PD-1/IDO組合注冊試驗(yàn)開始，首個(gè)小分子IO藥物進(jìn)入三期臨床

2016年06月24日訊 Incyte的IDO1抑制劑和默沙東的PD-1抗體Keytruda組合作為一線療法治療晚期黑色素瘤的三期臨床試驗(yàn)正式開始。這個(gè)叫做ECHO301的試驗(yàn)準(zhǔn)備招募600病人，按病人PD-L1表達(dá)和BRAF變異分成多組，一級終點(diǎn)是無進(jìn)展生存期和總生存期。試驗(yàn)預(yù)計(jì)2018年結(jié)束。

Keutruda已經(jīng)是晚期惡黑的一線用藥，并且不受BRAF變異限制。而Epacadostat則是最領(lǐng)先的小分子IO藥物。二者組合在一期臨床中顯示57%應(yīng)答率，這和Keytruda單方50%的應(yīng)答率類似。但三期臨床比較的是無進(jìn)展生存期和生存期這些對病人更有價(jià)值的指標(biāo)，Epacadostat能帶來多少收益還是一個(gè)很大的問號。

這個(gè)實(shí)驗(yàn)將是IO療法的一個(gè)重要里程碑。免疫療法是腫瘤治療史上的一個(gè)關(guān)鍵技術(shù)進(jìn)展，但目前為止都是大分子或細(xì)胞療法的天下。這些療法都是針對細(xì)胞表面受體，而無法直接調(diào)控龐大復(fù)雜的免疫細(xì)胞內(nèi)免疫應(yīng)答體系。這個(gè)涉及數(shù)百個(gè)蛋白的調(diào)控體系有一些節(jié)點(diǎn)可能會和PD-1類似功能或和PD-1抗體有協(xié)同作用，而這些靶點(diǎn)最適合用小分子藥物調(diào)控。

Epacadostat是小分子IO藥物先驅(qū)，如果顯示一定療效，即使商業(yè)上價(jià)值有限依然在技術(shù)上是個(gè)概念驗(yàn)證，會給現(xiàn)在正在早期研究的其它小分子藥物一個(gè)希望和鼓勵(lì)。但是和其它IO組合一樣，價(jià)格將是一個(gè)難題。即使在某些特定人群（如PD-L1低表達(dá)人群）有統(tǒng)計(jì)顯著OS改善，但如果改善有限這個(gè)組合的定價(jià)將面臨壓力。一是Keytruda已經(jīng)價(jià)格很高，二是IDO抑制劑的長期生存優(yōu)勢需要更多實(shí)驗(yàn)證實(shí)。因?yàn)镵eytruda是主要療效來源，Epacadostat的商業(yè)回報(bào)或許和其第一個(gè)小分子IO藥物身份不符。

當(dāng)然更悲情的結(jié)局是作為開拓者的Epacadostat不能改善生存。新藥研發(fā)教給我們的經(jīng)驗(yàn)是多數(shù)新機(jī)理藥物會以失敗告終，不管我們對它寄予多大希望。PD-1抗體的巨大成功不意味著所有免疫激活劑都能為晚期癌癥患者帶來深度持久應(yīng)答。PD-1抗體可能是一個(gè)大金礦的一角，也可能就是一個(gè)亂石中的一個(gè)金塊。ECHO301可能ECHO PD-1抗體的顛覆性療效，也可能ECHO the sound of silence。

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