羅氏二代CD20抗體Gazyva錯(cuò)過(guò)DLBCL臨床試驗(yàn)終點(diǎn)，me-better是怎樣煉成的？

羅氏二代CD20抗體Gazyva錯(cuò)過(guò)DLBCL臨床試驗(yàn)終點(diǎn)，me-better是怎樣煉成的？

2016年07月20日訊 今天羅氏宣布其二代CD20抗體Gazyva在一個(gè)叫做GOYA的三期臨床試驗(yàn)中錯(cuò)過(guò)一級(jí)終點(diǎn)。在這個(gè)有1418彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者參與的臨床試驗(yàn)中，Gazyva和化療CHOP（四種化療藥物環(huán)磷酰胺、多柔比星、長(zhǎng)春新堿、潑尼松的組合）聯(lián)合沒(méi)有比美羅華+CHOP延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期。羅氏股票今天下滑近1%。

Gazyva是羅氏旗下基因泰克重磅藥物美羅華的換代產(chǎn)品，已經(jīng)被批準(zhǔn)用于濾泡性淋巴瘤和CLL的一線治療。2013年FDA批準(zhǔn)Gazyva與苯丁酸氮芥連用作為CLL一線用藥，成為第一個(gè)獲得突破性藥物地位后而上市的新藥。首個(gè)上市的突破性藥物、Vertex的囊腫性肺纖維化藥物Kalydeco獲得的突破性地位時(shí)已經(jīng)上市，但BTD地位是針對(duì)當(dāng)時(shí)未批準(zhǔn)的其它適應(yīng)癥。在CLL一線人群，Gazyva和苯丁酸氮芥比Rituxan+苯丁酸氮芥的無(wú)進(jìn)展生存期超出11個(gè)月（前者26.7，后者15.2個(gè)月）。完全應(yīng)答率前者是后者的3倍（分別為21%，7%）。但一線DLBCL顯然是個(gè)不同的疾病。

雖然都是CD20抗體，但Gazyva屬于二型而美羅華屬于一型抗體。Gazyva的Fc區(qū)被去巖藻糖化，所以殺傷B細(xì)胞機(jī)理和美羅華有所區(qū)別。臨床前實(shí)驗(yàn)顯示Gazyva在多個(gè)動(dòng)物模型優(yōu)于美羅華，有些數(shù)據(jù)也確實(shí)轉(zhuǎn)化到臨床（如CLL和FL），但顯然DLBCL數(shù)據(jù)未能成功轉(zhuǎn)化。羅氏還有另一個(gè)CD20換代抗體Ocrelizumab，在淋巴瘤雖然未能顯示優(yōu)于美羅華但在多發(fā)性硬皮病有很好療效。

Gazyva是羅氏應(yīng)對(duì)美羅華生物類(lèi)似藥蠶食CD20市場(chǎng)的一個(gè)主要策略。雖然在CLL和FL這兩個(gè)較大適應(yīng)癥Gazyva收住了陣地，但似乎Gazyva不會(huì)在所有的美羅華適應(yīng)癥都優(yōu)于美羅華。專(zhuān)家估計(jì)Gazyva的峰值銷(xiāo)售在17億瑞士法郎，預(yù)示美羅華70億美元的市場(chǎng)大部分會(huì)被生物類(lèi)似藥攻陷。

今天這個(gè)試驗(yàn)表明理性設(shè)計(jì)me better還是有很多不確定性?；蛱┛耸荂D20抗體藥物研發(fā)的絕對(duì)霸主，在CD20生物學(xué)、CD20抗體SAR積累、臨床前鑒定、臨床開(kāi)發(fā)等關(guān)鍵領(lǐng)域都是世界第一。即使這樣的團(tuán)隊(duì)找到優(yōu)于首創(chuàng)藥物的所謂me-better藥物也不是一帆風(fēng)順。這令人懷疑最近Medivation自稱(chēng)自己PARP抑制劑是best in class有多少可信度。而那些技術(shù)稍遜一籌但立志以發(fā)現(xiàn)me-better藥物為生計(jì)的企業(yè)是否能持續(xù)發(fā)展也值得商榷。多數(shù)后來(lái)成為真正me-better的藥物和多數(shù)首創(chuàng)藥物一樣，運(yùn)氣起了很大作用。理性設(shè)計(jì)me-better藥物現(xiàn)在還處在嬰兒期。

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