美國警告奧氮平罕見且嚴重皮膚反應的風險(長效奧氮平注射液的精神分裂癥)

美國警告奧氮平罕見且嚴重皮膚反應的風險

2016年07月06日訊 美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）警告抗精神病藥物奧氮平能夠?qū)е乱环N罕見且嚴重的皮膚反應，該反應能夠進展并影響身體其他部分。FDA在所有含奧氮平的藥品標簽中增加新的警告，描述這一嚴重情況，該皮膚反應稱為嗜酸性粒細胞增多和全身癥狀相關藥物反應（DRESS）。

DRESS最初表現(xiàn)為皮疹，并可擴散至身體所有部分。DRESS癥狀包括發(fā)熱和淋巴結腫大以及面部腫脹；其可導致抗感染的白細胞（稱為嗜酸性粒細胞）數(shù)量高于正常值，并能夠?qū)е卵装Y或面部腫脹；也能夠?qū)е掳ǜ闻K、腎臟、肺部、心臟或胰腺等器官損傷，并可引起患者死亡。

使用含有奧氮平藥品的患者如果發(fā)熱，伴皮疹和淋巴結腫大或面部腫脹，應立即就醫(yī)。全部癥狀常見于DRESS，患者應與醫(yī)務人員討論所有問題。事先未與醫(yī)務人員討論，請勿停用奧氮平或變更用藥劑量。在沒有醫(yī)務人員直接監(jiān)督的情況下，突然停藥可能會對患者造成損害。如果懷疑發(fā)生DRESS，醫(yī)務人員應立即停止奧氮平治療。當開處該藥品時，應向患者解釋嚴重皮膚反應的體征和癥狀，并告知他們立即就醫(yī)的時間。

對FDA不良事件報告系統(tǒng)（FAERS）檢索后確認，自1996年首個含有奧氮平的藥品獲批以來，全球有23例使用奧氮平后發(fā)生的DRESS病例。FAERS僅包含提交至FDA的報告，因此可能有FDA不知曉的其他病例。1例使用奧氮平的患者發(fā)生DRESS并死亡，但是該患者也使用了可能導致死亡的其他多種藥物。

奧氮平是一種抗精神病藥物，用于治療精神類疾?。ň穹至寻Y和雙相情感障礙）。其能夠減少幻覺（患者在幻覺狀態(tài)下可聽到或看到不存在的事情）和其他精神病癥狀，如思維混亂。奧氮平的商品名有Zyprexa、ZyprexaZydis、ZyprexaRelprevv和Symbyax，也有仿制藥。

奧氮平簡介

奧氮平適用于精神分裂癥和其它有嚴重陽性癥狀（例如：妄想、幻覺、思維障礙、敵意和猜疑）和/或陰性癥狀（例如：情感淡漠、情感和社會退縮、言語貧乏）的精神病的急性期和維持治療。奧氮平亦可緩解精神分裂癥及相關疾病常見的繼發(fā)性情感癥狀。對于取得初步療效、需要繼續(xù)治療。

長效奧氮平注射液的精神分裂癥

精神分裂癥是一種嚴重并令人衰弱的疾病，其癥狀表現(xiàn)為妄想（錯誤信念無法用理智來糾正）、幻覺（通常表現(xiàn)為不存在的聲音或景象）、言語無序和嚴重紊亂或行為緊張。這些跡象和癥狀與社會或職業(yè)功能明顯障礙有關。精神分裂癥的構成特征包括，患者在1個月期間的大部分時間內(nèi)表現(xiàn)出典型的上類跡象和癥狀，以及至少持續(xù)6個月的上類部分紊亂癥狀。（6）除這些癥狀之外，精神分裂癥患者比普通人群更容易患上藥物并發(fā)癥。
奧氮平簡介
自奧氮平于1996年上市以來，全球已經(jīng)有約2400萬名患者接受了該制劑的治療。18歲以下患者慎用奧氮平。
在歐洲，奧氮平在精神分裂癥和臨床試驗中必不可少，在表現(xiàn)出初步治療效果的患者的持續(xù)治療中能夠在維持臨床療效方面發(fā)揮顯著作用。它還是治療中度和重度躁狂發(fā)作患者必不可少的藥物，并且對于那些在接受奧氮平治療后已產(chǎn)生顯著療效的躁狂發(fā)作患者而言，該藥物還能用來預防患者躁郁癥的復發(fā)。
安全信息
使用奧氮平很少會出現(xiàn)與酮酸中毒或昏迷不常相關的高血糖和/或糖尿病加重或惡化等癥狀，其中包括一些致命性病例。在某些情況下，使用該藥會首先出現(xiàn)體重增加的癥狀，這也可能會成為上述癥狀的誘發(fā)因素。適當?shù)呐R床監(jiān)測是明智之選，尤其是針對那些糖尿病患者和那些存在糖尿病風險因素并被建議接受血糖定期控制的患者而言更是如此。
安慰劑對照臨床試驗已觀察到，接受奧氮平治療的患者的血脂會出現(xiàn)不良變化。空腹血脂值（總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和甘油三酯）的平均升幅高于那些在治療開始時沒有血脂失調(diào)跡象的患者。在臨床上，血脂變化應得到適當控制，特別是那些脂質(zhì)異常的患者和存在血脂紊亂加重風險因素的病患。
隨著時間的推移，體重增加、血糖、總/低密度脂蛋白/高密度脂蛋白膽固醇或甘油三酯出現(xiàn)重大臨床不良變化的患者數(shù)量也在不斷增加。在成人患者接受治療的9至12個月后，其血糖平均值的增長率低于接受治療約4-6個月的患者。
和所有抗精神病藥物一樣，接受奧氮平治療的患者很少出現(xiàn)罕見卻可能致命的神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征(Neuroleptic Malignant Syndrome,NMS)。一旦出現(xiàn)這種疾病的發(fā)病跡象和癥狀，建議立即停止用藥。NMS 的臨床癥狀有高燒、肌肉僵硬、精神失常和自律神經(jīng)失調(diào)癥狀（脈搏或血壓失常、心動過速，發(fā)汗及心律紊亂）。其它癥狀可能包括肌酸磷酸激酶升高、肌紅蛋白尿（橫紋肌溶解癥）以及急性腎臟衰竭。
同時，和所有抗精神病藥物治療一樣，奧氮平的處方應符合盡量減少遲發(fā)性運動障礙 (Tardive Dyskinesia，TD) 的需求。遲發(fā)性運動障礙加重的風險在治療期間會有所增加。一旦觀察到遲發(fā)性運動障礙的發(fā)病跡象和癥狀，應考慮減少用藥劑量或停止用藥，另外還需注意的是，停止用藥后上述癥狀可能會加重甚至惡化。
其它潛在的嚴重不良事件包括低血壓、抽搐、催乳素水平升高、肝酶升高、血栓梗塞癥、中性粒細胞減少癥、出汗、失眠、顫抖、焦慮、惡心或嘔吐等。
對奧氮平有過敏癥狀的患者和狹角性青光眼患者均不能使用奧氮平進行治療。由于在臨床中已觀察到死亡和腦血管意外事件發(fā)生的頻率有所增長，因此老年癡呆癥相關的精神病和/或行為障礙癥患者也不能使用奧氮平進行治療。另外，該藥物還不能被帕金森氏病患者用來進行與精神病相關的多巴胺激動劑治療。
在奧氮平治療臨床試驗中，1%或以上患者最常見的不良反應有嗜睡、體重增加、嗜酸粒細胞增多、催乳素、膽固醇、血糖和甘油三酯水平升高、糖尿癥、食欲、頭昏、失靜、帕金森癥、運動障礙、體位性低血壓和抗膽堿等癥狀增加、肝轉(zhuǎn)氨酶無癥狀性短暫升高、皮疹、發(fā)虛、疲勞和水腫等。

再普樂的注意事項

罕有高血糖的報道，有糖尿病史的患者會罕見酮癥酸中毒或昏迷，亦有數(shù)例死亡病例報道。某些病例報道有既往的體重增加，這可能是一種促發(fā)因素，建議對糖尿病人和存在糖尿病高危因素的人進行適當?shù)呐R床監(jiān)查。 突然停用奧氮平時，極少出現(xiàn)下列急性癥狀，諸如出汗、失眠、震顫、焦慮、惡心或嘔吐等(＜0.01%)。停用奧氮平時建議逐漸減量。 合并癥：離體實驗證明奧氮平具有抗膽堿能活性，但臨床試驗中發(fā)生的與抗膽堿作用相關的事件很低。然而，奧氮平治療有合并疾病的患者的臨床經(jīng)驗有限，建議奧氮平慎用于前列腺肥大或麻痹性腸梗阻以及相關病癥的患者。 不推薦使用奧氮平治療帕金森病及與多巴胺激動劑相關的精神病。在臨床試驗中，有報道這類患者服用奧氮平后帕金森癥狀惡化，或幻覺比安慰劑更為常見和頻繁（參見不良反應），而奧氮平對于這些患者的精神病性癥狀的療效與安慰劑相當。在這些試驗中，要求患者使用最低起始有效劑量的抗帕金森藥物（多巴胺激動劑）保持穩(wěn)定狀態(tài)，并且在整個試驗過程中保持使用的抗帕金森藥物種類和劑量的一致。奧氮平起始為2.5mg/日，并根據(jù)研究者的判斷最高調(diào)整到15mg/日。 奧氮平?jīng)]有被批準用作治療癡呆有關的精神病和/或行為紊亂，對這類特殊的患者也不推薦使用，因為有增加死亡率和腦血管事件的風險。在一項安慰劑對照的臨床試驗中（6-12周），受試者為患有癡呆的精神病和/或行為紊亂的老年人（平均年齡78歲）。和安慰劑比較，用奧氮平治療的患者的死亡率有2倍的增加（分別為3.5%，1.5%）。但死亡發(fā)生率與奧氮平的劑量（平均日劑量為4.4mg）或治療的周期無正相關性。導致死亡率升高的風險因素包括，年齡大于65歲，吞咽困難，鎮(zhèn)靜狀態(tài)，營養(yǎng)不良和脫水，肺部疾?。ㄈ缥牖蚍俏胄苑窝祝?，或同時服用苯二氮卓。然而，排除這些風險因素，使用奧氮平治療的患者的死亡率依然高于服用安慰劑的患者。 在同一臨床研究中，有報道腦血管不良事件（CVAE，即中風，瞬時的缺血發(fā)作），其中包括死亡病例。用奧氮平治療的患者出現(xiàn)腦血管不良事件的發(fā)生率為安慰劑的3倍(分別是1.3%，0.4%)。所有出現(xiàn)腦血管不良事件的用奧氮平和安慰劑治療的患者均有已經(jīng)存在的風險因素。與奧氮平治療有關的CVAE的風險因素包括年齡大于75歲和血管/混合型癡呆。奧氮平的有效性在這些試驗中沒有證明。 在治療精神病的過程中，患者臨床狀況的好轉(zhuǎn)可能需要幾天甚至幾個星期。在此期間應密切監(jiān)護患者。 乳糖：奧氮平片劑中含有乳糖。 患者服藥期間常會出現(xiàn)短暫的無癥狀性的肝臟轉(zhuǎn)氨酶ALT、AST升高，尤其是治療早期。因此ALT和/或AST升高的患者、有肝功能損害癥狀或體征的患者、已表現(xiàn)出局限性肝臟功能減退的患者以及已使用潛在肝毒性藥物治療的患者應慎用奧氮平。治療期間如出現(xiàn)ALT和/或AST升高，應注意觀察并考慮酌減用藥量。在業(yè)已診斷有肝炎的情況下，應該中斷奧氮平治療。上市后很少接到肝炎的報告，以及極少接到膽汁阻塞或混合性肝損傷的報告。 脂質(zhì)改變：在安慰劑對照的臨床試驗中發(fā)現(xiàn)接受奧氮平治療的患者發(fā)生不良的脂質(zhì)改變（參見【不良反應】），建議進行適當?shù)呐R床監(jiān)測。 心血管死亡：在一項回顧性觀察研究中，與未服用抗精神病藥物的患者相比，使用非典型抗精神病藥物（包括奧氮平）或典型抗精神病藥物治療的患者均存在推定心臟性猝死風險的升高，且均與劑量相關（后者風險幾乎是未服用抗精神病藥物患者的兩倍）。在奧氮平的上市后報告中，心臟性猝死事件的報告非常罕見。 與其他神經(jīng)阻滯劑類似，奧氮平慎用于白細胞和/或中性粒細胞計數(shù)減低的患者，服用已知能引起中性粒細胞減少癥的患者，有藥物所致的骨髓抑制/毒性作用病史的患者，合并疾病、放療或化療導致骨髓抑制的患者以及嗜酸細胞增多癥或骨髓增生癥的患者。32名有與氯氮平相關的中性粒細胞減少或粒細胞缺乏病史的患者在奧氮平治療后未發(fā)生中性粒細胞減低，奧氮平與丙戊酸鈉合并使用時常見中性粒細胞減少癥。有關合并使用鋰鹽和丙戊酸鈉的資料有限。尚無奧氮平與卡馬西平合并使用的臨床資料，只進行過藥代動力學研究。 神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征(NMS)：NMS是一種與抗精神病藥物有關的潛在致死性的疾病。用奧氮平治療的患者罕有NMS的報道。NMS的臨床特征是高熱、肌強直、意識改變和植物神經(jīng)系統(tǒng)功能不穩(wěn)定（脈搏和血壓不規(guī)則、心動過速、大汗以及心臟節(jié)律紊亂）。附加癥狀還包括肌酸磷酸激酶升高、肌紅蛋白尿（橫紋肌溶解）以及急性腎衰。如果患者的癥狀和體征提示NMS，或表現(xiàn)為不能解釋的高熱而不伴有NMS的其他臨床特征，那么所有的抗精神病藥物，包括奧氮平均應停用。 奧氮平慎用于有驚厥發(fā)作史和有驚厥閾值降低因素的患者。目前奧氮平引起驚厥的報道很少，這些病例絕大多數(shù)報告有驚厥史和驚厥危險因素。 遲發(fā)性運動障礙：在為期一年或更短的對照研究中，奧氮平治療中發(fā)生的運動障礙較少，且有統(tǒng)計學顯著性。但長期用藥會使遲發(fā)性運動障礙的危險性增加。因此，若用奧氮平治療的患者出現(xiàn)遲發(fā)性運動障礙的癥狀和體征，應考慮減少用藥量或停藥。停止治療后這些癥狀可能會出現(xiàn)一過性惡化甚或加重。 考慮到奧氮平對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的基本作用，與其他中樞活性藥物合用時或用于飲酒患者時應慎重。由于離體奧氮平表現(xiàn)出多巴胺拮抗作用，故可能拮抗直接或間接的多巴胺激動劑的作用。 奧氮平治療老年患者的臨床實驗中，偶有體位性低血壓的報道。與其他抗精神病藥一樣，用奧氮平治療65歲以上的患者時建議定期監(jiān)測患者的血壓。 臨床試驗中，接受奧氮平治療的患者出現(xiàn)有臨床意義的QTc間期延長（基線QTcF＜500毫秒的患者，基線后任一點的[QTcF]＞500毫秒）并不常見（0.1%-1%），和安慰劑相比，沒有統(tǒng)計學差異。但與其他抗精神病藥一樣，奧氮平與其他已知可以延長QTc間期的藥物合用時要謹慎，尤其是在老年患者、先天性長QT綜合征患者、充血性心臟衰竭患者、心肌肥厚、低鉀血癥或低鎂血癥的患者。 對奧氮平治療與出現(xiàn)靜脈栓塞之間的瞬時聯(lián)系罕有報道(＜0.01%)，兩者之間的聯(lián)系尚未確認。然而，由于精神分裂癥患者往往伴有后天靜脈栓塞的風險，因此所有可能與靜脈栓塞相關的風險因素（如對患者實施固定術）均應給予考慮，并采取預防措施。 由于奧氮平可能導致瞌睡，患者在操作危險性機械包括機動車時應格外小心。

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