受體途徑。（圖2）

內(nèi)在途徑由 BCL-2 蛋白家族的促凋亡和抗凋亡成員調(diào)節(jié)。在健康細胞中，抗凋亡蛋白BCL-2、BCL-XL、MCL-1、BCL-W和A1/BFL1通過抑制BAX 和BAK的基本效應(yīng)來保證細胞存活。當細胞處于應(yīng)激狀態(tài)（例如生長因子剝奪、DNA損傷、ER應(yīng)激）時，BH3-only 蛋白（BIM、PUMA、BID、BMF、BAD、HRK、BIK、NOXA）作為細胞凋亡的關(guān)鍵啟動子，會呈現(xiàn)出轉(zhuǎn)錄或轉(zhuǎn)錄后層面的上調(diào)，與抗凋亡BCL-2蛋白以高親和力結(jié)合，釋放BAX和BAK并形成寡聚體，導致線粒體外膜通透性增加，線粒體釋放cytochrome c和Smac/DIABLO等凋亡因子，這些凋亡因子促進半胱天冬酶級聯(lián)反應(yīng)的激活，導致數(shù)百種蛋白質(zhì)的裂解，最終導致細胞破壞。

死亡受體途徑通過腫瘤壞死因子受體超家族成員的配體激活，這些家族成員具有細胞內(nèi)死亡結(jié)構(gòu)域，促進了細胞內(nèi)死亡誘導信號復(fù)合物的形成，導致caspase-8和下游效應(yīng)器半胱天冬酶（caspase-3和caspase-7）的激活。死亡受體途徑可以通過caspase-8介導的促凋亡蛋白BID的蛋白水解過程激活從而與內(nèi)源性凋亡通路連接到一起。

3.壞死性凋亡（Necroptosis）

壞死性凋亡是PCD的一種細胞裂解形式，并且可導致炎癥。當caspase-8的活性被藥物或病毒抑制劑阻斷時，TNFR1、TLR等受體的刺激可誘導壞死性凋亡，涉及受體相互作用的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶1（RIPK1）的自磷酸化激活。RIPK1激活RIPK3，之后RIPK3磷酸化并激活下游MLKL，這是導致細胞膜裂解的壞死性凋亡的末端效應(yīng)物。這促進了損傷相關(guān)的分子模式、病原體相關(guān)分子模式的釋放，這些內(nèi)源性分子的釋放促進了炎癥反應(yīng)。

圖2?細胞凋亡和壞死的分子途徑

4.與自噬相關(guān)的細胞死亡（Cell death associated with autophagy）

自噬是大分子結(jié)構(gòu)甚至整個細胞器降解過程中的高度保守的步驟，在細胞和組織穩(wěn)態(tài)中起關(guān)鍵作用，對于調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的細胞質(zhì)周轉(zhuǎn)和整個細胞器的很重要。營養(yǎng)缺乏、氧化應(yīng)激和蛋白質(zhì)聚集等許多刺激都可以啟動細胞自噬。在這些情況下，自噬減少了細胞壓力，并為細胞提供了用于修復(fù)、存活和生長的代謝物。根據(jù)細胞內(nèi)底物進入溶酶體腔的方式不同，自噬可分為三大亞型：大自噬（macro-autophagy）、微自噬（micro-autophagy）和分子伴侶介導的自噬（chaperone-mediated autophagy）。這些自噬方式都集中在溶酶體上，用于細胞內(nèi)容物降解和回收。盡管自噬通常用于促進細胞存活，但在某些情況下，例如果蠅發(fā)育過程中唾液腺的退化，自噬與細胞殺傷有關(guān)。

5.細胞鐵死亡（Ferroptosis）

鐵死亡在2012年首次被提出，是指鐵依賴性壞死的一種PCD形式。鐵死亡的最終結(jié)局是壓倒性的脂質(zhì)過氧化，導致細胞完全衰竭。盡管鐵死亡表現(xiàn)出以前通常稱為氧化應(yīng)激誘導的細胞死亡的許多特征，但有許多方面足以將其區(qū)分為一種獨特的細胞死亡形式，例如鐵死亡在形態(tài)和功能上與一般氧化應(yīng)激不同。ACSL4和LPCAT3等許多鐵死亡相關(guān)的分子成分已經(jīng)被確定，它們產(chǎn)生容易過氧化的膜脂，以及為細胞提供谷氨酸-胱氨酸逆向轉(zhuǎn)運蛋白系統(tǒng)xCT來保證細胞所必需的半胱氨酸。鐵死亡誘導劑包括GPX4抑制劑（RSL3、ML210、ML162、FIN56、FINO2）、谷胱甘肽合成中斷劑（丁硫氨酸亞砜亞胺）、xCT系統(tǒng)抑制劑（埃斯汀、索拉非尼、柳氮磺吡啶、谷氨酸鹽）、鐵。鐵死亡的內(nèi)源性抑制劑包括谷胱甘肽、泛醌、維生素E和硒。

圖3?鐵死亡和細胞焦亡的分子途徑

6.細胞焦亡（Pyroptosis）

細胞焦亡是PCD的一種炎癥形式，涉及炎癥小體對caspase-1的激活，caspase-1通過蛋白水解將pro-IL-1β和 pro-IL-18分別加工成成熟的炎性細胞因子IL-1β和IL-18。GSDMD是細胞焦亡的關(guān)鍵執(zhí)行者，在被caspase-1切割后其N端片段組裝成質(zhì)膜孔，從而允許釋放生物活性IL-1β、IL-18以及其他細胞內(nèi)容物。細胞焦亡表現(xiàn)出表現(xiàn)出質(zhì)膜起泡的形態(tài)，因此通常被認為是單核細胞特異性的細胞凋亡形式。然而，最近發(fā)現(xiàn)的GSDMD及其成孔活性已將細胞焦亡重新定義為細胞死亡的一種壞死形式。許多神經(jīng)退行性疾病，包括AD、PD、ALS、HD、多發(fā)性硬化、中風和創(chuàng)傷性腦損傷，都有細胞焦亡（伴有炎性小體激活和IL-1β和IL-18升高）的證據(jù)報道。在多發(fā)性硬化的動物模型中，發(fā)現(xiàn)了小膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞的炎性小體激活和焦亡，其中病理通過抑制caspase-1減弱

7.壞死（Necrosis）

壞死通常被認為是一種非程序化的、不受調(diào)節(jié)的細胞死亡過程，其特征是細胞腫脹、生物膜完整性喪失、細胞內(nèi)容物溢出和離子梯度的消散，從而引發(fā)炎癥反應(yīng)。缺氧、冷凍或灼燒、病原體刺激、物理化學應(yīng)激、缺血再灌注和鈣超載等來自細胞外部的過度刺激，可能會誘導細胞發(fā)生壞死。壞死的早期事件包括細胞內(nèi)鈣離子增加、活性氧濃度增加，最終導致不可逆的細胞損傷。然而，與壞死性凋亡不同，壞死缺乏明確的核心細胞信號轉(zhuǎn)導機制，但最近Ninj1被確定為對質(zhì)膜破裂至關(guān)重要，此外Ninj1對于在壞死性凋亡、細胞焦亡和繼發(fā)性壞死期間發(fā)生的質(zhì)膜破裂也同樣至關(guān)重要。

8.治療前景

不同細胞死亡途徑的調(diào)節(jié)器和效應(yīng)器仍然是有吸引力的治療靶點，它們可能構(gòu)成轉(zhuǎn)化醫(yī)學的基礎(chǔ)，有望改善患有這些疾病的患者的臨床治療。鑒于復(fù)雜的神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病因，其中多種細胞死亡機制通常與其他細胞過程相結(jié)合從而共同驅(qū)動病理進展，有效的療法似乎可能包括一種以上細胞死亡程序的抑制劑和其他細胞過程的抑制劑。圖4顯示了已進入臨床試驗的細胞死亡途徑中的一些關(guān)鍵靶標。

圖4神經(jīng)疾病中針對細胞死亡途徑的候選藥物

結(jié)論

細胞焦亡在神經(jīng)退行性疾病發(fā)病機制中扮演著重要角色。除此之外，已有研究發(fā)現(xiàn)以炎癥小體形成、caspase-1激活以及GSDMD N和C末端分離為特征的細胞焦亡可能與炎癥性腸病（IBD） 發(fā)病機制有關(guān)，NEK7與NLRP3 相互作用以調(diào)節(jié) NLRP3 炎性體激活，從而調(diào)節(jié) MODE-K 細胞中的細胞焦亡和 DSS 誘導的小鼠慢性結(jié)腸炎。心血管疾?。–VD），尤其是動脈粥樣硬化和心肌梗塞，通常伴隨著細胞死亡和急性/慢性炎癥反應(yīng)。半胱天冬酶依賴性細胞焦亡的特征是激活導致 NOD 樣受體激活的通路，尤其是 NLRP3 炎性體及其下游效應(yīng)炎癥因子白細胞介素 (IL)-1β和IL-18。過去十年中的許多研究都調(diào)查了細胞焦亡在 CVD 中的作用。這些研究的結(jié)果導致了基于焦亡調(diào)節(jié)的治療方法的發(fā)展，其中一些方法正在臨床試驗中。不僅如此，細胞焦亡在川崎病、帕金森等疾病中，同樣被報道發(fā)揮著重要的作用。這些研究都為探索疾病與細胞焦亡提供了強有力的理論基礎(chǔ)。因此，生信人推出了非腫瘤疾病細胞焦亡思路 （見副推） ，感興趣又苦于沒有思路的，趕緊安排上！

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