Cell：40年來，首次提出AML白血病治療新藥物

2016年09月17日訊 在一項新的研究中，來自美國麻省總醫(yī)院和哈佛干細(xì)胞研究所的研究人員鑒定出一種藥物化合物可阻止小鼠體內(nèi)的急性髓性白血?。╝cute myeloid leukemia, AML）發(fā)展，其中AML是一種骨髓癌癥，而且人們在過去40年的時間內(nèi)未開發(fā)出針對這種癌癥的新藥物。相關(guān)研究結(jié)果于2016年9月15日在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Inhibition of Dihydroorotate Dehydrogenase Overcomes Differentiation Blockade in Acute Myeloid Leukemia”。論文通信作者為麻省總醫(yī)院再生醫(yī)學(xué)中心副主任David Sykes和主任David Scadden。

當(dāng)造血干細(xì)胞和造血祖細(xì)胞不能夠分化為成體白細(xì)胞而是處于一種未成熟的狀態(tài)時，AML就會產(chǎn)生。這些未成熟的細(xì)胞占據(jù)骨髓中的空間，將健康細(xì)胞擠出，從而使得數(shù)量不斷下降的健康血細(xì)胞更難趕得上身體的需求。

當(dāng)前的療法旨在利用毒性化合物---也就是作用強烈的化療藥物---殺死白血病細(xì)胞，并且最終會攻擊人體，摧毀免疫系統(tǒng)，從而讓病人容易患上可能是致命性的細(xì)菌感染和真菌感染。

Scadden說，化療藥物通常用于治療較為年輕的病人，但不適合用于治療年老病人，但是考慮到AML病人的平均年齡是67歲，這是一種問題。

為了找到一種替代性方法，研究人員采取一種方法將AML中最為致命性亞群中的一種---急性早幼粒細(xì)胞白血?。╝cute promyelocytic leukemia）---轉(zhuǎn)化為大多數(shù)可以治療的亞群中的一種。研究人員尋找一種促進(jìn)白血病細(xì)胞分化而不是攻擊和殺死這些細(xì)胞的化合物。當(dāng)白血病細(xì)胞分化時，它們僅能存活較短的時間，然后死掉。

作為Scadden實驗室的一名博士后研究員，Sykes對小鼠造血祖細(xì)胞進(jìn)行基因改造，這樣當(dāng)它們成熟時，它們會發(fā)生綠光。通過與哈佛大學(xué)布羅德研究所和麻省理工學(xué)院合作，Scadden團(tuán)隊對330,000種化學(xué)物進(jìn)行功能性篩查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)12種化合物能夠讓這些細(xì)胞發(fā)出綠光，這表明這些化合物促進(jìn)這些細(xì)胞分化。在這12種化合物中，11種物質(zhì)阻斷一種被稱作DHODH的代謝酶，有效地迫使這些細(xì)胞進(jìn)入一種研究人員稱之為禁食期（period of fasting）的狀態(tài)。

Sykes說，“癌細(xì)胞（如白血病細(xì)胞）在代謝上不同于正常的細(xì)胞。我們的結(jié)果提示著正常的細(xì)胞能夠耐受禁食期或者說饑餓，但是癌細(xì)胞不能夠做到這一點。在這項研究中，禁食引發(fā)一種變化?！?/p>

在利用一種已知的DHODH抑制劑進(jìn)行治療10周后，AML小鼠和攜帶人白血病細(xì)胞的小鼠體重增加，比較活躍，含有更少的白血病干細(xì)胞，而且存活更長時間，這表明發(fā)生一種有意義的病情緩解。顯著地，沒有一只小鼠在治療后發(fā)生病情惡化。研究人員希望在一項臨床試驗中對這種抑制劑進(jìn)行測試。

Scadden說，“我們迫切需要發(fā)現(xiàn)新的藥物”，這不僅是針對每年確診出的2萬名AML病人，而且也是針對所有癌癥?！拔覀冋J(rèn)為一種克服癌癥分化受阻的方法可能是一種具有廣泛應(yīng)用的策略，而且它也是一種我們應(yīng)當(dāng)針對其他癌癥類型進(jìn)行探究的方法?！?/p>

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